ES2310907T3 - Forma de medicamento peroral solida para la contracepcion, que contiene dienogest y etinilestradiol. - Google Patents
Forma de medicamento peroral solida para la contracepcion, que contiene dienogest y etinilestradiol. Download PDFInfo
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Abstract
Forma de medicamento peroral sólida para contracepción, que contiene 17alfa-cianometil-17-beta-hidroxiestra-4,9dien-3-ona en cantidad igual o menor que 2,0 mg y 17alfa-etinilestradiol en cantidad menor que 0,030 mg, donde la forma de medicamento es una tableta con un núcleo de tableta que tiene un contenido proporcional de liberación retardada referido al contenido total de dienogest y un revestimiento con un contenido proporcional de liberación no retardada referido al contenido total de dienogest y un contenido total de liberación no retardada de etinil-estradiol.
Description
Forma de medicamento peroral sólida para la
contracepción, que contiene dienogest y etinilestradiol.
La invención se refiere a una forma de
medicamento peroral sólida para la contracepción, que contiene
17\alpha-cianometil-17-\beta-hidroxiextra-4,9-dien-3-ona
(dienogest) en cantidad igual o menor que 2,0 mg y
17\alpha-etinilestradiol (etinilestradiol) en
cantidad menor que 0,030 mg y donde el dienogest se libera
proporcionalmente en dos fases y una de las fases de modo
temporalmente retardado con respecto a la otra fase. Adicionalmente,
la forma de medicamento comprende un contenido total de
etinilestradiol de liberación no retardada (rápida).
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Los agentes anticonceptivos orales, constituidos
por un componente gestágeno y un componente estrógeno, aparecieron
por primera vez en el mercado a principio de los años 60. Tres
propiedades esenciales caracterizan el perfil de la "píldora
anticonceptiva": seguridad anticonceptiva, un control muy bueno
del ciclo y un mínimo de efectos secundarios. Desde la introducción
de los anticonceptivos hormonales, la investigación está orientada a
la posibilidad de producción de formas de medicamentos que por
seguridad anticonceptiva y control del ciclo invariablemente
satisfactorios reduzcan los efectos secundarios indeseables, como
por ejemplo trombosis arteriales y venosas e influencia del
intercambio de hidratos de carbono y materias grasas provocado por
un contenido más elevado de gestágeno y estrógeno que el necesario
para la prevención de la concepción. WO 98/004269 publica entre
otras cosas la administración oral de una combinación de 250
\mug-4 mg de dienogest y 10
\mug-20 \mug de etinilestradiol para la
prevención de la concepción. A fin de conseguir una disminución
esencial de los esteroides preventivos de la concepción totales
administrados por ciclo, al tiempo que se mantiene un buen control
del ciclo, se administra la combinación gestágeno/estrógeno
mínimamente dosificada durante 23 a 25 días de un ciclo de
menstruación de 28 días. Sin embargo, en la memoria descriptiva de
la patente no se publican resultados ni datos de ningún tipo, que
indiquen que la idea de inventiva conduzca al éxito y la clase de
liberación de los esteroides que se
pretende.
pretende.
WO 01/015701 reivindica una composición
farmacéutica asimismo para administración oral de 21 días de un
ciclo de menstruación de 28 días, que contiene drospirenona y
etinilestradiol entre otros, administrados también en dosis bajas,
donde la drospirenona se encuentra en forma micronizada. En este
caso la atención se centra principalmente en una liberación rápida
de los esteroides.
EP 0 803 250 publica una tableta farmacéutica,
que posee un núcleo de tableta farmacológicamente exento de agente
activo y cuyo revestimiento exterior de azúcar puede contener entre
otras cosas dienogest y etinilestradiol y donde su liberación
rápida pretendida se ve influida por celulosa microcristalina.
Se sabe también que en el caso de los
anticonceptivos dosificados oralmente en dosis baja debe prestarse
imprescindiblemente atención a la toma diaria a la misma hora. En
caso de incumplimiento de este periodo de tiempo, la concentración
de principio activo necesaria para la anticoncepción oral es
inferior al límite mínimo y no se garantiza ya la anticoncepción
oral. Es decir, que la solicitante sostiene el seguimiento de su
ciclo de toma muy conscientemente y con gran cuidado.
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La invención se propone como objetivo crear una
posibilidad que realiza una reducción de la combinación de agentes
activos dienogest/etinilestradiol convencionales para
anticonceptivos orales, y asegura con ello una eficacia
anticonceptiva análoga a la de los anticonceptivos orales
convencionales.
Este objetivo se resuelve de acuerdo con la
invención por una forma de medicamento peroral sólida para
anticoncepción, que contiene como combinación de agentes activos
dienogest en cantidad igual o menor que 2,0 mg y etinilestradiol en
cantidad menor que 0,030 mg, donde la forma de medicamento dienogest
se libera proporcionalmente en al menos dos fases y al menos una de
las fases se libera de modo temporalmente retardado con respecto a
la otra o las otras fases.
En la forma de medicamento correspondiente a la
invención, el dienogest posee preferiblemente una liberación in
vitro rápida (no retardante) de la primera fase y una liberación
in vitro retardada (retardante) de la segunda fase y el
etinilestradiol una liberación rápida convencional in
vitro.
La forma de medicamento se encuentra en forma de
una tableta con un núcleo de tableta que tiene un contenido
proporcional que se libera de modo retardado referido al contenido
total de dienogest y un revestimiento con un contenido proporcional
total de liberación no retardada (rápida) referido al contenido
total de dienogest y un contenido total de etinilestradiol que se
libera de modo no retardado (rápido).
La tableta puede ser una tableta recubierta de
película, siendo el revestimiento un revestimiento de película.
El revestimiento de película contiene asimismo
el contenido total que se libera de modo no retardado (rápido) de
etinilestradiol.
En la forma de medicamento correspondiente a la
invención, está contenida preferiblemente la combinación de
principios activos con 1,5 mg hasta 2,0 mg de dienogest y 0,015 mg
hasta 0,020 mg de etinilestradiol.
Preferiblemente se disuelven al menos 10%,
preferiblemente 30% de dienogest de modo retardado después de como
máximo 30 minutos del núcleo de la tableta, como se determina con el
test de disolución con empleo de agua a 37ºC como medio de
disolución y 50 U/min como velocidad de agitación.
La determinación se realiza según Ph. Eur. por
medio del aparato de cestillo giratorio con empleo de 1000 ml de
agua.
La cantidad de dienogest así como el contenido
total de etinilestradiol referido al revestimiento de película se
disuelve al menos en un 75% en 45 min como máximo, preferiblemente
hasta 70% en 30 min, como se determina con el test de disolución
con empleo de agua a 37ºC como medio de disolución y 50 U/min como
velocidad de
agitación.
agitación.
Es imaginable también que en la segunda fase
junto con la cantidad de dienogest una cantidad de etinilestradiol
del contenido total de etinilestradiol se libera de modo retardado,
preferiblemente a partir del núcleo de la
tableta.
tableta.
Se ha encontrado que el ácido ascórbico
estabiliza el etinilestradiol tan pronto como se añade el mismo al
revestimiento de película que contiene el principio activo. En este
caso la cantidad de ácido ascórbico asciende a 0,02 hasta 1,0%,
preferiblemente 0,025 a 0,25%.
Una forma de medicamento preferida
correspondiente a la invención está compuesta de tal modo que el
número de unidades de dosis diaria, que contiene la combinación de
dienogest y etinilestradiol, es 21, 22, 23, 24 ó 25 y el número de
unidades de dosis diaria, que no contienen principio activo es 7, 6,
5, 4 ó 3.
La liberación del principio activo del contenido
retardante de dienogest puede controlarse por una multiplicidad de
principios de retardación. Ejemplos de estos principios de
retardación son matrices de plástico inertes, hidrocoloides,
cambiadores de iones, recubrimientos retardados, revestimientos
resistentes al jugo gástrico, mezclas de pelets, mezclas de
minitabletas y/o granulados, microcápsulas, sistemas controlados
osmóticamente, sistemas controlados de erosión, sistemas
controlados de difusión y sus combinaciones, matrices que contienen
grasa y cera.
Las formas de tableta indicadas en los ejemplos
son diversas realizaciones de la forma de medicamento
correspondiente a la invención. Son imaginables otras formas de
tabletas como tabletas oblongas, así como formas de tabletas que
por su prensado influyen en el comportamiento de erosión de la
matriz hidrófila.
Se ha emitido la hipótesis de que,
sorprendentemente, la liberación parcialmente retardada del
dienogest a partir de la forma de medicamento hace posible la
dosificación reducida de la combinación de principios activos
dienogest/etinilestradiol con la misma eficacia anticonceptiva que
los anticonceptivos orales convencionales que contienen dienogest y
etinilestradiol, y garantiza una seguridad de toma sin tener que
prestar atención alguna al momento diario igual de la toma.
En formas de realización apropiadas del
preparado farmacéutico correspondiente a la invención, el número de
unidades de dosis diaria puede ser 21, 22, 23, 24 ó 25 unidades de
dosis diarias, y el número de unidades de dosis diaria de tabletas
sin el principio activo es en este caso 7, 6, 5, 4 ó 3 en el ciclo
de menstruación de 28 días.
Son posibles otras formas de realización, con un
número de unidades de dosificación diarias de 28 o un múltiplo de
28, por ejemplo 2 a 3 por 28, que contienen dienogest en cantidad
igual o menor que 2,0 mg y etinilestradiol en cantidad menor que
0,030 mg.
Asimismo son posibles otras formas de
realización con gestágenos, como por ejemplo levonorgestrel,
gestodén y otros y/o valerato de estradiol, que son apropiadas
además de la inhibición de la concepción para la sustitución
hormonal (incluso secuencialmente).
Las formas de realización indicadas en los
ejemplos pueden modificarse también en lo que respecta a la
dosificación. La cantidad de dienogest de la segunda fase retardada
debería ser preferiblemente mayor que 30% de la dosis de dienogest.
Ello incluye realizaciones con 35%, 40%, 45%, 50% o 55%, pero
también por ejemplo 70%, 75%, 80% de la dosis total de dienogest.
El tiempo en el cual se libera completamente la cantidad de
dienogest de la segunda fase retardada, varía en los ejemplos desde
180 min hasta 360 min. Por variaciones de los ejemplos pueden
conseguirse sin embargo tiempos de liberación más cortos o más
largos.
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Condicionado por la amplitud habitual de
variación de la liberación del principio activo, el tiempo de
liberación se especifica en horas totales, por ejemplo 1 h, 2 h, 3
h, 4 h como 6 h, 7 h, etc.
Se ha comprobado que la combinación de
principios activos en el preparado farmacéutico correspondiente a la
invención, además de la prevención de la concepción, posee
propiedades antiandrógenas y por tanto puede emplearse en la
profilaxis y terapia de trastornos inducidos por andrógenos,
particularmente del acné.
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La invención se describe con mayor detalle
haciendo referencia a los dibujos siguientes, en los cuales
Fig. 1 es una curva que representa el perfil de
liberación de Valette® con 2 g de dienogest y 0,030 mg de
etinilestradiol, producido y medido según el Ejemplo 1;
Fig. 2 es una curva que representa el perfil de
liberación de tabletas de película con 2 mg de dienogest y 0,020 mg
de etinilestradiol, producido y medido según los Ejemplos 2 y 3;
Fig. 3 es una curva que representa el perfil de
liberación de tabletas de película con 1,5 mg de dienogest y 0,015
mg de etinilestradiol, producido y medido según el Ejemplo 8. Las
marcas punteadas para 30 y 45 min, muestran claramente la
liberación proporcional de dienogest en dos fases, a saber, una
liberación retardada y una liberación claramente no retardada
(rápida). Un comportamiento de liberación de al menos 75% de la
dosis de principio activo en el transcurso de 45 min como máximo,
preferiblemente 70% en 30 min se considera como liberación
rápida.
rápida.
Fig. 4 es una curva que representa el perfil de
liberación de una tableta de película con 1,5 mg de dienogest y
0,015 mg de etinilestradiol, según el Ejemplo 8, variante 8.5,
análogamente a las variantes 8.1 a 8.4.
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Ejemplo
1
Valette® es una gragea convencional para
anticoncepción oral, que contiene 0,030 mg de etinilestradiol y 2,0
mg de dienogest en un núcleo de tableta, que está revestido con una
cubierta que contiene azúcar.
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La Figura 1 muestra el perfil de liberación
típico de combinaciones de anticonceptivos de este tipo basados en
gestágeno y estrógeno a identificar. Un comportamiento de liberación
de este tipo de al menos 75% de la dosis de principio activo en el
transcurso de como máximo 45 min, preferiblemente de 70% en 30 min
se considerará como liberación rápida.
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Ejemplo
2
2 mg de dienogest y 0,02 mg de etinilestradiol,
donde 1 mg de dienogest se libera de modo retardado y 1 mg de
dienogest y 0,02 de etinilestradiol se liberan rápidamente.
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El ejemplo describe una tableta de película con
núcleo de matriz. El núcleo de la tableta de película contiene 1 mg
de dienogest en una matriz de erosión hidrófila con el componente
básico metolosa. Esta matriz libera el principio activo dienogest
de modo retardado. El núcleo se revistió con una película
rápidamente soluble, que contiene 1,0 mg de dienogest y 0,02 mg de
etinilestradiol. Para protección contra la luz, la tableta de
película se recubrió con una capa de colorante que contenía pigmento
de óxido de hierro rápidamente soluble.
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Ejemplo
3
2 mg de dienogest y 0,02 mg de etinilestradiol,
donde 1 mg de dienogest se libera de modo retardado, y 1 mg de
dienogest y 0,02 mg de etinilestradiol se liberan rápidamente.
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El ejemplo describe una tableta de película con
núcleo de matriz. El núcleo de la tableta de película contiene 1 mg
de dienogest en una matriz hidrófila de erosión con el principio
básico metolosa. Esta matriz libera el principio activo dienogest
de modo retardado. Para evitación de interacciones entre el núcleo
retardante y la película que contiene el principio activo se
revistió el núcleo con una capa de barrera, antes de aplicar la
película que contenía el principio activo. La película que contiene
el principio activo contiene 1,0 mg de dienogest y 0,02 mg de
etinilestradiol así como pigmentos de óxido de hierro como
protección contra la luz.
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Las tabletas de película de los Ejemplos 2 y 3
se diferencian en la estructura de la cubierta de película. La
película que contiene el principio activo se disuelve rápidamente y
libera la dosis de etinilestradiol y la cantidad de la dosis de
dienogest rápidamente. La capa de colorante en el Ejemplo 2 se
disuelve asimismo rápidamente. La misma proporciona aspecto
agradable y protección contra la luz de la tableta de película. La
capa de barrera en el Ejemplo 3 impide las interacciones entre la
película que contiene el principio activo y el núcleo y se disuelve
más lentamente que la película que contiene el principio activo.
Ambas tabletas de película tienen un núcleo de matriz, constituido
por una matriz hidrófila de erosión. Esta matriz de erosión libera
lentamente la cantidad retardada de la dosis de dienogest.
La Figura 2 muestra los perfiles de liberación
medidos de los Ejemplos 2 y 3. Las tabletas de película de ambos
ejemplos liberan aprox. 80% de la dosis de etinilestradiol en el
transcurso de 45 min y aprox. 50% de la dosis de dienogest en el
transcurso de 45 min. La cantidad residual de la dosis de dienogest
se libera en la tableta de película del Ejemplo 2 en el transcurso
de 360 min y en el Ejemplo 3 en el transcurso de 180 min.
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Ejemplo
4
En el ejemplo 4 se controla la liberación de la
cantidad retardada de dienogest con una matriz lipófila.
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El ejemplo describe una tableta que contiene 2
mg de dienogest y 0,020 mg de etinilestradiol con un principio de
retardación lipófilo. Se incrusta 1 mg de dienogest en una matriz
lipófila por pulverización. Se añade a esta matriz la cantidad de
dienogest de liberación rápida así como el etinilestradiol.
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Ejemplo
5
En el Ejemplo 5 se controla la liberación del
dienogest por empleo de granulometrías diferentes.
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El ejemplo describe una tableta, en la cual el
dienogest se emplea con fracciones de grano diferente. El ajuste
selectivo del tamaño de partícula se realiza por medio de
cristalización fraccionada.
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Ejemplo
6
En el caso de la disminución de la dosis de
etinilestradiol, se plantea un problema químico. La dilución
creciente del principio activo en la forma del medicamento acelera
su descomposición química en el transcurso del almacenamiento,
posiblemente ya durante el ajuste de la forma de medicamento.
Sorprendentemente, se observó que el ácido ascórbico actúa como
estabilizador activo para el etinilestradiol. El Ejemplo 6 muestra
la actividad del ácido ascórbico como estabilizador en
composiciones ilustrativas.
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El ejemplo describe el efecto estabilizador del
ácido ascórbico en el etinilestradiol con ayuda de formulaciones
ilustrativas en el test de estrés.
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Las tabletas se guardaron en un recipiente
abierto a 60ºC y 80% de humedad relativa. Después del final del
tiempo de almacenamiento de 42 días, las tabletas se retiraron y se
investigaron. La medida del contenido de etinilestradiol se realiza
por HPLC y se refiere al contenido del valor inicial.
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Ejemplo
7
En este ejemplo se describe la estabilización
del etinilestradiol en la capa de las tabletas de película que
contiene el principio activo.
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Ejemplo
8
Se describen 5 variantes de tabletas de película
de la dosis total de 1,5 mg de dienogest y 0,015 mg de
etinilestradiol. Las tabletas de película están constituidas por un
núcleo de matriz retardante y una cubierta de película rápidamente
soluble así como una capa de colorante. En dos variantes se aplicó
adicionalmente una capa de barrera entre el núcleo y la película
que contenía el principio activo.
En las 5 variantes de la tableta de película se
modificó la cantidad retardada de la dosis de dienogest en el campo
de 33% a 66%. La formulación del núcleo se ajustó a los perfiles de
liberación deseados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
8
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Ejemplo
9
Análogamente a las variantes en el Ejemplo 8 se
describen, preparan y ensayan variantes de tabletas de película de
la dosis total 2,0 mg de dienogest y 0,015 mg de
etinilestradiol.
La actividad inhibidora de la concepción de
formulaciones que contienen dienogest y etinilestradiol, se
comprueba en investigaciones, por ejemplo en un estudio clínico
abierto aleatorizado. En este caso se realizan diferentes
investigaciones químicas de laboratorio y de diagnóstico funcional.
Para la comprobación de la acción inhibidora de la ovulación se
investigan FSH, LH, estradiol, progesterona, "ductilidad del mucus
cervical" y fenómenos de helecho. La maduración del folículo se
registra con ayuda de un estudio de ultrasonidos. Adicionalmente se
registran SHBG, CBG, testosterona total, triglicéridos, colesterol,
HOL, LDL, y glucosa en suero así como la presión sanguínea, el
ritmo cardíaco, el peso corporal y el comportamiento de
hemorragia.
Claims (7)
1. Forma de medicamento peroral sólida para
contracepción, que contiene
17\alpha-cianometil-17-\beta-hidroxiestra-4,9-dien-3-ona
en cantidad igual o menor que 2,0 mg y
17\alpha-etinilestradiol en cantidad menor que
0,030 mg, donde la forma de medicamento es una tableta con un
núcleo de tableta que tiene un contenido proporcional de liberación
retardada referido al contenido total de dienogest y un
revestimiento con un contenido proporcional de liberación no
retardada referido al contenido total de dienogest y un contenido
total de liberación no retardada de
etinil-estradiol.
2. Forma de medicamento según la reivindicación
1, que contiene como combinación de principios activos dienogest en
cantidad igual o menor que 2,0 mg y etinilestradiol en cantidad
menor que 0,030 mg, donde la forma de medicamento es una tableta de
película con un núcleo de tableta que tiene un contenido
proporcional de liberación retardada referido al contenido total de
dienogest y un revestimiento de película con un contenido
proporcional de liberación no retardada referido al contenido total
de dienogest y un contenido total deliberación no retardada de
etinilestradiol.
3. Forma de medicamento según una de las
reivindicaciones 1 a 2, donde la combinación de principios activos
contiene 1,5 mg a 2,0 mg de dienogest y 0,015 mg a 0,020 mg de
etinilestradiol.
4. Forma de medicamento según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, donde al menos 10%, preferiblemente 30%
de dienogest se disuelve de modo retardado después de más de 30
minutos a partir del núcleo de las tabletas, como se determina con
el test de disolución con empleo de agua a 37ºC como medio de
disolución y 50 U/min como velocidad de rotación.
5. Forma de medicamento según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde se añade al revestimiento de
película que contiene los principios activos ácido ascórbico como
estabilizador del etinilestradiol.
6. Forma de medicamento según la reivindicación
1, donde el contenido de ácido ascórbico es 0,02 a 1,0%,
preferiblemente 0,025 a 0,25%.
7. Forma de medicamento según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, donde el número de unidades de dosis
diaria, que contienen la combinación de dienogest y etinilestradiol,
es 21, 22, 23, 24 ó 25 y el número de unidades de dosis diaria, que
no contienen ningún principio activo es 7, 6, 5, 4 ó 3.
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