KR20070087141A - 경구용 고형 피임약 - Google Patents

경구용 고형 피임약 Download PDF

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KR20070087141A
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사비네 프리케
하겐 게레케
랄프 라드비히
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하랄트 래테
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

하루 투여량이 2.0 mg 이하인 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트)을 한 가지 활성 성분으로 함유하고, 하루 투여량이 0.030 mg 미만의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올)을 다른 활성 성분으로 함유하며, 여기에 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체들을 함께 함유하는 고형 경구 피임 약물이 개시되어 있다. 디에노게스트는 적어도 2개의 상들로 비례적으로 방출되며, 에티닐 에스트라디올은 제1 상의 디에노게스트와 동일한 시간에 방출된다.
디에노게스트, 에티닐에스트라디올, 고형 경구 피임 약물

Description

경구용 고형 피임약 {Solid Peroral Contraceptive Drug}
본 발명은 2.0 mg 이하의 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트) 및 0.030 mg 미만의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올)을 포함하며, 여기서 디에노게스트는 2가지 상으로 비례적으로 방출되며, 그 상들 중 한 가지는 다른 상에 비해 지연 방출되는 피임용 고형 경구 제약 제형에 관한 것이다. 본 제약 제형은 비서방(속방)용으로 의도된 총 에티닐에스트라디올 함량을 추가로 포함한다.
프로게스토겐 성분 및 에스트로겐 성분으로 이루어진 경구 피임 조성물은 1960년대 초반에 처음 시판되었다. 3가지 필수적인 특성들이 "피임 환제"의 프로파일을 특성화하며, 이는 피임 신뢰성, 매우 우수한 주기 조절성 및 최소한의 부작용이다.
호르몬성 피임제가 도입된 이래, 연구는 피임 신뢰성 및 주기 조절성은 여전히 우수하면서, 피임에 필요한 것보다 더 높은 함량의 프로게스테론 및 에스트로겐에 의해 야기되는 원치 않는 부작용, 예를 들어 동맥 및 정맥 혈전증 및 탄수화물 및 지질 대사의 영향을 감소시키는 제약 제형 제조의 가능성에 방향을 두고 있었다. WO 98/004269는 무엇보다도, 250 ㎍ - 4 mg의 디에노게스트 및 10 ㎍ - 20 ㎍ 의 에티닐에스트라디올 조합의 피임용 경구 투여를 개시하고 있다. 우수한 주기 조절성을 유지하면서 주기 당 투여되는 총 피임용 스테로이드를 본질적으로 감소시키기 위해서, 저용량의 프로게스테론/에스트로겐 조합이 28일 월경 주기 중 23 내지 25일 동안 투여된다. 하지만, 상기 특허는 그 기술 사상이 성공적이라는 것을 증명하는 결과 및 정보를 개시하고 있지 않으며, 어떤 방식이 스테로이드 방출에 바람직한 방식인지 개시하고 있지 않다.
WO 01/015701은 28일 월경 주기 중 21일 동안 경구 투여되며, 드로스피레논 및 에티닐에스트라디올을 무엇보다도 저용량으로 포함하고, 드로스피레논이 미세화된 형태로 존재하는 제약학적 조성물을 청구하고 있다. 이 경우에는 스테로이드의 속방성에 특히 관심이 두어지고 있다.
EP 0 803 250은 약물학적 활성 성분이 없는 정제 코어를 갖고, 그의 외부 당 코팅은 무엇보다도 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올을 포함할 수 있으며, 그의 바람직한 속방성은 미세결정질 셀룰로스에 의해 영향받는 제약학적 정제를 개시하고 있다.
또한, 저용량 경구 피임약은 매일 동일한 시간 내에 복용하도록 주의를 기울이는 것이 절대적으로 필요하다고 알려져 있다. 이 시간에 따르지 않으면, 유효한 활성 성분의 농도는 경구 피임에 필요한 것보다 낮아지고, 경구 피임은 더 이상 보장되지 않는다. 이는 사용자가 자신의 복용 주기를 매우 계획적이고 주의 깊게 맞추는 것이 필요하다는 것을 의미한다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 경구 피임약에 통상적인 디에노게스트/에티닐에스트라디올 활성 성분 조합을 감소시키면서, 동시에 통상적인 경구 피임약과 동일한 피임 효능을 가능케 하기 위한 목적에 기초하고 있다.
이러한 목적은 2.0 mg 이하의 디에노게스트 및 0.030 mg 미만의 에티닐에스트라디올을 활성 성분 조합으로서 포함하고, 여기서 디에노게스트는 적어도 2개의 상들로 비례적으로 방출되고, 이 상들 중 적어도 하나는 다른 상(들)에 비해 지연 방출되는 피임용 고형 경구 제약 제형에 의해, 본 발명에 따라 성취된다.
본 발명의 제약 제형에서, 바람직하게는, 디에노게스트는 제1 상에서 시험관 내 속방성(비서방성)을 보이고, 제2 상에서 시험관 내 지연방출(서방성)을 보이며, 에티닐에스트라디올은 통상적인 시험관 내 속방성을 보인다. 본 제약 제형은 유리하게는, 총 디에노게스트 함량 중 서방용으로 의도된 부분을 갖는 정제 코어 및 총 디에노게스트 함량 중 비서방(속방)용으로 의도된 부분 및 비서방(속방)용으로 의도된 총 에티닐에스트라디올 함량을 갖는 코팅을 갖는 정제를 나타낸다.
본 정제는 막 코팅된 정제일 수 있으며, 이 경우 코팅은 막 코팅이다.
본 발명에 따른 제약 제형은 바람직하게는, 1.5 mg 내지 2.0 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg 내지 0.020 mg의 에티닐에스트라디올의 활성 성분 조합을 포함한다.
10% 이상, 바람직하게는 30% 이상의 디에노게스트가 30분보다 더 긴 시간 후에 정제 코어 밖으로 천천히 용해되는 것이 바람직하며, 상기 시간은 37℃의 물을 용해 매질로서 사용하고, 교반 속도가 50 rpm인 용해도 시험으로 측정된다. 측정 은 1000 ml의 물을 이용한 회전 바스켓 기구를 사용한 유럽 약전[Ph. Eur.]에 따라 이루어진다.
막 코팅으로부터의 일부 디에노게스트 및 총 에티닐에스트라디올 함량의 용해도는 37℃의 물을 용해 매질로 사용하고, 교반 속도가 50 rpm인 용해도 시험으로 측정하였을 때, 45분 이하의 시간 내에 75% 이상, 바람직하게는 30분 내에 70% 이상이다.
에티닐에스트라디올은 활성 성분을 함유하는 막 코팅에 첨가되자마자 아스코르브산에 의해 안정화되는 것을 발견하였다.
이 경우에 있어서 아스코르브산의 비율은 0.02 내지 1.0%, 바람직하게는 0.025 내지 0.25%이다.
본 발명에 따른 바람직한 제약 제형은 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 매일 투여 단위의 개수가 21, 22, 23, 24 또는 25이고, 활성 성분을 포함하지 않는 매일 투여 단위의 개수가 7, 6, 5, 4 또는 3이다.
디에노게스트 활성 성분의 서방성 부분의 방출은 수많은 방출 지연 요소에 의해 제어될 수 있다. 이들 방출 지연 요소의 예로는 불활성 플라스틱 매트릭스, 히드로콜로이드, 이온 교환제, 서방성 코팅, 위-저항성 코팅, 펠렛 혼합물, 소형정제 및/또는 과립의 혼합물, 마이크로캡슐, 삼투 제어 시스템, 침식 제어 시스템, 확산 제어 시스템 및 이들의 조합, 지방 및 왁스 함유 매트릭스가 있다.
실시예에 나타낸 정제 형태들은 본 발명에 따른 제약 제형의 다양한 실시태양들이다. 친수성 매트릭스의 침식 거동에 영향주는 배열을 갖는 정제 형태인 장 방형 정제와 같은 정제 형태들을 생각할 수 있다.
놀랍게도, 본 제약제형으로부터 디에노게스트를 부분적으로 지연 방출시킴으로써, 저용량의 디에노게스트/에티닐에스트라디올 활성 성분 조합이 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올을 포함하는 통상적인 경구 피임제와 동일한 피임 효능을 발휘하며, 매일 동일한 시간 내에 복용하도록 절대적으로 주의를 기울일 필요 없이도 복용 신뢰성이 보장된다는 것이 발견되었다.
본 발명에 따른 제약학적 생성물의 적합한 실시태양에 있어, 매일 투여 단위의 개수는 21, 22, 23, 24 또는 25일 수 있으며, 활성 성분 없는 매일 투여 단위의 개수는 28일 월경 주기 중에 있어서 7, 6, 5, 4 또는 3이다.
추가적인 실시태양에서는, 2.0 mg 이하의 디에노게스트 및 0.030 mg 미만의 에티닐에스트라디올을 포함하는 단위 투여 일수가 28, 또는 28의 배수, 예를 들어 28의 2 내지 3배인 것이 가능하다.
피임 뿐 아니라, 호르몬 대체에 또한 적합한, 프로게스토겐, 예를 들어, 레보노르게스트렐, 게스토덴 등 및/또는 에스트라디올 발레레이트를 이용한 다른 실시태양들(또한, 순차 복용) 또한 가능하다.
실시예에 나타낸 실시태양들은 또한 투여량의 관점에서 달라질 수 있다. 서방성인 제2 상 중의 디에노게스트 부분은 바람직하게는 디에노게스트 투여량의 30%보다 더 많아야 한다. 여기에는 총 디에노게스트 투여량의 35%, 40%, 45%, 50% 또는 55% 뿐 아니라 예를 들어 70%, 75%, 80%를 이용한 실시태양들이 포함된다. 서방성인 제2 상 중의 디에노게스트 부분이 완전히 방출되는데 걸리는 시간은 예를 들어, 180분 내지 360분이다. 하지만, 더 짧거나 더 긴 방출 시간들 또한 실시예들을 변화시킴으로써 얻어질 수 있다.
활성 성분 방출의 통상적인 변화 범위에 따르면, 방출 시간은 시간 단위, 예를 들어 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 예를 들어 6시간, 7시간 등으로 보고된다.
본 발명에 따른 제약학적 생성물 중의 활성 성분 조합은 피임 뿐 아니라 항남성호르몬 특성을 가지며, 따라서, 상기 조합은 안드로겐에 의해 유도되는 장애, 특히 여드름의 예방 및 치료에 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명은 하기 도면들을 참고로 하여 상세하게 설명된다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조되고 측정된, 2 mg의 디에노게스트 및 0.030 mg의 에티닐에스트라디올을 갖는 발렛테(Valette)®의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이고;
도 2는 실시예 2 및 3에 따라 제조되고 측정된 2 mg의 디에노게스트 및 0.020 mg의 에티닐에스트라디올을 갖는 막 코팅된 정제의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이고;
도 3은 실시예 8에 따라 제조되고 측정된 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올을 갖는 막 코팅된 정제의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다. 30분 및 45분에서의 점선 표시는 2가지 상 중의 디에노게스트 부분들, 즉, 서방성 및 비서방성(속방성) 부분들의 방출을 분명하게 보여준다. 45분 이하의 시간 내에 75% 이상의 활성 성분의 방출 거동, 바람직하게는 30분 내에 70% 이상의 방출 거동을 속방이라고 부른다.
도 4는 실시예 8에 따라 1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올을 갖는 막 코팅된 정제의 방출 프로파일을 나타내는 그래프이고, 변형예 8.5는 변형예 8.1 내지 8.4와 유사하다.
실시예 1
설명
발렛테는 당을 함유하는 피복으로 덮인 정제 코어 중에 0.030 mg의 에티닐에스트라디올 및 2.0 mg의 디에노게스트를 포함하는, 통상적인 당 코팅된 경구 피임용 정제이다.
방출 프로파일 시험
- 문헌 [Ph. Eur., 4th edition, main volume 2002, 2.9.3]의 용해도 시험, 패들 교반기 기구, 50 rpm, 용해 매질은 1000 ml의 물
- 고압 액체 크로마토그래피로 방출된 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올의 양을 측정함.
도 1은 프로게스토겐 및 에스트로겐의 피임용 조합의 전형적인 방출 프로파일이 명백함으로 보여준다. 45분 이하의 시간 내에 75% 이상의 활성 성분의 방출 거동, 바람직하게는 30분 내에 70% 이상의 방출 거동을 속방이라고 부른다.
실시예 2
2 mg의 디에노게스트 및 0.02 mg의 에티닐에스트라디올. 1 mg의 디에노게스 트는 서방성이고, 1 mg의 디에노게스트 및 0.02 g의 에티닐에스트라디올은 속방성임.
설명
본 실시예는 매트릭스 코어를 갖는 막 코팅된 정제를 설명한다. 막 코팅된 정제의 코어는 염기성 성분인 메톨로스(Metolose)가 있는 친수성 침식 매트릭스 중에 1 mg의 디에노게스트를 포함한다. 활성 성분인 디에노게스트는 이 매트릭스로부터 천천히 방출된다. 코어는 1.0 mg의 디에노게스트 및 0.02 mg의 에티닐에스트라디올을 포함하는 빠르게 용해되는 막으로 코팅하였다. 빛으로부터의 보호를 위해, 막 코팅된 정제는 산화철 안료를 포함하는 보다 빠르게 용해되는 착색층으로 코팅하였다.
성분
Figure 112007051963218-PCT00001
제조
- 과립 1: 에탄올 중에 포비돈을 용해시키고, 이 용액을 이용하여 유동상 과립기에서 다른 물질들을 과립화시킴.
- 과립 2: 물에 말토덱스트린을 용해시키고, 이 용액을 이용하여 유동상 과립기에서 다른 물질들을 과립화시킴.
- 과립 1, 과립 2 및 외부 상을 컨테이너 혼합기에서 혼합함.
- 혼합물을 정제로 변환함(136 mg, 장방형 펀치 4.0 x 10.0 mm, 굴곡 4.5 mm).
- 막 1: 드럼 코터에서 물질들의 수 현탁액으로 정제를 코팅함.
- 막 2: 드럼 코터에서 물질들의 수 현탁액으로 막 코팅된 정제를 코팅함.
방출 프로파일 시험
- 문헌 [Ph. Eur., 4th edition, main volume 2002, 2.9.3]의 용해도 시험, 회전 바스켓 기구, 50 rpm, 용해 매질은 1000 ml의 물
- 고압 액체 크로마토그래피로 방출된 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올의 양을 측정함.
실시예 3
2 mg의 디에노게스트 및 0.02 mg의 에티닐에스트라디올. 1 mg의 디에노게스트는 서방성이고, 1 mg의 디에노게스트 및 0.02 g의 에티닐에스트라디올은 속방성임.
설명
본 실시예는 매트릭스 코어를 갖는 막 코팅된 정제를 설명한다. 막 코팅된 정제의 코어는 염기성 성분인 메톨로스를 갖는 친수성 침식 매트릭스 중에 1 mg의 디에노게스트를 포함한다. 활성 성분인 디에노게스트는 이 매트릭스로부터 천천히 방출된다. 서방성 코어와 활성 성분 함유 막 사이의 상호작용을 방지하기 위해, 활성 성분 함유 막을 적용하기 전에 코어를 차단 층으로 코팅하였다. 활성 성분 함유 막은 1.0 mg의 디에노게스트 및 0.02 mg의 에티닐에스트라디올과 빛으로부터 보호하기 위한 산화철 옥시드 안료를 포함한다.
성분
Figure 112007051963218-PCT00002
제조
- 과립: 에탄올 중에 포비돈을 용해시키고, 이 용액을 이용하여 유동상 과립기에서 다른 물질들을 과립화시킴.
- 과립 1 및 외부 상을 컨테이너 혼합기에서 혼합함.
- 혼합물을 정제로 변환함(104 mg, 장방형 펀치 4.0 x 10.0 mm, 굴곡 4.5 mm).
- 차단 층: 드럼 코터에서 물질들의 수 현탁액으로 정제를 코팅함.
- 활성 성분 함유 막: 드럼 코터에서 물질들의 수 현탁액으로 막 코팅된 정제를 코팅함.
방출 프로파일 시험
- 문헌 [Ph. Eur., 4th edition, main volume 2002, 2.9.3]의 용해도 시험, 패들 교반기 기구, 50 rpm, 용해 매질은 1000 ml의 물
- 고압 액체 크로마토그래피로 방출된 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올의 양을 측정함.
실시예 2 및 3의 막 코팅된 정제는 막 코팅 구조에 있어서 상이하다. 활성 성분 함유 막은 빠르게 용해되었고, 에티닐에스트라디올 용량 및 일부 디에노게스트 용량을 신속하게 방출하였따. 실시예 2의 착색층도 마찬가지로 빠르게 용해되었다. 이는 막 코팅된 정제가 허용될만 하며, 빛으로부터 보호된다는 것을 확실히 하는 것이다. 실시예 3의 차단 층은 활성 성분 함유 막과 코어 사이의 상호작용을 억제하고, 활성 성분 함유 막보다 더 천천히 용해된다. 양 막 코팅된 정제 모두 친수성 침식 매트릭스로 이루어진 매트릭스 코어를 갖는다. 이 침식 매트릭스는 서방성 부분의 디에노게스트 용량을 천천히 방출한다.
도 2는 실시예 2 및 3의 측정된 방출 프로파일을 보여준다. 양 실시예 모두의 막 코팅된 정제들은 45분 내에 약 80%의 에티닐에스트라디올 용량을 방출하고, 45분 내에 약 50%의 디에노게스트 용량을 방출하였다. 남은 부분의 디에노게스트 용량은 실시예 2의 막 코팅된 정제에서 360분 내에 방출되었고, 실시예 3의 경우에는 180분 내에 방출되었다.
실시예 4
실시예 4에서는, 서방성 부분의 디에노게스트의 방출을 친유성 매트릭스로 제어하였다.
설명
본 실시예는 친유성 방출 지연 요소를 갖는, 2 mg의 디에노게스트 및 0.020 mg의 에티닐에스트라디올을 포함하는 정제를 설명한다. 1 mg의 디에노게스트는 분무에 의해 친유성 매트릭스 내로 혼입시켰다. 속방성 부분의 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올을 이 매트릭스와 혼합하였다.
조성
Figure 112007051963218-PCT00003
제조
- 50℃에서 에탄올 중에 서방성 부분의 디에노게스트 및 세틸스테아릴 알코올을 용해시킴.
- 유동상 과립기에서 락토스 및 옥수수 전분 상에 디에노게스트/세틸스테아릴 알코올 용액을 분무하고, 건조시킴.
- 에티닐에스트라디올을 혼합하고, 나머지 절반의 디에노게스트 용량을 건조시킴.
- 물에 말토덱스트린을 용해시킴.
- 말토덱스트린 용액을 이용하여 유동상으로 혼합물을 과립화시킴.
- Na 카르복시메틸전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합시킴.
- 직경 5.5 mm 및 질량 90 mg의 정제를 제조함.
실시예 5
실시예 5에서는, 디에노게스트 방출을 상이한 입자 크기를 사용하여 제어하였다.
설명
본 실시예는 디에노게스트를 상이한 입자 분획으로 사용한 정제를 설명한다. 입자 크기의 표적화된 조정은 분획 결정화에 의해 행하였다.
조성
Figure 112007051963218-PCT00004
제조
- 말토덱스트린 용액으로 물질들을 과립화시킴.
- 과립을 건조시킴.
- 마그네슘 스테아레이트를 혼합시킴.
- 혼합물을 정제로 변환시킴(직경 5.5 mm, 질량 80 mg).
실시예 6
에티닐에스트라디올 용량이 감소되면, 화학적인 문제가 발생한다. 제약 제형 중 활성 성분을 더욱 희석시키면, 저장하는 동안, 또한 가능하게는 제약 제형을 제조하는 동안에도, 그의 화학적 분해 속도가 증가된다. 놀랍게도, 아스코르브산이 에티닐에스트라디올에 대한 효과적인 안정화제로 발견되었다. 실시예 6은 제제예들에 있어서 안정화제로서의 아스코르브산의 효능을 보여준다.
설명
본 실시예는 응력 시험에서 제제예들을 이용하여 에티닐에스트라디올에 대한 아스코르브산의 안정화 효과를 설명한다.
조성
Figure 112007051963218-PCT00005
제조
- 락토스, 옥수수 전분 및 디에노게스트를 과립기에서 혼합하고, 에탄올 중에서 에티닐에스트라디올 용액으로 분무하고, 건조시킴.
- 말토덱스트린 결합제 수용액으로 혼합물을 과립화시키고, 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합시킴.
- 혼합물을 질량 80 mg 및 직경 5.5 mm의 정제로 제조함.
응력 시험 중 함량 시험
정제를 60℃ 및 80% 상대 습도의 열린 용기 내에 보관하였다. 42일의 보관 기간이 경과한 후, 정제들을 제거하고 조사하였다. 에티닐에스트라디올 함량은 HPLC로 측정하였고, 초기 함량을 기준으로 정하였다.
Figure 112007051963218-PCT00006
실시예 7
설명
본 실시예에서는, 막 코팅된 정제의 활성 성분 함유 층 중에서의 에티닐에스트라디올의 안정화를 설명한다.
조성
Figure 112007051963218-PCT00007
제조
- 디에노게스트, 메톨로스 90SH-4000, 락토스 모노히드레이트 및 옥수수 전분을 수성 포비돈 K25 및 말토덱스트린 용액을 이용하여 과립화하였다.
- 타블렛토스, 아비셀 PH 102 및 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립들과 함께 혼합하였다.
- 혼합물을 정제화하였다.
- 드럼 코터에서 정제를 적절한 막으로 코팅하였다.
실시예 8
설명
1.5 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올의 총 용량을 갖는 막 코팅된 정제의 5가지 변형예들을 설명한다. 막 코팅된 정제들은 서방성 매트릭스 코어 및 빠르게 용해되는 막 코팅, 및 착색층으로 이루어진다. 2가지 변형예에서는, 차단 층을 추가로 코어와 활성 성분 함유 막 사이에 구비시켰다.
5가지 막 코팅된 정제의 변형예들에서, 서방성 부분의 디에노게스트 용량을 33% 내지 66% 범위 내에서 변화시켰다. 코어의 제제를 바람직한 방출 프로파일에 맞추었다.
조성
Figure 112007051963218-PCT00008
실시예 8 - 변형예 8.5
조성
Figure 112007051963218-PCT00009
제조
- 디에노게스트, 메톨로스 90SH-4000, 락토스 모노히드레이트 및 옥수수 전분을 수성 포비돈 K25 및 말토덱스트린 용액으로 과립화시켰다.
- 타블렛토스, 아비셀 PH 102 및 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립들과 혼합시켰다.
- 혼합물을 정제화시켰다.
- 정제를 드럼 코터에서 적절한 막으로 코팅하였다.
방출 프로파일 시험
- 문헌 [Ph. Eur., 4th edition, main volume 2002, 2.9.3]의 용해도 시험, 회전 바스켓 기구, 50 rpm, 용해 매질은 1000 ml의 물
- 고압 액체 크로마토그래피로 방출된 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올의 양을 측정함.
실시예 9
2.0 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg의 에티닐에스트라디올의 총 용량을 갖는 막 코팅된 정제의 변형예들을 설명하며, 이들은 실시예 8에서의 변형예들과 동일하게 제조하고, 시험하였다.
디에노게스트 및 에티닐에스트라디올을 포함하는 제제의 피임 효능은, 예를 들어 랜덤화된 개방 임상 연구와 같은 조사로 증명할 수 있다. 이는 다양한 생화학적 연구 및 기능 시험 연구를 수행하는 것을 수반한다. 배란 억제 효과를 탐지하기 위해, FSH, LH, 에스트라디올, 프로게스테론, "탄력성(spinnbarkeit)" 및 양치상화(ferning)를 조사하였다. 여포 성숙은 초음파 조사법을 사용하여 검사하였다. 뿐만 아니라, 혈청 중 SHBG, CBG, 총 테스토스테론, 트리글리세리드, 콜레스테롤, HDL, LDL, 글루코스를 측정하였고, 혈압, 심박수, 체중 및 출혈 거동을 기록하였다.

Claims (10)

  1. 2.0 mg 이하의 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트) 및 0.030 mg 미만의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올)을 포함하며, 여기서 디에노게스트는 적어도 2개의 상들로 비례적으로 방출되고, 이들 상들 중 하나 이상은 다른 상(들)에 비해 지연 방출되는 것인 피임용 고형 경구 제약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 총 디에노게스트 함량 중 서방용으로 의도된 부분 및 총 디에노게스트 함량 중 비서방(속방)용으로 의도된 부분을 갖는 제약 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 총 디에노게스트 함량 중 서방용으로 의도된 부분과 총 디에노게스트 함량 중 비서방(속방)용으로 의도된 부분 및 비서방(속방)용으로 의도된 총 에티닐에스트라디올 함량을 갖는 제약 제형.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 총 디에노게스트 함량 중 서방용으로 의도된 부분을 갖는 정제 코어, 및 총 디에노게스트 함량 중 비서방(속방)용으로 의도된 부분 및 비서방(속방)용으로 의도된 총 에티닐에스트라디올 함량을 갖는 코팅을 갖는 정제인 제약 제형.
  5. 제4항에 있어서, 활성 성분 조합으로서 2.0 mg 이하의 디에노게스트 및 0.030 mg 미만의 에티닐에스트라디올을 포함하며, 총 디에노게스트 함량 중 서방용으로 의도된 부분을 갖는 정제 코어 및 총 디에노게스트 함량 중 비서방(속방)용으로 의도된 부분 및 비서방(속방)용으로 의도된 총 에티닐에스트라디올 함량을 갖는 막 코팅을 갖는 막 코팅된 정제인 제약 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 조합이 1.5 mg 내지 2.0 mg의 디에노게스트 및 0.015 mg 내지 0.020 mg의 에티닐에스트라디올을 포함하는 것인 제약 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃의 물을 용해 매질로 사용하고, 교반속도가 50 rpm인 용해도 시험으로 측정하였을 때, 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상의 디에노게스트가 30분보다 긴 시간 후에 정제 코어 밖으로 천천히 용해되는 것인 제약 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아스코르브산이 에티닐에스트라디올의 안정화제로서 활성 성분 함유 막 코팅에 첨가되는 것인 제약 제형.
  9. 제8항에 있어서, 아스코르브산의 비율이 0.02 내지 1.0%, 바람직하게는 0.025 내지 0.25%인 제약 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 디에노게스트 및 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 매일 투여 단위의 개수는 21, 22, 23, 24 또는 25이고, 활성 성분을 포함하지 않는 매일 투여 단위의 개수는 7, 6, 5, 4 또는 3인 제약 제형.
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