BR102018003456A2

BR102018003456A2 - composição farmacêutica na forma de suspensão aquosa e uso de uma composição farmacêutica na forma de suspensão aquosa

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Publication number: BR102018003456A2
Application number: BR102018003456A
Authority: BR
Inventors: Lucia Nobusa Ana; Pimentel Itapema Alves Carina; De Castro Melo Nogueira Gílbia; Moreira Mundim Iram; Roberta Santana De Faria Jeane; Oyan Roque Ceroni Juliana; Bruno Bellorio Karini; De Souza Teixeira Leonardo; Rodrigues Fernandes Sarah; Pimentel Itapema Alves Viviane
Original assignee: Cosmed Ind De Cosmeticos E Medicamentos S A
Priority date: 2018-02-22
Filing date: 2018-02-22
Publication date: 2019-09-10
Also published as: WO2019161470A1

Abstract

a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas na forma de suspensão aquosa para administração de melatonina através das mucosas, compreendendo um sistema de solubilização do fármaco e um sistema polimérico compreendendo um agente gelificante e um agente de suspensão com característica tixotrópica. as composições são úteis para o tratamento ou auxílio no combate de distúrbios do sono, particularmente para quadros de insônia primária.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE SUSPENSÃO AQUOSA E USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE SUSPENSÃO AQUOSA Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas na forma de suspensão aquosa para administração de melatonina através das mucosas, compreendendo um sistema de solubilização do fármaco e um sistema polimérico compreendendo um agente gelificante e um agente de suspensão com característica tixotrópica. As composições são úteis para o tratamento ou auxílio no combate de distúrbios do sono, particularmente para quadros de insônia primária.

Antecedentes da invenção [002] A insônia primária caracteriza-se pela dificuldade em iniciar o sono ou na sua manutenção (baixa qualidade do sono) e como a sensação de não ter tido um sono reparador durante um período não inferior a um mês.

[003] A melatonina é um neurohormônio, secretado pela glândula pineal, responsável pelo controle da sincronização dos ritmos corporais com ciclos noturnos e diurnos e dessa maneira pode ser utilizada para melhorar a qualidade do sono e a latência, e até mesmo aliviar os efeitos produzidos pelo fuso horário e outras desordens provenientes do desequilíbrio do sono. A hipótese mais aceita para o mecanismo de ação da melatonina seria por meio de sua provável ação nos receptores existentes em vasos sanguíneos periféricos, resultando em vasodilatação e consequente atividade nos centros do sono e vigília do hipotálamo, ocasionando a redução da temperatura corporal.

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2/35 [004] Além dos seus efeitos sobre o ritmo circadiano, a melatonina é considerada um poderoso antioxidante. Há evidências na literatura que apontam que a melatonina diminui os radicais livres (hidroxila e peroxila), apresentando atividade direta e indireta sobre essas substâncias (Bonnefont-Rousselot.; Collin, 2010).

[005] Estudos demonstraram que as concentrações séricas de melatonina diminuem significativamente com avanço da idade, acompanhada por uma maior frequência de distúrbios do sono. Dessa maneira, os distúrbios crônicos do sono afetam principalmente os idosos. As propriedades soporiferas e cronobióticas da melatonina a tornam uma ótima candidata para o tratamento destes distúrbios. Em diferentes estudos realizados, a melatonina (administrada à noite, em doses variando de 0,3 a 12 mg) melhorou significativamente os parâmetros subjetivos e/ou objetivos do sono em pacientes que sofrem de insônia (latência reduzida do sono, aumento do tempo de sono total e eficácia do sono).

[006] Atualmente no mercado internacional existem diferentes produtos comercializados com melatonina, desde medicamentos a suplementos alimentares. A maior parte são para administração pela via oral, que por sua vez apresenta algumas desvantagens na terapêutica, como a baixa biodisponibilidade, além de taxas de absorção bastante variáveis. O Tmáx do neurohormônio quando administrado pela via oral, em humanos, é atingido em aproximadamente uma hora após a administração e alcança uma biodisponibilidade relativa de aproximadamente 15%.

[007] A baixa biodisponibilidade da

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3/35 melatonina após administração oral é devido à sua baixa absorção oral, ao seu metabolismo de primeira passagem ou pela combinação de ambos os fatores. A fim de se contornar as desvantagens apresentadas pela administração oral de melatonina, uma das possibilidades é a administração do fármaco por uma segunda via que não apresente metabolismo hepático de primeira passagem, em uma área com alta vascularização, tornando-se uma estratégia promissora para aumentar a absorção do fármaco e consequentemente melhora na biodisponibilidade. Nesse contexto, insere-se via de administração transmucosal como alternativa para aprimoramento do sistema de entrega do fármaco.

[008] A via de administração transmucosal apresenta fatores interessantes para administração da melatonina, visto que a passagem do fármaco ocorre por difusão pela mucosa, que são membranas relativamente permeáveis e altamente vascularizadas. Desta maneira podese alcançar uma rápida absorção, que juntamente com a ausência do metabolismo hepático de primeira passagem, pode atingir uma alta biodisponibilidade, além de evitar o ambiente severo do estômago.

[009] Por exemplo, o estudo realizado por Van Den Berg et al. , (2004) compara a administração nasal de uma solução de melatonina com a administração endovenosa em ratos e demonstrou serem bioequivalentes. Outros estudos comprovam que a absorção da melatonina após administração nasal é extremamente rápida, com Tmáx de 10 min. Além disso, a mesma quantidade de melatonina absorvida após administração nasal de 0,2 mg é equivalente a administração oral de 2,5 mg. Embora as doses nasais de 0,2 mg e 0,4 mg

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4/35 estivessem muito inferiores à dose oral de 2,5 mg, elas produziram concentrações plasmáticas máximas (Cmax), que eram cerca de 5 e 11 vezes, respectivamente, superiores às resultantes da dose oral (Merkus, 1999).

[010] Da mesma forma, a via sublingual é considerada como uma via conveniente, facilmente acessível e geralmente bem aceita para administração de medicamentos. Esses fatos já vêm sendo comprovados, como no estudo realizado por Bartoli et al. , (2012) que ao avaliar a administração sublingual de melatonina apresentou resultados promissores, sendo a absorção e Cmáx encontrados cerca de 1,8 e 1,5 vezes maiores, respectivamente, quando comparado a via oral.

[011] Entretanto diversos desafios são encontrados no processo de desenvolvimento de uma nova formulação para aplicação transmucosal. Desafios estes

relacionados à	própria como as	administração características	transmucosal intrínsecas	de da
fármacos	bem
molécula.
	[012]	Para	a administração	transmucosal,	os

obstáculos estão relacionados em garantir a deposição, aplicação e adesão efetiva da formulação na mucosa, tendo em consideração os processos de permeação / difusão pela barreira física do muco e pela irritação local. Dessa forma, o racional de desenvolvimento deve garantir que a formulação se distribua e permaneça em contato com a mucosa em tempo suficiente para que haja absorção do fármaco sem que cause processos irritativos.

[013] As características intrínsecas da molécula melatonina também impactam diretamente no

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5/35 desempenho desejado para a formulação. A melatonina apresenta baixa solubilidade em água devido ao seu caráter lipofilico, além de ser facilmente oxidada e sensível a presença de luz, tornando ainda mais complexo o desenvolvimento. A solubilidade é considerada um fator critico para a aplicação de medicamentos nas mucosas, visto que pode impactar diretamente na farmacocinética do fármaco, incluindo absorção e biodisponibilidade, bem como na estabilidade da formulação. Além disso, se por um lado a oxidação da melatonina destaca seu potencial efeito antioxidante, apresentando efeitos benéficos à saúde, por outro se torna um grande desafio para garantir a estabilidade do produto em desenvolvimento. No estudo realizado por Xiang-Rong et al. , (2009), demonstrou-se que a reação de oxidação da melatonina pode ser catalisada pela exposição UV apresentando maior degradação quando em pH mais alto. Dentro desse contexto, evitar o processo de oxidação da melatonina torna-se um desafio adicional no desenvolvimento de uma formulação estável.

[014] O estado da técnica já relata algumas abordagens para a administração de ingredientes ativos lipofilicos, tais como a melatonina, por via transmucosal. Várias estratégias são descritas como forma de entrega de drogas através da via nasal usando pulverizadores, bombas e géis, enquanto que para a entrega na mucosa oral é descrito o uso de comprimidos mucoadesivos, comprimidos de dissolução rápida e formulações de pastilhas sólidas, entre outros.

[015] Por exemplo, W01996030013 descreve sistema de liberação transmucosal de melatonina 0,05 a 5 mg

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6/35 em matriz mucoadesiva, particularmente uma matriz de resina polimérica para redução da frequência ou prevenção da enxaqueca. Os exemplos do documento revelam um sistema na forma de patch para administração na mucosa oral.

[016] Em 1980, a patente japonesa JP55057563 descreveu composições intranasais compreendendo 100 mg de melatonina dissolvida em 10 ml de solução de etanol 5%, porém verificaram-se efeitos colaterais graves. O documento também revelou uma composição em que o propilenoglicol foi utilizado em vez de etanol.

[017] Outra tentativa de desenvolver uma formulação nasal com administração de 1,7 mg de melatonina em etanol foi descrita por Vollrath, et al. (1981), porém, esta formulação foi considerada inapropriada para uso clinico devido à séria irritação local e administração dolorosa.

[018] Na tentativa de evitar a toxicidade nasal devido ao uso de solventes, a patente CN1969814 descreve uma preparação de administração nasal contendo 0,1 a 100 mg melatonina e pelo menos um tipo de polietilenoglicol. No entanto, o estudo de melatonina em solução de PEG demonstrou irritação de moderada à alta após administração nasal em dois indivíduos saudáveis (Bechgaard E et al., Int J Pharm 1999).

[019] A Patente US6007834 também descreve uma formulação nasal contendo melatonina, que usa ciclodextrina ou glicerol para solubilização. De maneira particular, o documento descreve uma solução aquosa ou um pó de melatonina para indução do sono em humanos. Porém, soluções nasais não possuem viscosidade adequada para adesão e

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7/35 permanência nas superfícies mucosas. A alta viscosidade do muco nasal impede a difusão do fármaco, enquanto a rápida depuração mucociliar nasal reduz o tempo de contato com o epitélio. Além disso, os inventores descobriram que as soluções nasais da patente US6007834 causam ardência no local da aplicação, pouca indução do sono e menor duração do efeito farmacológico.

[020] O pedido internacional WO2007123955 descreve uma composição de pulverização hidroalcoólica que

compreende um	agente farmacêutico ativo;	solvente;	e um
agente modificador da viscosidade	•
[021]	WO2008141264	descreve	composições	para
o tratamento	da insônia na	forma	de spray	oral
compreendendo	zolpidem, água e	solvente,	particularmente

propilenoglicol ou etanol. A composição inclui um mascarador de sabor ou agente aromatizante e propelente. O pedido de patente americano US20150352038 descreve uma forma de dosagem para a administração transmucosal bucal de um ingrediente ativo para indução acelerada de sono e/ou tratamento de transtornos do sono, em que o ingrediente ativo é lipofílico ou anfifílico e está presente em uma solução hidroalcoólica compreendendo etanol e água.

[022] É comum o emprego de álcoois de baixo peso molecular para aumentar a solubilidade de fármacos lipofílicos. No entanto, uso de álcoois, tais como o etanol, pode causar ardência ou irritação quando em contato com mucosas sensíveis, como nasal ou sublingual, incluindo possíveis efeitos irreversíveis na membrana mucociliar nasal.

[023] Dessa forma, persiste a necessidade de

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8/35 formulações para entrega de melatonina com uniformidade na entrega do fármaco, maior adesão às mucosas, com rápida absorção e início imediato da ação, sem causar irritação no local de aplicação, além de garantir uma alta biodisponibilidade pela via transmucosal.

[024] Ao buscar soluções para os problemas relatados acima, os inventores verificaram, de modo surpreendente e inesperado, que formulações na forma de suspensão aquosa para administração de melatonina através das mucosas compreendendo um sistema de solubilização do fármaco e um sistema polimérico compreendendo um agente gelificante e um agente de suspensão com característica tixotrópica apresentam ótimos resultados de solubilidade do fármaco, desempenho e estabilidade do sistema, além de excelente capacidade de adesão da formulação nas mucosas, tais como nas mucosas nasal e sublingual.

Sumário da invenção [025] A presente invenção tem o objetivo de desenvolver uma composição farmacêutica transmucosal estável que garanta a solubilidade da melatonina e que ao mesmo tempo garanta uma dose segura, distribuição e adesão efetiva da formulação nas mucosas, rápida absorção, sem causar irritação no local de aplicação e consequentemente redução da dose necessária para indução do sono comparado com formulações descritas anteriormente ou disponíveis no mercado internacional.

[026]

Para isso, os inventores desenvolveram uma formulação na forma de suspensão aquosa para administração de melatonina através das mucosas, compreendendo um sistema de solubilização do fármaco e um

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9/35 sistema polimérico compreendendo um agente gelificante com capacidade de formação do gel ín sítu e um agente de suspensão com características tixotrópicas capaz de assegurar a estabilidade do sistema e adesão da formulação nas mucosas, particularmente mucosa nasal e sublingual.

[027] As composições da presente invenção são particularmente adequadas para a pulverização através de um spray nasal ou sublingual, ou outro dispositivo de entrega da dose calibrada/exata.

[028] Adicionalmente, as composições de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento ou auxílio no combate de distúrbios do sono, tais como os distúrbios do ritmo circadiano e as insônias em geral, particularmente para quadros de insônia primária.

Listagem de figuras [029] Figura 1: Concentração plasmática média de melatonina após a administração de 0,2 mg de melatonina equivalente a 2 aplicações da suspensão nasal do medicamento Teste 2 ou 1,75 mg de Melatonina Pura® equivalente a 10 gotas da solução oral do medicamento Teste 3.

[030] Figura 2: Concentração plasmática média de melatonina após administração de 0,5mg de Melatonina equivalente a 1 aplicação do spray sublingual (Teste 4) ou l,75mg de Melatonina equivalente a 10 gotas da solução oral (Teste 3).

Descrição detalhada da invenção [031] As suspensões aquosas da presente invenção são adequadas para administração de melatonina através das mucosas e compreendem um sistema de

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10/35 solubilização do fármaco e um sistema polimérico compreendendo um agente gelificante e um agente de suspensão com característica tixotrópica.

[032]

A via transmucosal inclui administração na mucosa oral, bucal, labial, sublingual, gengival/palatal, nasal, vaginal, uretral, mucosa do esôfago, gástrica, intestinal, olfatória, bronquial, endometrial. Particularmente, a via de administração é a mucosa oral, bucal, labial, sublingual, gengival/palatal, ou nasal; mais particularmente, a via sublingual e a via nasal.

[033]

Embora a melatonina tenha propriedades farmacológicas significativas, seu uso é limitado devido baixa solubilidade do composto em água.

Dessa forma, primeiro desafio para o desenvolvimento da formulação foi solubilização da melatonina.

[034]

Nesse contexto, as composições de acordo com a presente invenção contêm um sistema solubilizante capaz de garantir a solubilidade e estabilidade e assim contribuir para uniformidade e maior absorção do fármaco.

O sistema solubilizante de acordo com a invenção atua como veículo do [035]

Em uma alternativa particular da invenção, o sistema solubilizante da melatonina é um sistema emulsionado.

Essa alternativa é particularmente adequada para a preparação de uma suspensão para administração nasal de melatonina.

[036]

Emulsões são sistemas bifásicos definidos como dispersões nas quais a fase dispersa (descontínua ou é constituída por pequenas

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11/35 goticulas de liquido distribuídas em um veículo (fase contínua ou externa), no qual são imiscíveis. Em uma emulsão, a mistura das duas fases constituintes é estabilizada pela ação de um ou conjunto de mais emulsionantes tensoativos hidrofílicos e/ou lipofílicos e podem apresentar consistência líquida ou semissólida.

[037] O sistema emulsionado de acordo com essa alternativa da invenção é composto por uma fase externa aquosa e uma fase dispersa ou interna oleosa, sendo, portanto, uma emulsão óleo em água (O/A) . O fármaco melatonina é solubilizado na fase interna (oleosa) do sistema emulsionado.

[038] Para compor a fase oleosa do sistema emulsionado da presente invenção, a melatonina pode ser solubilizada em diferentes óleos e agentes solubilizantes. São exemplos de óleos e agentes solubilizantes adequados para essa função: óleo de triglicérides do ácido cáprico caprílico, éter monoetílico de dietilenoglicol, monodiglicérido de cadeia média, óleo de rícino, polietilenoglicol 400, Acconon CCG, monoglicerídeo, glicerol 99%, óleo mineral, óleo de gergelim refinado, óleo de coco, ácido oleico, triglicerídeos de cadeia média (Miglyol), ou uma mistura desses. Alternativamente, a melatonina é solubilizada em éter monoetílico de dietilenoglicol. Preferencialmente, a melatonina é solubilizada em uma mistura de óleo de triglicérides do ácido cáprico caprílico e éter monoetílico de dietilenoglicol.

[039] Os tensoativos (emulsionantes) utilizados na estabilização das emulsões da presente

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12/35 invenção foram escolhidos a partir do EHL (Equilíbrio hidrofílico/lipofílico) requerido pelo óleo para formação de um sistema estável.

[040]

Os tensoativos podem ser naturais (saponinas, colesterol, lecitina, lanolina, gomas) ou sintéticos, os quais se subdividem em: aniônico (estearato de sódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio);

catiônicos (cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridineo); não-iônicos (ésteres de sorbitano, alquil ésteres de sorbitano); e tensoativos anfóteros (aminoácidos). São preferidos os tensoativos não-iônicos, selecionados de monooleato de sorbitano 80 (Span 80), PEG40 (Kolliphor RH40), polissorbato 80 (Tween 80), propilenoglicol e monoestearato de sorbitano (Span 60).

[041] Em um contexto particular da invenção, pode ser necessário o uso de uma combinação de tensoativos conforme o EHL requerido pela fase oleosa e para a adequada estabilização do sistema emulsionado.

[042] Nesse contexto, são adequados os seguintes pares de tensoativos: monooleato de sorbitano 80 /PEG-40, polissorbato 80/ Propilenoglicol, monoestearato de sorbitano/ polissorbato 80, monooleato de sorbitano 80/ polissorbato 80. Preferencialmente, as composições da presente invenção compreendem monooleato de sorbitano 80 (Span 80) e óleo de rícino hidrogenado PEG-40 (Kolliphor RH40).

[043] De maneira particular, a fase intermediária do processo de manipulação da presente invenção específica à formação de um sistema emulsionado apresenta uma distribuição do tamanho das gotículas da fase

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13/35 interna da dispersão coloidal na faixa de 20 a 200 nm, particularmente com diâmetro médio de 100 nm.

[044] Em uma segunda alternativa de concretização da invenção, é utilizado um agente solubilizante para assegurar a solubilização da melatonina. Nesse contexto particular, as composições compreendem um agente solubilizante. Essa alternativa é particularmente adequada para a preparação de uma suspensão para administração sublingual de melatonina.

[045]

O agente solubilizante de acordo com essa alternativa da invenção é um selecionado de polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e óleo mineral. Preferencialmente, o agente solubilizante polietilenoglicol 400.

[046] Em quaisquer das alternativas possíveis para formulações, a melatonina está presente em uma quantidade de 0,1 - 10%, preferencialmente 0,1 - 1,5%, em peso / peso da composição.

[047] Além do sistema solubilizante, é necessário obter um sistema que garanta a deposição, distribuição e adesão efetiva da formulação nas mucosas.

Dessa forma, as composições da presente invenção

compreendem,	adicionalmente, um sistema polimérico
compreendendo	um agente gelificante e um agente de

suspensão com características de tixotropia.

[048] O primeiro componente do sistema polimérico é o agente gelificante, que atua como uma matriz gelificada que garante a deposição, distribuição na aplicação e adesão efetiva da formulação nas superfícies mucosas. Particularmente, a matriz gelificada contém um

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14/35 agente gelificante capaz de formar um gel ín sítu.

[049] No contexto da invenção, agente gelificante é definido como um agente polimérico biocompativel que possui a capacidade adesão e de gelificação ín sítu. O processo de gelificação ín sítu, isto é, gelificação quando em contato com as superfícies mucosas, é interessante porque permite que a formulação pulverize facilmente através de um dispositivo de administração, como por exemplo, através de uma válvula para formação de spray, e disperse mais facilmente antes de formar um gel e quando em contato com a superfície da mucosa, ocorre o ganho de viscosidade, garantindo a adesão da formulação e o efeito desejado.

[050] A adição do agente de gelificação ín sítu aumenta o tempo de residência da formulação nas mucosas e possibilita a difusão e o aumento da absorção do fármaco. Esta propriedade vem sendo explorada para a entrega sustentada de fármacos, geralmente como dispositivos de matriz que possuem a capacidade de formar gel. A estratégia de gelificação ín sítu já foi demonstrada em diversos estudos para a aplicação oral e oftálmica utilizando polímeros com essa finalidade, porém, ainda há poucos estudos a respeito do seu uso em mucosas nasal e sublingual.

[051] Os agentes gelificantes de acordo com a presente invenção são polímeros mucoadesivos selecionados de polímeros naturais ou seminaturais como quitosano, gomas, pectinas e o alginato ou seus derivados como o alginato de sódio e alginato de cálcio; ou polímeros sintéticos tais como derivados de celulose sendo

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15/35 carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinilico, ácido poliacrilico, carbopol, policarbofil.

Preferencialmente, agente gelificante selecionado de pectina ou alginato de sódio.

[052] finalidade da incorporação da melatonina em uma mistura de polímeros foi assegurar estabilidade físico-química do sistema através formação de uma rede estendida na fase continua, a qual a torna altamente viscosa, mantendo a formulação em suspensão quando em repouso.

[053]

Entretanto, do ponto de vista técnico para aplicações como a administração nas mucosas, através de um dispositivo para administração, tal como um spray, é necessário que a viscosidade esteja baixa de modo a garantir a uniformidade de doses quando administradas. Para tal mecanismo este agente deve apresentar a característica intrínseca de tixotropia que por sua vez destaca o mecanismo de comportamento desta presente invenção inovadora.

[054] Nesse contexto, o sistema polimérico das composições da presente invenção compreende, ainda, um segundo componente polimérico para garantir o desempenho, a estabilidade do sistema e adesão da formulação nas superfícies mucosas. A adição do segundo componente polimérico é importante devido ao fato de o agente gelificante formar um gel apenas quando em contato com as superfícies mucosas. Dessa forma, faz-se necessário adição de um segundo polímero para auxiliar na

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16/35 estabilização do sistema quando em repouso através do aumento de viscosidade. No contexto da invenção, o segundo componente polimérico é um agente de suspensão com característica tixotrópica.

[055] Um Fluído tixotrópico é caracterizado por ser tempo dependente, ou seja, sua viscosidade aumenta com o tempo durante uma diminuição da taxa de cisalhamento repouso), porém, esta mudança de viscosidade é facilmente reversível com o aumento da taxa de cisalhamento efeito tixotrópico das composições da presente invenção é vantajoso quando comparado com o estado da técnica, uma vez que proporciona, simultaneamente:

estabilidade da composição pelo ganho de viscosidade, formação rápida de fluido com uniformidade adequada para administração nas mucosas e propriedades mucoadesivas superiores. Agente de suspensão tixotrópico é aquele capaz de proporcionar as características reológicas necessárias para formação de um sistema tixotrópico.

[056] agente de suspensão com característica tixotrópica, de acordo com a presente invenção, pode ser selecionado de: ágar, carragenano, carboximetilcelulose, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, goma xantana, goma de gelatina ou mistura desses. A mistura de carboximetilcelulose (CMC) e celulose microcristalina é preferida.

[057] A forma farmacêutica final da invenção é uma suspensão, devido à presença de partículas insolúveis do agente de suspensão no meio aquoso. Entende-se por suspensão a formulação que contém partículas sólidas dispersas em um veículo líquido, no qual as partículas não

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17/35 são solúveis.

[058]

De maneira particular, a suspensão final obtida no processo de manipulação da presente invenção apresenta uma distribuição do tamanho das partículas na faixa de 5 a 50 pm, particularmente com diâmetro médio entre 10,0 - 15,0 pm sendo que 90% < que 30 pm.

[059] O efeito tixotrópico das composições da presente invenção é ainda mais vantajoso, pois facilita o processo de fabricação do medicamento, principalmente durante a fase de envase do produto na área produtiva da indústria farmacêutica. Com agitação fornecida ao sistema, a formulação torna-se fluida com fácil escoamento auxiliando no transporte e transferência entre tanques durante o processo.

[060] Ademais, o uso de um agente de suspensão com característica tixotrópica auxilia no processo de adesão da formulação às mucosas. O polímero é disperso facilmente em água, ocasionando em uma alta taxa de liberação do fármaco inicial, mas que após a dispersão, forma um líquido viscoso prologando o tempo de retenção da formulação no local de ação. A mucoadesão do agente de suspensão acontece após a hidratação do polímero (mistura polímero e muco). Por estas razões, o uso deste agente pode contribuir para uma melhor absorção e aumento da biodisponibilidade.

[061] Além disso, o desempenho da invenção é ainda mais surpreendente, pois, pela incorporação da do sistema de solubilização da melatonina em uma matriz gelificada mucoadesiva, obtendo assim uma suspensão, o

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18/35 técnico no assunto esperaria encontrar uma redução na velocidade de absorção do fármaco, visto que é necessário romper a barreira viscosa da rede polimérica e assim permitir a permeação do fármaco. Dessa forma, a matriz gelificada quando em contato íntimo com a mucosa forma uma barreira física a qual modularia a farmacocinética do fármaco. No entanto, surpreendentemente foram observados excelentes parâmetros farmacocinéticos quando comparados com estado da técnica.

[062] As composições da presente invenção apresentam uma viscosidade final de 5,0 - 250,0 centipoise (cp) , preferencialmente uma suspensão nasal apresenta viscosidade de 15, 0 - 25, 0 cp e uma suspensão sublingual apresenta viscosidade de 190,0 - 230,0 cp.

[063] As composições da presente invenção compreendem, adicionalmente, um sistema conservante para assegurar um controle microbiano, garantindo assim a estabilidade e funcionalidade da formulação desenvolvida.

[064] Nesse contexto, as composições da presente invenção podem compreender a utilização de um conservante microbiológico. São exemplos de conservantes microbiológicos que podem ser incorporados na composição cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, álcool feniletílico, bronopol, álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno, mistura de parabenos, timol, benzoato de sódio e sorbato de potássio, ou uma mistura desses. Preferencialmente compreendem a composição os seguintes conservantes, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio e sorbato de potássio, ou uma mistura desses.

[065] As composições da presente invenção

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19/35 compreendem opcionalmente um sistema antioxidante, para evitar o processo de oxidação da melatonina, garantindo assim a estabilidade e funcionalidade da formulação desenvolvida.

[066] Nesse contexto, em uma alternativa particular, o sistema antioxidante compreende o uso da técnica de nitrogenação, que consiste no uso de nitrogênio condicionando um sistema inerte nas etapas de manipulação até o envase da formulação a fim de evitar a exposição do produto e o mínimo contato do fármaco com o oxigênio atmosférico, o qual é responsável pela reação de oxidação.

[067] Em uma segunda alternativa particular, o sistema antioxidante compreende o uso de embalagem primária fotoprotetora, garantindo e controlando ao máximo a exposição do produto à radiação UV e evitando a catalisação da reação de oxidação. Nessa alternativa, as embalagens podem ser compostas por alumínio, PET, PEAD ou vidro âmbar, preferencialmente na embalagem de PEAD.

[068] Em uma terceira alternativa, o sistema antioxidante compreende um agente antioxidante na formulação o qual pode retardar a reação oxidativa da melatonina, ou seja, age impedindo a oxidação de outra substância química e oxidando-se, garantindo assim a estabilidade do fármaco principal. Dentre os antioxidantes aptos e qualificados para serem utilizados, de acordo com a invenção, estão: Tocoferol na forma alfa, gama e beta; ácido ascórbico; palmitato de ascorbilo; hidroxitolueno butilado; ácido eritórbico; ácido fumárico; ácido málico; metionina, monotioglicerol; metabissulfito e bissulfito; N acetilcisteina; ácido propiônico; ascorbato de sódio;

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20/35 sulfoxilato de formaldeído de sódio; sulfito de sódio; tiossulfato de sódio; dióxido de enxofre; timol e succinato de polietilenoglicol da vitamina E, ou uma mistura desses.

[069] É particularmente preferido o uso de tocoferol na concentração entre 0,001-0,05%, metabissulfito na concentração entre 0,01-1,0 %, N-acetilcisteina na concentração entre 0,05-0,2%, ou uma mistura desses.

[070] Adicionalmente, as composições da presente invenção podem conter reguladores de pH, agentes de tonicidade, edulcorantes, emolientes.

[071] Dentro de uma realização particular, as composições contém um agente emoliente para assegurar hidratação da mucosa e assim evitar o ressecamento e irritação após aplicação da formulação. Agentes emolientes adequados para esse fim podem ser selecionados de Dpantenol, silicone, glicerol, vitamina E, sorbitol, alantoina, ácido hialurônico, ou uma mistura desses.

Preferencialmente, o D-pantenol está presente na composição agindo como emoliente.

[072] Em uma alternativa particular, as composições da presente invenção compreendem adicionalmente, edulcorantes para a melhoria das características organolépticas da invenção. Edulcorantes adequados são selecionados de sucralose, ciclamato de sódio, sacarina, aspartame, ácido cítrico, soluções

edulcorantes com	sabores mentol, menta, hortelã, morango,
uva, maça verde,	framboesa, banana e mistura destes, além

dos corantes.

[073]

Dessa forma pode-se afirmar que os

resultados foram alcançados devido ao diferencial de varias

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21/35 estratégias adotadas em conjunto no desenvolvimento da formulação inovadora como: (1) composição da formulação a qual garantiu a solubilidade do fármaco; (2) a adesão nas mucosas pela formação do gel ín sítu e (3) estabilidade e (4) a característica tixotrópica promovida pela adição do agente de suspensão.

[074] As composições da presente invenção são adequadas para administração nas mucosas na forma de gotas, jato, aerossol ou através de um nebulizador ou spray, mediante um processo de nebulização. Preferivelmente, as composições são suspensões para serem administradas sob a forma de spray ou jato ou outro dispositivo de entrega da dose calibrada/exata. Mais particularmente, a forma farmacêutica final da invenção é uma suspensão aquosa em spray nasal ou sublingual.

[075] A administração nasal ou sublingual com dispositivo de válvula dosadora garante a espalhabilidade, aumento da superfície de contato e melhora na absorção pela mucosa assegurando maior facilidade e uniformidade e espalhabilidade do produto quando pulverizado na forma de spray.

[076] As composições de acordo com a presente invenção possibilitam as seguintes vantagens:

• Adequada solubilidade da melatonina em sistema final aquoso.

• Formulação com capacidade de gelificação ín sítu.

• Formulação com características tixotrópicas que garantem maior adesão às mucosas nasal ou sublingual, estabilidade do produto, além de maior facilidade e uniformidade durante a aplicação pela válvula dosadora (por

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22/35 exemplo, spray).

• A formulação desenvolvida apresenta alta biodisponibilidade para administração nasal ou sublingual.

• Quando comparada à via de administração oral, permite o uso de dose baixa atingindo altas concentrações séricas após administração nas mucosas, particularmente mucosa nasal e sublingual.

• Rápida absorção com início da ação imediato, aproximadamente em 4 minutos pela via de administração nasal e 5 minutos pela via de administração sublingual.

A formulação não apresenta desconforto significativo após administração nas mucosas.

[077]

As suspensões aquosas de melatonina da invenção são adequadas para o tratamento ou auxílio no combate de distúrbios do sono dos ritmos biológicos circadianos.

diversos tipos biológicos por fase diferentes

Estão incluídos de insônia e circadianos, retardada, de 24h, fragmentação do sono,

REM, correções do sono no contexto distúrbios da dos tais como insônia primária, invenção ritmos insônia ciclo vigília-sono com períodos latência distúrbios do idoso, prolongada do comportamentais dessincronização sono, do sono entre o ciclo vigília-sono dia e a noite e distúrbios causados pelo jet-lag.

[079]

As composições são úteis particularmente para o tratamento para quadros de insônia primária.

todos os termos

Exceto onde definido em técnicos e científicos usados contrário, na presente

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23/35 invenção têm o significado comumente compreendido por um técnico no assunto à qual pertence à invenção.

[081] Exceto onde indicado em contrário, porcentagem refere-se à porcentagem em peso (isto é, % peso/peso total da composição).

[082] A invenção é ilustrada nos exemplos apresentados a seguir, sem impor quaisquer limitações à extensão da invenção:

Exemplos

Exemplo 1:

	2mg/ml (0,2mg /dose)	4mg/ml (0,4mg /dose)	2mg/ml (0,2mg /dose)	lOmg/m 1 (1,Omg /dose)	30mg/m 1 (3,Omg /dose)	50mg/m 1 (5,Omg /dose)
Ingredie nte	Função	Q, o Ex. Ι- Α	Q, o Ex. 1- B	Q, o Ex. Ι- Ο	Q, o Ex. 1- D	Q, o Ex. Ι- Ε	Q, o Ex. 1 F
Melatoni na	Princíp io ativo	0,2	0,4	0,2	1	3	5
Castor oil	Fase Oleosa			1,75			2,75
Triglicé rides do Ácido Cáprico Caprílic o	Fase Oleosa	1,75	1,75		1,75	2,75
Glicerol	Fase Oleosa		0,7	0,7		1,7	1,7
Éter monoetí1 ico de dietilen oglicol	Fase Oleosa	1,05	1, 05	1, 05	1, 05	1,05	1, 05
Monoolea to de sorbitan o 80	Emulsif icante (não iônico)	2	2	3, 95	2	2	2
D- Pantenol	Emolien te	2	5		5	2

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24/35

Óleo de rícino hidrogen ado PEG40	Emulsif icante (não iônico)	3	3	1, 05	3	3	3
Cloreto de Benzalcô nio	Conserv ante		0, 02			0, 02
Metilpar abeno	Conserv ante	0,05	0, 05	0, 033	0, 05	0,05	0, 05
Propilen oglicol	Conserv ante	10			10
Pectina	Agente Gelific ante	1	1	1,5	1	1	1
Celulose Microcri stalina / Carboxim etilcelu lose sódica	Agente de Suspens ão tixotró pico	0,5*	0,5*	0,5*	0,5*	0,5*	0,5*
Água purifica da	Fase aquosa	78,45	84,53	89,267	74, 65	82,93	82,95
Hidróxid o de sódio 0, IN	Correto r de pH	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp.
Ácido clorídri co 0,IN	Correto r de pH	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp.

* equivalente a 0,075% de Carboximetilcelulose sódica e

0,425% de Celulose Microcristalina [083] As composições do Exemplo 1-A são preparadas da seguinte maneira:

[084] Em um recipiente de capacidade adequada adicionar o óleo de rícino hidrogenado PEG-40 e pectina e misturar até obter uma massa homogênea. Preparar uma solução de água e D-pantenol e verter sobre a mistura de pectina e óleo de rícino hidrogenado PEG-40 sob agitação e

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25/35 aquecimento até completa solubilização da pectina em água. Preparar uma solução de propilenoglicol e metilparabeno e verter sobre o recipiente contendo a solução de pectina sob agitação e aquecimento. Em um recipiente com capacidade adequada adicionar: triglicérides do ácido cáprico caprílico, éter monoetílico de dietilenoglicol, monooleato de sorbitano 80 e melatonina sob agitação e aquecimento até completa solubilização. Verter a fase aquosa sobre a fase oleosa a quente sob agitação. Em um recipiente de capacidade adequada adicionar a água e a Celulose Microcristalina/ Carboximetilcelulose, homogeneizar sob agitação . Verter o gel obtido nessa etapa sobre a emulsão obtida anteriormente sob agitação .

[085] Os demais exemplos 1-B a 1-F são preparados por processo equivalente.

Exemplo 2:

	5mg/ml (0,5mg/ dose)	lOmg/m 1 (lmg/d ose)	lOmg/m 1 (lmg/d ose)	30mg/m 1 (3mg/d ose)	50mg/m 1 (5mg/d ose)
Ingrediente	Função	Q, o Ex. 1-A	Q, o Ex. 1- B	Q, o Ex. 1- C	Q, o Ex. 1- D	Q, o Ex. Ι- Ε
Melatonina	Fármaco	0,5	1	1	3	5
Polietilenog licol 400	Agente solubili zante	20	20	16,5	16,5	16,5
Glicerina	Agente solubili zante	-	-	3,5	-	3,5
Benzoato de sódio	Conserva nte	0,1	0,1	—	0,1	—
Sorbato de potássio	Conserva nte	0,1	0,1	—	0,1	—
Metilparaben o	Conserva nte	-	-	0, 18	-	0, 18

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26/35

Propilparabe no	Conserva nte	-	-	0, 02	-	0, 02
Alginato de sódio	Agente Gelifica nte	1,5	1,5	1	1,5	1
Celulose microcristal ina/ Carboximetil celulose sódica	Agente de Suspensã o	0,5*	0,5*	0,5*	0,5*	0,5*
Solução edulcorante	Edulcora nte	0,275	0,275	0,25	0,25	0,25
Sucralose	Edulcora nte	0,3	0,3	0,2	0,2	0,2
Ácido cítrico anidro	Edulcora nte	0,3	0,3	0, 035	0, 035	0, 035
Corante amarelo n°10	Corante	0, 002	0, 002	0, 002	0, 002	0, 002
Água Purificada	Veículo	76, 423	75,923	76, 813	77,813	72,813
Hidróxido de sódio 0,IN	Corretor de pH	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp	Qsp
Ácido clorídrico 0, IN	Corretor de pH	Qsp.	Qsp.	Qsp.	Qsp	Qsp

* equivalente a 0,075% de Carboximetilcelulose sódica e

0,425% de Celulose Microcristalina [086] As composições do Exemplo 2-A são preparadas da seguinte maneira:

[087] Em um recipiente de capacidade adequada adicionar o polietilenoglicol 400 e adicionar sob agitação e aquecimento a melatonina até completa solubilização. Em outro recipiente, adicionar água e o alginato de sódio até completa solubilização e formação de um gel uniforme. Em outro recipiente adicionar água, benzoato de sódio e sorbato de potássio até completa homogeneização. Verter a

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27/35 solução final obtida sobre o gel de alginato sob agitação. Em um recipiente de capacidade adequada adicionar a água e sob agitação, a Celulose Microcristalina/

Carboximetilcelulose, homogenizar sob agitação . Verter o gel de Celulose Microcristalina/ Carboximetilcelulose, sobre o gel de alginato de sódio sob agitação durante 10-30 minutos. Ao final da mistura verter a solução de melatonina sobre a mistura com agitação. Em outro recipiente adicionar água, e os demais excipientes até completa solubilização. Ao final, verter a solução pronta sobre o gel formado sob agitação.

[088] Os demais exemplos 2-B a 2-E são preparados por processo equivalente.

Exemplo 3:

[089] Os inventores realizaram um estudo piloto, comparativo, para avaliação do comportamento farmacocinético da Melatonina presente em três formulações, sendo Teste 1 - Melatonina 2mg/mL sob a forma de solução spray nasal (formulação equivalente à da patente US6007834), Teste 2 - Melatonina 2mg/mL sob a forma de suspensão spray nasal da presente invenção e Teste 3 Melatonina Pura 1,9 mg sob a forma de solução oral gotas (ESI s.p.a), em participantes de pesquisa sadios do sexo masculino e em jejum, utilizando técnicas de quantificação da concentração plasmática por Cromatografia Líquida de alta eficiência acoplada a Espectrometria de Massas (LC/MS). Foram selecionados participantes de pesquisa do sexo masculino com idade de 18 a 35 anos. O estudo foi finalizado com 5 (cinco) participantes.

[090] Em cada período os participantes de

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28/35 pesquisa receberam, uma dose de 0,2 mg de Melatonina equivalente a 2 aplicações da solução spray nasal do medicamento teste 1, sendo 1 em cada narina ou 0,2mg de Melatonina equivalente a 2 aplicações da suspensão Spray Nasal do medicamento teste 2 ou 1,75 mg de Melatonina equivalente a 10 gotas da solução oral do medicamento teste 3, conforme lista de randomização, juntamente com 200mL de água após um período de no mínimo 8 horas de jejum.

[091] Os parâmetros farmacocinéticos encontram-se demonstrados na Tabela 1.

Tabela 1 - Parâmetros farmacocinéticos estudo piloto:

Parâmetros	farmacocinéticos após administração dos
tratamentos A, B	e C (média ±	SD)
	A
	(Solução	Jd	C
Parâmetro	spray nasal	(Suspensão	(Solução
	patente	spray nasal	oral)
	US6007834)	da invenção)
	2506.1 +	2761.7 +	1656.7	+
Cmax (pg/mL)	523.4	790.8	887.0
	1874.6 +	1739.9 +	1877.6	+
AUC (pg.h/mL)	490.2	321.8	584.8
Tmax (h)	0.15 ± 0.03	0.12 ± 0.03	0.53 ±	0.27
Tl/2 (h)	1.13 + 0.26	1.56 + 0.77	1.08 +	0.35
Tempo de
residência	1.13 ± 0.08	1.16 ± 0.13	1.3 ±	0.12
média (h)
Biodisponibili	9373.0 +	8699.4 +
dade			1073 +	334.2
	2451.1	1608.8
(pg.h/ml.dose)

Cmax: concentração plasmática máxima

AUC: área sobre a curva

Tmax: tempo para atingir o Cmax

Tl/2: meia-vida de eliminação

Tratamento A: Solução spray nasal patente US6007834 (Teste D

Tratamento B: Spray nasal da invenção (Teste 2)

Tratamento C: Solução oral comercializada (Teste 3) [092] Os resultados encontrados para os parâmetros Cmax, AUC, Tmax, Tl/2, tempo de residência média

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29/35 e biodisponibilidade da suspensão spray nasal são surpreendentemente melhores quando comparados com os resultados encontrados para a solução oral já comercializada.

[093] A formulação testada, desenvolvida de acordo com a presente invenção, apresenta-se na forma farmacêutica suspensão aquosa e contém em seu processo de fabricação uma emulsão formada pela fase oleosa para garantir a solubilização do fármaco hidrofóbico. Assim como o glicerol, utilizado no exemplo 2 da patente US6007834, a fase oleosa da emulsão promove a melhoria na absorção do fármaco comparada com a solução oral. O fato da incorporação da emulsão final em uma matriz com propriedades de gelificação ín vítro torna-a mucoadesiva, além da adição do agente suspensor com características tixotrópicas que definiu a formulação como suspensão. Perante os pontos apresentados esperava-se observar uma redução na velocidade de absorção do fármaco, visto que é necessário romper a barreira viscosa da rede polimérica hidrossolúvel do gel e assim permitir a permeação do fármaco. A matriz gelificada em contato íntimo com a mucosa nasal como barreira física modularia a farmacocinética do fármaco. Desta maneira, os resultados de Cmax, AUC, Tmax encontrados foram surpreendentemente semelhantes aos valores para a solução nasal referida na patente US6007834. Adicionalmente, a suspensão spray nasal com matriz gelificada mucoadesiva apresentou meia-vida maior que a solução nasal da patente US6007834, cerca de 30 minutos, considerada uma liberação sustentada para administração nasal.

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30/35 [094] A avaliação da ardência nasal para as formulações nasais Teste 1 (Solução spray nasal) e Teste 2 (Suspensão spray nasal) foi realizada imediatamente após a aplicação do medicamento, pela equipe de enfermagem, através do preenchimento da Escala Visual Analógica - EVA sendo 0 (zero) para ausência total de ardência e 10 (dez) para ardência intensa.

[095] Os resultados obtidos encontram-se descritos na Tabela 2 abaixo:

Tabela 2 - Ardência nasal relatada por questionário de escala visual analógica (EVA).

Suj eit o	Tratamento A Solução spray nasal	Tratamento B Suspensão spray nasal	Tratamento C Solução oral
Esca la	Classific ação	Esca la	Classific ação	Esca la	Classific ação
1	5	Moderada	3	Moderada	-	-
2	5	Moderada	2	Leve	-	-
4	4	Moderada	2	Leve	-	-
5	5	Moderada	2	Leve	-	-
6	8	Intensa	3	Moderada	-	-
Mínimo	4	Moderada	2	Leve	-	-
Median a	5	Moderada	2	Leve	-	-
Máximo	8	Intensa	3	Moderada	-	-

[096] Através da análise dos dados da tabela

3, verificou-se que a mediana da ardência nasal relatada pelos participantes é Leve para a formulação de suspensão spray nasal e Moderada para a formulação solução spray nasal da patente US6007834.

[097] Após 30 (trinta) minutos da administração do medicamento, os participantes responderam a seguinte pergunta: Como você classifica o nível de sono após tomar o medicamento do estudo?. Os dados obtidos

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31/35 encontram-se descritos na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3 - Sonolência relatada em questionário aplicado após a administração dos tratamentos avaliados.

Suj ei to	Tratamento A Solução spray nasal US6007834	Tratamento B Suspensão spray nasal da invenção	Tratamento C Solução oral
Perío do	Classific ação	Perío do	Classific ação	Perío do	Classific ação
1	3	Pouco sono	2	Pouco sono	1	Pouco sono
2	2	Pouco sono	3	Muito sono	1	Nenhum sono
4	1	Pouco sono	3	Pouco sono	2	Muito sono
5	2	Pouco sono	1	Muito sono	3	Pouco sono
6	1	Pouco sono	2	Muito sono	3	Pouco sono
Mínim o		Pouco sono		Pouco sono		Nenhum sono
Media na	-	Pouco sono	-	Muito sono	-	Pouco sono
Máxim o		Pouco sono		Muito sono		Muito sono

[098] Através da análise dos dados da tabela

3, verificou-se que a mediana da sonolência relatada pelos participantes foi de Pouco sono para a formulação de solução spray nasal da patente US6007834, Muito sono para a formulação de suspensão spray nasal e Pouco sono para a formulação de solução oral.

Exemplo 4:

[099] No mesmo estudo anterior, os inventores avaliaram o comportamento farmacocinético da presente invenção comparado a uma formulação comercial de melatonina oral, sendo o medicamento Teste 2 - Melatonina 2 mg/mL sob

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32/35 a forma de suspensão nasal (formulação da presente invenção) e o medicamento Teste 3 - Melatonina Pura 1,9 mg sob a forma de solução oral gotas (ESI s.p.a).

[100] O objetivo foi descrever o perfil farmacocinético da Melatonina presente nas formulações Teste 2 e Teste 3 quando administradas em estado de jejum.

[101] Foram administrados 0,2 mg de Melatonina equivalente a 2 aplicações da suspensão nasal do medicamento Teste 2 ou 1,75 mg de Melatonin Pura equivalente a 10 gotas da solução oral do medicamento Teste

3.

[102] Para assegurar o uso e tolerabilidade da formulação desenvolvida, realizou-se um questionamento aos participantes de pesquisa quanto ao desconforto no momento da aplicação da formulação pela via nasal. E ao final da administração, não foi observado pela equipe médica nenhum evento adverso, inclusive os sintomas relacionados à cavidade nasal de cada participante, demonstrando que não há indicativos do processo irritativo e de desconforto após aplicação, fato esse de suma importância para medicamentos com aplicação nasal.

[103] Os resultados obtidos para concentração plasmática média foram plotados no gráfico da Figura 1. Pode-se observar a rápida absorção do fármaco administrado pela via nasal, com Tmáx em torno de 7,3 minutos. Constatou-se também que a absorção de melatonina pela via nasal foi superior a solução oral.

[104] Os resultados sugerem que é necessária uma dose ainda menor do produto nasal para o alcance do mesmo nível plasmático quando comparada ao produto oral.

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33/35

Além disso, nos questionamentos realizados aos participantes da pesquisa, os resultados obtidos não demonstraram desconforto e nenhum indicativo de processo irritativo após administração, assegurando dessa forma que a administração da formulação nasal foi segura e eficaz.

Pode-se concluir que os resultados do estudo piloto comprovaram que a concentração plasmática média de melatonina foi significativamente alta e Tmax como desejado.

Dessa forma, os resultados asseguram ação imediata, vantagem relevante quando comparado administração oral que é necessária o período de 1 horas após a administração para o efeito desejado.

Exemplo 5:

[105] Adicionalmente, os inventores realizaram um estudo piloto para avaliação do comportamento farmacocinético da Melatonina presente em duas formulações, sendo Teste 4 - Melatonina 5mg/mL suspensão sob a forma de spray sublingual de acordo com a presente invenção, e Teste 3 - Melatonina Pura 1,9 mg sob a forma de solução oral gotas (ESI s.p.a), em participantes de pesquisa sadios do sexo masculino e em jejum, utilizando técnicas de quantificação da concentração plasmática por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada à espectrometria de massas (LS/MS). Foram selecionados participantes de pesquisa do sexo masculino com idade de 18 a 35 anos. O estudo foi finalizado com 6 (seis) participantes.

[106] Em cada período os participantes da pesquisa receberam, uma dose de 0,5mg de Melatonina equivalente a 1 aplicação do spray sublingual (tratamento B - Teste 4) ou l,75mg de Melatonina equivalente a 10 gotas

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34/35 da solução oral (tratamento A - Teste 3), conforme lista de randomização, juntamente com 200mL de água após um período de no mínimo 8 horas de jejum.

[107] Os parâmetros farmacocinéticos do estudo encontram-se demonstrados na Tabela 4:

Tabela 4 - Parâmetros farmacocinéticos estudo:

_________________________PPES003/17____________________ Farmacocinética

Parâmetros farmacocinéticos após administração dos tratamentos A e B (média ± SD)

	A	B
Parâmetro	(Solução	(Spray
	oral)	sublingual)
Cmax (pg/mL)	4428.2 ± 3680.9	3483.3 ± 2629.7
AUC (pg.h/mL)	5450.8 ± 3883.2	4150.3 ± 2865.9
Tmax (h)	0.46 ± 0.16	0.43 ± 0.3
Tl/2 (h)	0.99 ± 0.29	1.5 ± 1.19
Tempo de residência média (h)	1.27 ± 0.14	1.29 ± 0.27
Biodisponibilidade	3114 7 + 7719	20751.3 ±
(pg.h/ml.dose)	2 _L _L 1 · / __ Z—i _L —*	14329.3

Cmax: concentração plasmática máxima

AUC: área sobre a curva

Tmax: tempo para atingir o Cmax

Tl/2: meia-vida de eliminação

Tratamento A: Solução Oral Melatonina Pura (Teste 3)

Tratamento B: Spray sublingual de acordo com a invenção (Teste 4)

Os resultados obtidos para concentração plasmática média foram plotados no gráfico da

Figura 2. De maneira geral, os resultados do estudo realizado constataram que as concentrações plasmáticas máximas de melatonina foram significativamente altas e alcançadas rapidamente.

Portanto a presente invenção mostrou-se surpreendentemente eficaz, tendo alta absorção e biodisponibilidade. Os resultados demonstram que mesmo em

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35/35 baixas concentrações administradas, a formulação desenvolvida apresentou biodisponibilidade superior a formulação oral.

[109] Os resultados obtidos são relacionados principalmente à composição da formulação a qual garantiu a solubilidade do fármaco, a adesão na mucosa sublingual pela formação do gel ín sítu ocasionado pelo alginato de sódio e a alta estabilidade auxiliada pela adição da carboximetilcelulose/celulose microcristalina. O próprio sistema de pulverização também auxiliou em um aumento adicional da superfície de contato e possibilitou a absorção mais eficiente na mucosa.

[110] Diante desses fatos a formulação pode ser considerada eficaz e com melhor ação quando comparada com as formulações orais disponíveis no mercado internacional, além de apresentar a comodidade e facilidade da aplicação pela via sublingual.

[111] Os exemplos acima demonstram que as composições da presente invenção, mostraram-se promissoras, com rápida absorção, aumento na biodisponibilidade e início imediato da ação, sendo consideradas eficazes no tratamento de insônia primária quando comparada com as formulações orais disponíveis no mercado internacional.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE SUSPENSÃO AQUOSA, para administração de melatonina através das mucosas, caracterizada por compreender:

- um sistema de solubilização da melatonina

- um sistema polimérico compreendendo um agente gelificante e um agente de suspensão com característica tixotrópica.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a melatonina está presente em uma quantidade de 0,1 - 10,0%, preferencialmente 0,1 1,5 %, em peso da composição.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que o sistema solubilizante é um sistema emulsionado compreendendo uma fase externa aquosa, uma fase interna oleosa, e pelo menos um emulsionante.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que o sistema solubilizante compreende um agente solubilizante, selecionado de polietilenoglicol 400, propilenoglicol, glicerol e óleo mineral, preferencialmente polietilenoglicol 400.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente gelificante é selecionado de quitosana, gomas, pectinas, alginato, alginato de sódio, alginato de cálcio, derivados de celulose, como carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose metilcelulose, poli(oxietileno), polivilpirrolidona, ácido poliacrílico, , carbopol, policarbofil.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o agente gelificante é

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2/5 selecionado de pectina ou alginato de sódio.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão com característica tixotrópica é selecionado de agar, carragenano, carboximetilcelulose, uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose, dióxido de silício coloidal, goma de xantano, goma de gelatina, ou uma mistura desses.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão com característica de tixotrópica é uma mistura de carboximetilcelulose e celulose microcristalina.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a fase oleosa compreende um ou mais óleos selecionados de: óleo de triglicérides do ácido cáprico caprílico, éter monoetílico de dietilenoglicol, mono-diglicérido de cadeia média, óleo de rícino, polietilenoglicol 400, monoglicerídeo, glicerol 99%, óleo mineral, óleo de gergelim refinado, óleo de coco, ácido oleico, triglicerídeos de cadeia média, ou uma mistura desses.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a fase oleosa compreende uma mistura de óleo de triglicérides do ácido cáprico caprílico e éter monoetílico de dietilenoglicol.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que pelo menos um emulsionante é selecionado de monooleato de sorbitano 80, PEG-40, polisorbato 80, propilenoglicol, monoestearato de sorbitano, isolados ou em combinação.

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12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação

11, caracterizada pelo fato de compreender uma combinação de emulsionantes selecionado de monooleato de sorbitano 80 /PEG-40, polisorbato 80/ Propilenoglicol, monoestearato de sorbitano/ polisorbato 80, monooleato de sorbitano 80/ polisorbato 80.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender, adicionalmente, um sistema conservante.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação

13, caracterizada pelo fato de compreender um conservante microbiológico selecionado cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, álcool feniletílico, bronopol, álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno, mistura de parabenos, timol, benzoato de sódio e sorbato de potássio, ou uma mistura desses, preferencialmente metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio e sorbato de potássio, ou uma mistura desses.
15.

COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender, opcionalmente, um sistema antioxidante.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação

15, caracterizada pelo fato de o sistema antioxidante compreender o uso da técnica de nitrogenação.
17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação

15, caracterizada pelo fato de o sistema antioxidante compreender o uso de embalagem primária fotoprotetora compostas por alumínio, PET, PEAD ou vidro âmbar, preferencialmente na embalagem de PEAD.
18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação

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15, caracterizada pelo fato de o sistema antioxidante compreender um agente antioxidante selecionado de tocoferol na forma alfa, gama e beta, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxitolueno butilado, ácido eritórbico, ácido fumárico, ácido málico, metionina, monotioglicerol, metabissulfito e bissulfito, N-acetilcisteína, ácido propiônico, ascorbato de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, timol e succinato de polietilenoglicol da vitamina E, ou uma mistura desses.
19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de compreender tocoferol na concentração entre 0,001-0,05%, metabissulfito na concentração entre 0,01-1,0%, N-acetilcisteína na concentração entre 0,05-0,2%, ou uma mistura desses.
20. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de compreender, adicionalmente, um agente emoliente selecionado de D-pantenol, silicone, glicerol, vitamina E, sorbitol, alantoína, ácido hialurônico, ou uma mistura desses.
21. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de compreender, adicionalmente, edulcorantes selecionados de sucralose, ciclamato de sódio, sacarina, aspartame, ácido cítrico, soluções edulcorantes com sabores mentol, menta, hortelã, morango, uva, maça verde, framboesa, banana e mistura destes.
22. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que o

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5/5 tamanho das partículas em suspensão tem um diâmetro médio de 5,0 - 50,0 pm, particularmente entre 10,0 - 15,0 pm sendo que 90% < que 30 pm.
23. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de ser adequada para administração na mucosa oral, bucal, labial, sublingual, gengival/palatal, ou nasal, preferencialmente nasal ou sublingual.
24. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de ser para administração na forma de gotas, jato, aerossol ou através de um nebulizador ou spray, preferivelmente spray ou jato ou outro dispositivo de entrega da dose calibrada/exata.
25. USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE SUSPENSÃO AQUOSA, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser para o tratamento ou auxílio no combate de distúrbios do sono e dos ritmos biológicos circadianos, tais como: insônia primária, insônia por fase retardada, ciclo vigília-sono com períodos diferentes de 24h, latência prolongada para o sono, fragmentação do sono, distúrbios comportamentais do sono REM, correções do sono do idoso, dessincronização entre o ciclo vigília-sono e o dia e a noite e distúrbios causados pelo jet-lag, preferencialmente para o tratamento para quadros de insônia primária.