PT1711162T - Composição para utilização no tratamento local de afeções orofaríngeas compreendendo ibuprofeno ou cetoprofeno - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "Composição para utilização no tratamento local de afeções orofaringeas compreendendo ibuprofeno ou cetoprofeno" A presente invenção refere-se a uma composição que implementa um processo de difusão através das mucosas da boca e da garganta de moléculas insolúveis em meio aquoso, nomeadamente para o tratamento de afeções orofaringeas. A titulo de exemplo, as afeções inflamatórias e dolorosas da esfera orofaringea são penalizantes para os pacientes e é necessário constatar que a farmacopeia é pobre para proporcionar alivio rápido, eficaz, de duração suficiente e limitando os efeitos secundários.
Estas afeções orofaringeas são de origem diversa e desenvolvem-se na parte anterior, sobre as mucosas do chão e das paredes da boca ou sobre a parte posterior, sobre a mucosa faringea. A esfera orofaringea é uma via de acesso constante e privilegiada para todos os germes e substâncias irritantes trazidas pelas vias aéreas e alimentares. Esta zona mucosa é também um local de desenvolvimento privilegiado de populações bacterianas, de virus mais ou menos patogénicos justificando um tratamento das inflamações que geram.
Estas inflamações podem ser mais ou menos importantes e incapacitantes, variando desde a simples sensação de desconforto localizado até à presença de lesões macroscopicamente visíveis do tipo das geradas pelas aftoses.
Tais inflamações são muitas vezes desprovidas de sinais clínicos importantes, tais como a febre ou formações ganglionares.
Os tratamentos atuais preveem a utilização de produtos anti-inflamatórios e/ou analgésicos de administração local: pulverizações, pastilhas para chupar ou colutórios.
Quanto aos medicamentos disponíveis, eles estão extremamente limitados depois do desaparecimento de inúmeros produtos utilizados como medicamentos, ou seja, composições com uma Autorização de Introdução no Mercado. É assim que produtos contendo associações de enzimas, lisozima, papaína, anestésicos de contacto ou antibióticos locais perderam ou irão perder a sua AIM.
Com efeito, produtos tais como anestésicos, ao mascararem a dor em vez tratarem o mal, dissimulam a realidade da inflamação.
Uma solução consiste em recorrer a anti-inflamatórios potentes que permitem reduzir a dor tratando ao mesmo tempo a inflamação associada.
Tais ingredientes ativos são administrados pela via digestiva com todos os inconvenientes associados. 0 princípio ativo deve assim ser metabolizado pelo organismo induzindo uma distribuição generalizada da molécula no conjunto dos órgãos e tecidos.
Esta ampla difusão é inútil na sua maior parte, uma vez que, para tratar os 2% que representam a esfera orofaríngea, se trata 100% do organismo.
De facto, existem vários problemas a solucionar. O primeiro é que é necessário administrar uma dose suficiente ao paciente tendo em consideração a diluição e a dispersão no organismo, para que a parte significativamente ativa que atinge a zona afetada seja eficaz. 0 segundo é o tempo de latência devido à metabolização e à difusão no organismo antes da molécula atuar e o paciente sentir os benefícios. O terceiro resulta das consequências que uma tal difusão massiva da molécula ativa pode provocar no organismo, consequências que se traduzem em efeitos secundários conhecidos. É assim que duas moléculas conhecidas, o ibuprofeno e o cetoprofeno, anti-inflamatórios muito eficazes, podem ser utilizadas para tratar afeções severas da esfera orofaríngea, mas com as consequências expressas anteriormente. É assim que, para o ibuprofeno, se podem administrar doses de 200 mg ou mais e, para o cetoprofeno, se pode podem administrar doses de 50 mg ou mais de modo a ter em conta a diluição no organismo.
Sabe-se também que o inicio da eficácia terapêutica para o paciente ocorre no mínimo 45 minutos após a toma, correspondendo ao atraso da absorção digestiva, de metabolização e de difusão tecidular. A concentração máxima do princípio ativo no sangue é atingida para o ibuprofeno após 90 min e para o cetoprofeno ao fim de 75 minutos, sabendo-se que os seus efeitos farmacológicos respetivos têm uma duração de cerca de 2 horas para o ibuprofeno e 1,5 horas para o cetoprofeno.
Quanto aos efeitos secundários, estes são gerados pela difusão das moléculas nos compartimentos vasculares e tecidulares do organismo, uma vez que estas moléculas são de natureza lipofilica, o que lhes confere uma elevada biodisponibilidade.
Estes efeitos traduzem-se em náuseas, vómitos, gastralgias, dispepsias, hemorragias ocultas ou não ocultas, distúrbios de trânsito, reações de hipersensibilidade cutâneas ou respiratórias, vertigens ou cefaleias ou ainda efeitos secundários hepáticos, renais ou hematológicos.
Constata-se portanto que as consequências secundárias geradas ou suscetíveis de o ser pela absorção de tais moléculas são incomensuráveis com as dores e inflamações orofaringeas, mesmo que sejam incapacitantes localmente.
Os documentos WO97/20572, W098/52539, W092/00725, W098/5254 e WO97/18802 descrevem composições do estado da técnica. 0 documento WO97/20572 descreve uma composição farmacêutica para aplicação bucal compreendendo um ΑΙΝΕ e ceramidas, sob a forma de dentifrico, colutório ou gel. 0 documento W098/52539 descreve um processo para a produção de pastilhas de flurbiprofeno racémico, utilizando uma técnica de açúcares cozidos. 0 documento WO98/52540 descreve composições farmacêuticas, sob a forma de pastilhas de açúcares cozidos ou de pulverização compreendendo um ΑΙΝΕ. Não é descrita nenhuma forma de comprimido para chupar contendo lisinato de ibuprofeno ou de cetoprofeno. 0 documento W092/00725 descreve composições farmacêuticas liquidas. 0 documento WO97/18802 descreve composições farmacêuticas compreendendo flurbiprofeno sob a forma de pastilha de açúcares cozidos ou de pulverização. Não é descrita nenhuma forma de comprimido para chupar contendo lisinato de ibuprofeno ou de cetoprofeno. A composição de acordo com a presente invenção, apresentada a titulo de exemplo, tem por objeto superar estes problemas atuando localmente mesmo ao nivel das lesões e inflamações com dosagens muito reduzidas, não podendo assim provocar efeitos secundários e induzindo um efeito terapêutico imediato. A presente invenção tem por objeto uma composição de acordo com a reivindicação 1. Modos de realização vantajosos são descritos nas reivindicações 2 a 4. A presente invenção também tem por objeto um comprimido de acordo com as reivindicações 5 ou 6 e uma utilização de acordo com reivindicação 7. A composição de acordo com a invenção à base de derivados da família dos arilcarboxílicos é agora descrita em detalhe destacando as vantagens induzidas e as soluções aportadas aos problemas colocados pelas terapias atualmente propostas. É de notar previamente que existem vários preconceitos fortes a superar para pensar em administrar localmente derivados da família dos arilcarboxílicos. Com efeito, estes compostos ativos são habitualmente pouco solúveis em água e em meios biológicos.
Isto induz, para a implementação deste tipo de composição, um processo que permite dois efeitos, a priori antagónicos, a dissolução do princípio ativo apesar do seu caráter insolúvel e a sua difusão ativa facilitada através dos tecidos mucosos graças ao seu caráter lipofílico.
Além disso, o sabor dos compostos selecionados como exemplo de implementação do processo, mais particularmente do ibuprofeno, é totalmente inaceitável e interdita a colocação em contacto direto com os órgãos e as mucosas gustativas.
Convém assim recorrer a formulações galénicas que garantam uma difusão lenta, permitindo a utilização local orofaríngea, e que assegurem, graças à sua perfeita dissolução, uma passagem per-mucosa facilitada do princípio ativo, de modo a que este seja capaz de atuar ao nível das lesões em questão. 0 processo consiste em recorrer a um sal destes compostos. Neste caso, a composição recorre ao ibuprofeno e ao cetoprofeno sob a forma de lisinato resultante da combinação de um aminoácido, a lisina, e das moléculas de ibuprofeno e de cetoprofeno.
Estes compostos são do tipo anti-inflamatório e analgésicos periféricos. Atuam sobre os mediadores da inflamação, a saber as enzimas teciduais nomeadamente as cicloxigenases 1 e 2 e as prostaglandinas.
Enquanto que os ingredientes ativos, ibuprofeno e cetoprofeno, são de natureza lipofílica, praticamente insolúveis em água, as formas de lisinatos são perfeitamente solúveis em água.
De facto, no caso da composição de acordo com a presente invenção, produz-se num primeiro tempo a solubilização na saliva bucal e, num segundo tempo, sendo a ligação do sal de lisina fraca, ocorre a dissociação rápida e confere-se de novo aos princípios ativos o seu caráter lipofílico.
Este caráter lipofílico permite-lhes passar facilmente e passivamente as membranas celulares mucosas, também elas lipídicas, pois são constituídas de fosfolípidos.
Tendo penetrado, estas substâncias induzem um bloqueio dos mediadores teciduais da inflamação.
Em seguida, para manter o ou os princípios ativos estreitamente em contacto com as mucosas em questão, as da esfera orofaríngea, convém formular estes ingredientes ativos com pelo menos um agente combinado.
Este primeiro agente tem como papel, para além de criar uma película bioaderente sobre as mucosas, retardar a dissolução e a libertação do princípio ativo na saliva e mantê-lo localmente a fim de limitar a sua perda por deglutição.
De facto, este primeiro agente é do tipo polimérico e assegura, simultaneamente com essas ações, uma dissolução mesmo no seio da própria matriz polimérica
Este agente é escolhido entre as famílias seguintes: 1/ Derivados celulósicos: carboximetilcelulose sódica, - hidroxietilcelulose, - hidroxipropilcelulose, - hidroxipropilmetilcelulose ou promelose, ou carboximetilcelulose. 2/ Gomas: - guar, - xantano, ou - goma arábica. 3/ Polímeros : - ácido algínico e derivados, - polímero carboxivinílico, - carbómero, - macrogóis, - polietilenoglicol, gelatina - povidona, ou - pectinas.
Este agente polimérico é integrado na forma farmacêutica final em proporções da ordem de 2 a 20%. A forma farmacêutica selecionada para a administração desta composição é um comprimido para chupar e de desintegração lenta.
Para esse efeito, um substrato preferencial para o fabrico de um tal comprimido é um substrato solúvel e muito hidrófilo. Por estas propriedades, a sua mera presença provoca um fluxo osmótico na boca que facilita a expressão do princípio ativo dissolvido.
Este substrato representa a maior parte do comprimido acabado.
Durante a fabricação é importante proporcionar uma homogeneidade muito elevada da distribuição dos princípios ativos.
Com efeito, é necessário evitar uma entrega localizada significativa devido a uma concentração resultante de uma heterogeneidade de distribuição, porque convém que o princípio ativo tenha sido dissolvido na fração polimérica graças à água que absorve pelas suas propriedades fortemente hidrófilas e não na cavidade oral.
Como os polímeros das famílias selecionadas são muito ávidos de água, os princípios ativos não são colocados em contacto direto com as mucosas e não há surgimento de sabor antes da passagem per-mucosa.
Além disso, uma concentração muito rápida ou muito importante de princípio ativo libertado criaria um efeito de saturação da capacidade de absorção da mucosa e induziria simultaneamente recristalizações dos princípios ativos e ulcerações locais, o que é desnecessário ou mesmo irritativo, e portanto prejudicial a uma boa administração. A associação do substrato ao agente polimérico permite evitar esses fenómenos de saturação e opor-se à recristalização dos princípios ativos garantindo uma dissolução lenta e uma impregnação regular dos princípios ativos pela mucosa. Esta associação evita também a deglutição e o escapamento dos princípios ativos pela via digestiva.
Assim, o efeito conjugado do substrato e do agente polimérico associado exerce um duplo papel de vetor dos princípios ativos e de protetor da mucosa contra os riscos de ulcerações dos tecidos postos em contacto com esses mesmos princípios.
Um tal substrato será escolhido entre a família dos carboidratos: • lactose • glucose, • sacarose, • sorbitol, • manitol e • xilitol.
Uma tal formulação galénica apresenta a vantagem de conferir à composição uma estabilidade farmacêutica ao longo do tempo para os princípios ativos utilizados.
Podem-se citar dois exemplos de formulações com cada um dos dois princípios ativos preferidos.
Para um comprimido de 1000 mg: • lisinato de ibuprofeno: 25 mg • estearato de magnésio: 10 mg • talco: 50 mg • aspartame: 15 mg • metolose: 70 mg • aroma: 20 mg • sorbitol: 810 mg
Para um comprimido de 1000 mg: • lisinato de cetoprofeno: 5 mg • estearato de magnésio: 10 mg • talco: 50 mg • aspartame: 15 mg • metolose: 70 mg • aroma: 20 mg • sorbitol: 830 mg
Um comprimido com tal composição é realizável industrialmente, sem precauções draconianas, da seguinte forma: • introduzir os constituintes a seco num misturador de tambor, com desagregação prévia através de uma grade com uma malha de 1 a 2 mm, • misturar estes constituintes durante 10 a 20 minutos para garantir uma homogeneidade de distribuição muito boa, • comprimir a mistura obtida numa prensa de comprimidos para obter um comprimido com uma desintegração, quando tomado pelo paciente, na ordem de 1 a 5 minutos, e • acondicionamento em blister ou tubos vedados, conhecidos per se.
Um tal comprimido permite administrar uma dose reduzida de principio ativo, obter uma dissolução regular, lenta e completa, fornecendo uma persistência oral para um efeito imediato e diretamente em contacto com as lesões inflamatórias. O processo que acabou de ser descrito não se limita à aplicação que acaba de ser dada através de dois exemplos, mas encontra aplicação de forma mais geral para moléculas lipofílicas de acordo com a reivindicação 1, suscetíveis de serem administradas por via sublingual per-mucosa, com doses inferiores a 100 mg. Isto permite conservar o benefício de atingir os diferentes territórios vasculares e teciduais antes de sofrer a primeira degradação/metabolização hepática.
Como moléculas de utilização local podem-se citar: • anti-inflamatórios: bufexamac, diclofenac, flurbiprofeno, ácido flufenâmico, indometacina, ácido mefenâmico, naproxeno, ácido niflúmico, sulindac, tenoxicam ou • medicamentos antimicóticos: econazol, fenticonazol, miconazol.
Como moléculas que podem beneficiar do processo para serem administradas por via sublingual podem-se mencionar: • analgésicos morfínicos de ação central: fentanilo • agentes antialérgicos antináuseas: difenidramina.
Tais compostos são dificilmente solúveis em água e o facto de se administrarem por via sublingual per-mucosa sob a forma de lisinato, permite uma ação rápida, eficaz, suprimindo a degradação ligada à fase digestiva e diminuindo fortemente as doses administradas.
Além disso, é possível combiná-los para o tratamento simultâneo de várias afeções ou para ações complementares de uma mesma afeção.
Lisboa, 2018-01-30
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição para utilização no tratamento local d< afeções orofaringeas por difusão através dos tecidos mucoso: de moléculas de natureza lipofílica, compreendendo ibuprofeni ou cetoprofeno sob a forma de lisinatos destas moléculas solubilizando-se os referidos lisinatos na saliva bucal < depois dissociando-se em lisina e moléculas para devolver à referidas moléculas o seu caráter lipofilico para uma absorçã' local das referidas moléculas através das mucosas da boca e d. garganta, a referida composição compreendendo um substrat escolhido entre os carboidratos, mais particularmente sorbitol ou o xilitol, caraterizada por a composição estar sol a forma de um comprimido para chupar e de desintegração lenta
- 2. Composição para utilização de acordo com , reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um agent' polimérico escolhido entre a família dos derivado celulósicos, mais particularmente carboximetilcelulose sódica hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose hidroxipropilmetilcelulose ou promelose, o_ carboximetilcelulose.
- 3. Composição para utilização de acordo com reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um agent' polimérico escolhido entre a família das gomas tais como guar goma-arábica ou xantano.
- 4. Composição para utilização de acordo com reivindicação 1, compreendendo adicionalmente um agent' polimérico escolhido entre os compostos: ácido alginico < derivados, polímero carboxivinilico, carbómero, macrogois polietilenoglicóis, gelatina, povidona ou pectinas.
- 5. Comprimido incluindo a composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caraterizado por compreender a formulação seguinte: - lisinato de ibuprofeno: 25 mg - estearato de magnésio: 10 mg - talco: 50 mg - aspartame: 15 mg - metolose: 70 mg - aroma: 20 mg - sorbitol: 810 mg
- 6. Comprimido incluindo a composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caraterizado por compreender a formulação seguinte: - lisinato de cetoprofeno: 5 mg - estearato de magnésio: 10 mg - talco: 50 mg - aspartame: 15 mg - metolose: 70 mg - aroma: 20 mg - sorbitol: 830 mg
- 7. Utilização da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento local de afeções orofaringeas. Lisboa, 2018-01-30
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