ES2327665T3 - Forma medicamentosa peroral con dienogest y etinilestradiol para la contracepcion. - Google Patents
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Abstract
Forma medicamentosa peroral que contiene 17alfa-cianometil-17Beta-hidroxi-estra-4,9-dien-3-ona (dienogest) en una cantidad igual o menor que 2,0 mg y 17alfa-etinil-estradiol (etinilestradiol) en una cantidad menor que 0,030 mg, caracterizada porque la sustancia activa cristalina dienogest está contenida con un tamaño medio de partículas de 30 a 270 µm.
Description
Forma medicamentosa peroral con dienogest y
etinilestradiol para la contracepción.
El invento se refiere a una forma medicamentosa
peroral para la contracepción, que contiene
17\alpha-cianometil-17\beta-hidroxi-estra-4,9-dien-3-ona
(dienogest) en una cantidad igual o menor que 2,0 mg y
17\alpha-etinil-estradiol
(etinilestradiol) en una cantidad menor que 0,030 mg, y estando
contenida la sustancia activa cristalina dienogest con un tamaño
medio de partículas de 25 a 270 \mum.
Unos agentes preventivos de la concepción
(anticonceptivos) orales, que se componen de un componente gestágeno
y de un componente estrógeno, llegaron al mercado por primera vez
en los primeros años 60. Tres propiedades esenciales caracterizan
al perfil de la "píldora preventiva": seguridad contraceptiva,
un muy buen control del ciclo así como un mínimo de efectos
colaterales.
Desde la introducción de los agentes
anticonceptivos hormonales, la investigación se dirige a la
posibilidad de proporcionar unas formas medicamentosas, que junto
con una seguridad contraceptiva constantemente buena y un control
del ciclo constantemente bueno, reduzcan efectos colaterales
indeseados, tales como por ejemplo trombosis arteriales y venosas e
influencia sobre los metabolismos de hidratos de carbono y de
materiales grasos, -provocados por unos contenidos de los agentes
gestágeno y estrógeno, que es más alto que el que es necesario para
la prevención de la concepción-. El documento de solicitud de
patente internacional WO 98/004269 divulga, entre otras cosas, la
administración por vía oral de una combinación de 250 \mug - 4 mg
de dienogest y de 10 \mug - 20 \mug de etinilestradiol para la
prevención de la concepción. Con el fin de conseguir la disminución
esencial de la cantidad del esteroide anticonceptivo total que se
administra por cada ciclo, mientras que se mantiene un buen control
del ciclo, la combinación de un gestágeno y de un estrógeno,
presente en una baja dosificación, se administra durante 23 a 25
días de un ciclo de menstruación de 28 días. Sin embargo, en ese
documento de patente no se divulgan ni resultados ni datos que
demuestren que la idea inventiva conduce también al éxito y cuál
modo de la liberación de los esteroides se
pretende.
pretende.
También es conocido que en el caso de agentes
anticonceptivos orales en una baja dosificación se ha de prestar
atención indispensablemente al mismo período de tiempo diario de la
ingestión. En el caso de no respetarse este período de tiempo se
queda por debajo de la concentración eficaz de las sustancias
activas, que es necesaria para la contracepción oral, y ya no se
garantiza la contracepción oral. Esto significa que la usuaria está
obligada a vigilar su ciclo de ingestión de una manera muy
consciente y con un gran cuidado.
Además, a partir de la bibliografía
especializada y de patentes se conoce la influencia del tamaño de
partículas sobre las propiedades farmacocinéticas de una sustancia
activa.
Para el tamaño de partículas se puede presentar
en lo que sigue un tamaño de granos, y para la homogeneidad de la
distribución de sustancias activas también una uniformidad de los
contenidos.
Bauer y colaboradores, en el Lehrbuch der
pharmazeutischen Technologie [Manual de la tecnología farmacéutica],
6ª edición, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1999,
describen que en el caso de una administración de una dosis
individual de digoxina con el tamaño medio de partículas de 3,7
\mum se habían encontrado unos niveles en plasma de doble
magnitud que después de la administración de un polvo de digoxina
con un tamaño medio de partículas de 22 \mum.
El documento WO 2003091272 describe que unas
formulaciones en baja dosificación (en inglés low dose formulations)
exigen una homogeneidad de la distribución de sustancias activas
(CUT) y una cinética de disolución deliberada. Para esto, un
material cristalizado de sustancia activa de grano grueso se
microniza (se reduce a un tamaño de micrómetros) en un molino de
chorros según una tecnología tradicional.
Se consiguen unos tamaños medios de partículas
de 1,5 a 5 \mum.
Además, el documento W0 2003091272 expone que
unos tamaños de partículas de 3 a 25 \mum, de manera preferida de
7 a 15 \mum, pueden ser suficientes para unas formulaciones
dosificadas en bajo grado. No se encuentran informaciones
explícitas a este respecto.
El invento se basa en la misión de proporcionar
una posibilidad de que se realice una reducción de la carga con
esteroides de las habituales combinaciones de las sustancias activas
dienogest y etinilestradiol para agentes anticonceptivos orales y
de que en este contexto se asegure una actividad contraceptiva
análoga a la de los agentes anticonceptivos orales
convencionales.
El problema planteado por esta misión se
resuelve por medio de una forma medicamentosa peroral sólida
destinada a la contracepción, que como combinación de sustancias
activas contiene dienogest en una cantidad igual o menor que 2,0 mg
y etinilestradiol en una cantidad menor que 0,030 mg, estando
contenida la sustancia activa cristalina dienogest con un tamaño
medio de partículas de 25 a 70 \mum.
Ventajosamente, el tamaño de partículas de la
sustancia activa cristalina dienogest en la forma medicamentosa
conforme al invento es de 40 a 65 \mum.
También, la combinación de sustancias activas en
la forma medicamentosa conforme al invento puede ser de 0,75 a 2,0
mg de dienogest y de 0,015 a 0,020 mg de etinilestradiol.
La sustancia activa etinilestradiol es atomizada
como una solución etanólica durante la granulación o es empleada en
un forma micronizada, preferiblemente en la matriz de las
tabletas/el núcleo de las tabletas.
La producción del material cristalizado de la
sustancia activa dienogest con un determinado tamaño de partículas
se efectúa a partir de una solución sobresaturada del esteroide, que
es sometido durante la cristalización a una molienda en húmedo. En
tal caso se obtiene una suspensión de granos primarios.
Además, se pueden concebir otros procedimientos
para la preparación de dienogest con el tamaño deseado de
partículas. Entre ellos se cuentan: una molienda, una clasificación
o un tamizado de un material de grano grueso.
La forma medicamentosa peroral conforme al
invento puede ser una tableta, una tableta con un revestimiento de
película (tableta con película) o una tableta con una envoltura que
contiene azúcar (gragea). También se pueden contar dentro de las
formas medicamentosas perorales conformes al invento: cápsulas de
gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda con suspensiones oleosas
o acuosas como masa de relleno u con otras suspensiones
perorales.
La liberación de las sustancias activas, o la
extracción por disolución de éstas a partir de la matriz de
tabletas/del núcleo de las tabletas se determina con el ensayo de
disolución mediando utilización de agua a 37ºC como medio de
disolución y a 50 rpm (revoluciones por minuto) como velocidad del
agitador.
La determinación se efectúa según la farmacopea
europea (Ph.Eur.) mediante un equipo de agitador de paletas
mediando utilización de 1.000 ml de agua.
Una forma medicamentosa preferida conforme al
invento consiste en que el número de las unidades de dosis diarias,
que contienen la combinación de dienogest y de etinilestradiol, es
de 21, 22, 23, 24, 25 ó 26 y el número de las unidades de dosis
diarias, que no contienen ninguna sustancia activa, es de 7, 6, 5,
4, 3 ó 2 en un ciclo de menstruación de 28 días.
Se encontró que, sorprendentemente, la
utilización de la sustancia activa cristalina dienogest con un
tamaño medio de partículas de 25 a 70 \mum en la matriz de la
forma medicamentosa peroral hace posible la baja dosificación de la
combinación de sustancias activas dienogest y etinilestradiol, y,
vinculado con esto, una reducción de la carga total de esteroides
con la misma actividad anticonceptiva que los agentes
anticonceptivos orales convencionales, que contienen dienogest y
etinilestradiol, y se garantiza una seguridad de ingestión. La
ingestión puede efectuarse p.ej. por la mañana o por la noche, sin
tener que prestar atención en este caso indispensablemente al
momento exacto de la ingestión. Sin embargo, se debería mantener de
un modo aproximado el mismo momento del día.
La biodisponibilidad de las sustancias activas
farmacéuticas se puede deducir también a partir de una curva
referida a la concentración de plasma como área por debajo de la
curva (AUC).
Además se encontró que, sorprendentemente,
mediante la forma medicamentosa peroral conforme al invento, se
puede realizar una reducción de la carga total de esteroides
(reducción de la carga del esteroide dienogest y también una
reducción de la carga del esteroide etinilestradiol) por medio de
una liberación monofásica de las sustancias activas.
Los requisitos farmacéuticos en lo referente a
la homogeneidad de la distribución de sustancias activas se
determinan mediante los parámetros de su distribución de tamaños de
partículas.
La distribución de tamaños de partículas del
dienogest se determina a través de la mediana de la distribución de
tamaños de partículas x_{50} (Sucker, H. y colaboradores,
Pharmazeutische Technologie [Tecnología farmacéutica], páginas 16 y
siguientes, editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1991).
Cuanto más alto es el tamaño de partículas de
una sustancia activa, tanto más difícil es conseguir un contenido
uniforme de la sustancia activa en las tabletas. La uniformidad del
contenido se puede determinar, de un modo correspondiente a las
farmacopeas internacionales, como desviación típica relativa del
contenido de una muestra de tabletas. Unos valores situados por
debajo de 2% corresponden a los requisitos farmacéuticos en lo
referente a la homogeneidad de la distribución de las sustancias
activas y garantizan una buena elaborabilidad técnica de la
composición farmacéutica. La farmacopea admite sin embargo una
desviación típica hasta de 6,2%, lo cual en la práctica, sin
embargo, podría conducir a dificultades en la producción.
Otras formas de realización con un número de
unidades de dosis diarias de 28 o de un múltiplo de 28, por ejemplo
de 2 a 3 veces 28, que contienen dienogest en una cantidad igual o
menor que 2,0 mg y etinilestradiol en una cantidad menor que 0,030
mg, son posibles.
También la forma medicamentosa peroral conforme
al invento se puede emplear en la terapia por reemplazo de
hormonas.
Otras formas de realización con agentes
gestágenos, tales como por ejemplo levonorgestrel, gestoden y otros,
y/o con agentes estrógenos tales como estradiol, valerato de
estradiol, etc., que son apropiados a solas o en combinación
juntamente con la contracepción también para el reemplazo hormonal
(también secuencial), son posibles.
Se ha comprobado que la combinación de
sustancias activas en la forma medicamentosa peroral conforme al
invento, junto a la prevención de la concepción posee propiedades
antiandrógenas y por lo tanto se puede utilizar en la profilaxis y
la terapia de trastornos inducidos por andrógenos, en particular del
acné.
El invento se describe con mayor detalle
haciendo referencia a los dibujos anejos, en los que
en la Fig. 1 se muestran unas curvas acerca de
la liberación de sustancias activas = perfil de liberación in
vitro de dienogest y de etinilestradiol de acuerdo con los
Ejemplos 1 a 3,
produciéndose en el Ejemplo 1 unas curvas acerca
de la liberación de la sustancia activa dienogest y acerca de la
liberación de la sustancia activa etinilestradiol y midiéndose de
acuerdo con el Ejemplo 1 para una gragea convencional, que contiene
2 mg de dienogest y 0,030 mg de etinilestradiol con un tamaño de
partículas del dienogest de 3 \mum -ellas sirven como curvas
comparativas-,
produciéndose en el Ejemplo 2 unas curvas acerca
de la liberación de la sustancia activa dienogest y acerca de la
liberación de la sustancia activa etinilestradiol y midiéndose de
acuerdo con el Ejemplo de acuerdo con el Ejemplo 2 para una
tableta, que contiene 1,5 mg de dienogest y 0,015 mg de
etinilestradiol con un tamaño de partículas del dienogest de 40
\mum;
produciéndose en el Ejemplo 3 unas curvas acerca
de la liberación de la sustancia activa dienogest y acerca de la
liberación de la sustancia activa etinilestradiol y midiéndose de
acuerdo con el Ejemplo 3 para una tableta con película, que
contiene 1,5 mg de dienogest y 0,015 mg de etinilestradiol con un
tamaño de partículas del dienogest de 65 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha comprobado que, sorprendentemente, con el
aumento del tamaño de partículas del dienogest, la rápida
disolución del compuesto eficaz procedente de la composición in
vitro tiene tendencia a una disolución retardada.
Como disolución rápida se define la disolución
de por lo menos un 70% de la sustancia activa en el transcurso de
aproximadamente 30 minutos, preferiblemente de por lo menos un 80%
en el transcurso de aproximadamente 20 minutos.
Basándose en las concentraciones en plasma
humanas medidas, después de la administración por vía oral de
dienogest (dosis 2 mg, tamaño de partículas 3 \mum) se simularon
en el ordenador ("in silíco") y mostraron unas concentraciones
en plasma (Fig. 2) tanto de dosis diferentes con el mismo tamaño de
partículas como de dosis iguales con diferentes tamaños de
partículas.
Puede observarse que la máxima concentración en
plasma Cmax de un dienogest micronizado (tamaño de partículas igual
a 3 \mum) se alcanza después de 2 horas, independientemente de
cuál sea la dosis en la que se emplea el dienogest. Además, puede
observarse que cuanto mayor es el tamaño de partículas a igualdad de
dosis de dienogest, tanto menor es la Cmax, sin que en este caso se
disminuya la biodisponibilidad.
La biodisponibilidad del dienogest se puede
deducir a partir del área bajo la curva (AUC) para la concentración
en plasma. A igualdad de dosis de dienogest, pero con un tamaño
creciente de partículas, el valor de Cmax se disminuye casi a la
mitad desde 100% (3 \mum) hasta 78% (40 \mum) y 54% (65 \mum).
Al mismo tiempo con un tamaño creciente de partículas, la tmax
(tiempo en el caso de Cmax) se prolonga en el tiempo desde 2 h (3
\mum) a 3,5 h (40 \mum) y 6 h (65 \mum). Después de
aproximadamente 12 h el proceso de absorción está terminado también
con un dienogest en el tamaño máximo de partículas de 65 \mum.
Después de esto el dienogest, independientemente del tamaño de
granos, se elimina desde el plasma con igual velocidad, y por lo
tanto se asemejan las concentraciones en plasma.
La Valette es una gragea convencional destinada
a la contracepción oral, que contiene 0,030 mg de etinilestradiol y
2,0 mg de dienogest en un grupo de tabletas, el cual está revestido
con una envoltura que contiene azúcar.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Como sustancia activa difícilmente soluble, el
dienogest usualmente se emplea en una forma micronizada con un
tamaño medio de partículas de aproximadamente 3 \mum. Con esta
distribución de los tamaños de partículas se determinó como dosis
óptima para una inhibición segura de la ovulación, una cantidad de 2
mg de dienogest.
El etinilestradiol es incorporado por
atomización en forma de una solución etanólica durante la
granulación.
Se producen unas tabletas con la siguiente
composición:
Núcleo:
- Dienogest
- 2,000 mg
- Etinilestradiol
- 0,030 mg
- Lactosa monohidrato
- 28,720 mg
- Almidón de maíz
- 15,000 mg
- Maltodextrina
- 3,750 mg
- Estearato de magnesio
- 0,500 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las sustancias se granulan y mezclan de
una manera apropiada y a continuación se prensan para dar unos
núcleos de tabletas con un diámetro de 5 mm y con una masa de 50
mg.
Envoltura:
- Sacarina
- 23,69340 mg
- Jarabe de glucosa
- 1,65000 mg
- Carbonato de calcio
- 2,40000 mg
- Povidon K25
- 0,15000 mg
- Macrogol 35.000
- 1,35000 mg
- Dióxido de titanio
- 0,74244 mg
- Cera de carnauba
- 0,01416 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias se dispersan en agua y se aplican
por atomización con un aparato apropiado sobre los núcleos de
tabletas hasta llegar a un peso final de la tableta que contiene
azúcar de 80 mg.
Las tabletas se investigan en cuanto a su
liberación de sustancia activa de acuerdo con la Ph.Eur., 4ª
edición, Grundwerk (obra básica) de 2002, 2.9.3.
Se respetaron las siguientes condiciones:
Medio: 1.000 ml de agua
Temperatura: 37ºC
Equipo: agitador de paletas de 50 rpm
Toma de muestras: 7 ml con reemplazo
Medición: por HPLC (cromatografía de fase
líquida de alto rendimiento)
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la siguiente liberación in vitro
de las sustancias activas
10 min 99,0% del dienogest 95,2% del
etinilestradiol
20 min 99,1% del dienogest 95,5% del
etinilestradiol
30 min 99,0% del dienogest 95,5% del
etinilestradiol
\global\parskip1.000000\baselineskip
La uniformidad del contenido de dienogest se
determinó en las tabletas de acuerdo con la Ph.Eur. 2.9.40. Se
estableció una desviación típica del contenido de dienogest de las
tabletas de 0,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Producción y disolución y curvas de niveles en
sangre de una tableta con película de dienogest y de etinilestradiol
(1,5 mg de dienogest = DNG/0,015 mg etinilestradiol = EE) teniendo
el dienogest en el núcleo de la tableta con película el tamaño
medio de partículas de 40 \mum.
Se utiliza un dienogest con una mediana de la
distribución de tamaños de partículas de 40 \mum. El valor se
determinó mediante una difracción de rayos láser. El etinilestradiol
se incorpora por atomización en forma de una solución etanólica
durante la granulación.
Se producen unas tabletas con película que
tienen la siguiente composición:
Núcleo:
- Dienogest
- 1,500 mg
- Etinilestradiol
- 0,015 mg
- Lactosa monohidrato
- 53,835 mg
- Almidón de maíz
- 27,000 mg
- Maltodextrina
- 6,750 mg
- Estearato de magnesio
- 0,900 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las sustancias se granulan y mezclan de un
modo apropiado y a continuación se prensan para dar unos núcleos de
tabletas con un diámetro de 5,5 mm, que tienen una masa de 90
mg.
Envoltura:
- Methocel
- 3,000 mg
- Macrogol
- 0,600 mg
- Talco
- 0,600 mg
- Dióxido de titanio
- 1,700 mg
- Pigmento de óxido de hierro rojo
- 0,100 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias se dispersan en agua y se aplican
por atomización sobre los núcleos de tabletas con un aparato
apropiado, hasta llegar a un peso final de la tableta con película
de 96 mg.
Las tabletas se investigan en cuanto a su
liberación de sustancias activas de acuerdo con la Ph.Eur.
2.9.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se respetaron las siguientes condiciones:
Medio: 1.000 ml de agua
Temperatura: 37ºC
Equipo: Agitador de paletas de 50 rpm
Toma de muestras: 7 ml con reemplazo
Medición: HPLC
\newpage
Se midió la siguiente liberación in vitro
de las sustancias activas
30 min 53,3% del dienogest 85,6% del
etinilestradiol
120 min 79,5% del dienogest 85,0% del
etinilestradiol
300 min 90,5% del dienogest 85,02% del
etinilestradiol
\vskip1.000000\baselineskip
La uniformidad del contenido de dienogest se
determinó en las tabletas de acuerdo con la Ph.Eur. 2.9.40. Se
estableció una desviación típica relativa del contenido de dienogest
de las tabletas de 3,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Producción y disolución y curvas de niveles en
sangre de una tableta con película de dienogest y de etinilestradiol
(1,5 mg de dienogest = DNG/0,015 mg etinilestradiol = EE) teniendo
el dienogest en el núcleo de la tableta con película un tamaño
medio de partículas de 65 \mum.
Se utiliza un dienogest con una mediana de la
distribución de tamaños de partículas de 65 \mum. El valor se
determinó mediante difracción de rayos láser. El etinilestradiol se
incorpora por atomización en forma de una solución etanólica
durante la granulación.
Se producen unas tabletas con película que
tienen la siguiente composición:
Núcleo:
- Dienogest
- 1,500 mg
- Etinilestradiol
- 0,015 mg
- Lactosa monohidrato
- 53,835 mg
- Almidón de maíz
- 27,000 mg
- Maltodextrina
- 6,750 mg
- Estearato de magnesio
- 0,900 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las sustancias se granulan y mezclan de
una manera apropiada y a continuación se prensan para dar núcleos
de tabletas con un diámetro de 5,5 mm, que tienen una masa de 90
mg.
Envoltura:
- Methocel
- 3,000 mg
- Macrogol
- 0,600 mg
- Talco
- 0,600 mg
- Dióxido de titanio
- 1,700 mg
- Pigmento de óxido de hierro rojo
- 0,100 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias se dispersan en agua y se aplican
por atomización sobre los núcleos de tabletas con un aparato
apropiado hasta llegar a un peso final de las tabletas con película
de 96 mg.
Las tabletas se investigan en cuanto a su
liberación de sustancias activas de acuerdo con la Ph.Eur.
2.9.3.
\newpage
Se respetaron las siguientes condiciones:
Medio: 1.000 ml de agua
Temperatura: 37ºC
Equipo agitador de paletas de 50 rpm
Toma de muestras: 7 ml con reemplazo
Medición: por HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la siguiente liberación in vitro
de sustancias activas
30 min 33,6% del dienogest 92,3% del
etinilestradiol
120 min 68,6% del dienogest 95,1% del
etinilestradiol
300 min 90,6% del dienogest 96,3% del
etinilestradiol
360 min 94,3% del dienogest 95,2% del
etinilestradiol
\vskip1.000000\baselineskip
La uniformidad del contenido de dienogest se
determinó en las tabletas de acuerdo con la Ph.Eur. 2.9.40. Se
estableció una desviación típica relativa del contenido de dienogest
de las tabletas de 2,2%.
Claims (5)
1. Forma medicamentosa peroral que contiene
17\alpha-cianometil-17\beta-hidroxi-estra-4,9-dien-3-ona
(dienogest) en una cantidad igual o menor que 2,0 mg y
17\alpha-etinil-estradiol
(etinilestradiol) en una cantidad menor que 0,030 mg,
caracterizada porque la sustancia activa cristalina dienogest
está contenida con un tamaño medio de partículas de 30 a 270
\mum.
2. Forma medicamentosa de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de
partículas de la sustancia activa cristalina dienogest es de 40 a
65 \mum.
3. Forma medicamentosa de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la
combinación de sustancias activas contiene de 0,75 a 2,0 mg de
dienogest y de 0,015 a 0,020 mg de etinilestradiol.
4. Forma medicamentosa de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la
combinación de sustancias activas contiene de 1,5 a 2,0 mg de
dienogest y de 0,015 a 0,020 mg de etinilestradiol.
5. Forma medicamentosa de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el número de
las unidades de dosis diarias, que contienen la combinación de
dienogest y de etinilestradiol es de 21, 22, 23, 24, 25 ó 26 y el
número de las unidades de dosis diarias que no contienen ninguna
sustancia activa es de 7, 6, 5, 4, 3 ó 2.
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