FI100770B - Menetelmä pieniannoksisten kuivien farmaseuttisten valmisteiden valmis tamiseksi - Google Patents

Description

, 100770

Menetelmä pieniannoksisten kuivien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi

Keksintö koskee yleisesti menetelmää farmaseuttis-5 ten koostumuksien ja tarkemmin määriteltynä kuivien seok sien, tablettien, pillereiden tai rakeiden valmistamiseksi, jotka sisältävät voimakkaita steroidiyhdisteitä.

Menetelmät tablettien ja muiden kiinteiden tai kuivien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi ovat 10 hyvin tunnettuja. Esimerkiksi tunnetussa englanninkieli sessä teoksessa Chase et ai., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. p., Mack Pubi. Co., Easton, PA, USA 1980 s. 1553 - 1576 ("Remington's") kuvataan menetelmiä tablettien, kapselien ja pillereiden valmistamiseksi ja niissä 15 kussakin käytettäviä komponentteja.

Kolme menetelmää tablettien valmistamiseksi ovat "märkärakeistus", "kuivarakeistus" ja suora puristus.

Märkärakeistusmenetelmissä punnitaan aineosat (mukaan luettuna liuotin), sekoitetaan aineosat, rakeiste-20 taan, seulotaan kosteina, kuivataan, kuivaseulotaan ja : '.· liukastetaan ne ja puristetaan tuloksena oleva seos tab- leiteiksi. Katso esimerkiksi BE-patenttijulkaisu 773 064. Tällaiset menettelyt johtavat tabletteihin, jotka ovat ainakin riittävän homogeenisia. Märkärakeistusmenetelmiin 25 saattaa liittyä epäkohta, kun käytetään tiettyjä liuotti- mia, jotka eivät välttämättä ole toivottuja ympäristön ja • · · turvallisuuden kannalta.

Kuivamenetelmät (kuivarakeistus ja suora puristus) ovat erityisen sopivia lääketieteellisille yhdisteille, 30 jotka ovat herkkiä kosteudelle tai eivät kestä märkära- • · • · I ** keistusmenetelmiin liittyviä korotettuja kuivauslämpötilo- • · · * » *.* ja.

Kuivarakeistusmenetelmässä on vähemmän vaiheita (ts. punnitus, sekoitus, murskaus, kuivaseulonta, liukas-35 tus ja puristus), ja suorapuristusmenetelmistä puuttuu murskausvaihe ja tavallisesti kuivaseulontavaihe. Näillä 2 100770 kuivamenetelmillä ei tähän asti olla kuitenkaan täysin onnistuttu saamaan aikaan tabletin optimaalista homogeenisuutta, kun niitä käytetään tietyille hyvin voimakkaille lääketieteellisille yhdisteille. Esimerkiksi sellaiset 5 yhdisteet kuin tietyt äärimmäisen voimakkaat steroidit vaativat hyvin pieniä yhdisteannoksia tablettia kohden (esimerkiksi < 1,0 mg/100 mg:n tabletti) eivätkä ne aina jakaudu täysin tasaisesti tabletointiseokseen, mikä mahdollisesti johtaa siihen, että joissakin tableteissa on 10 suhteellisen suuria määriä steroidia (ts. "ylivahvat tabletit"), kun taas joissakin on hyvin pieniä määriä steroidia tai sitä ei mahdollisesti ole ollenkaan.

Yksi yleinen sekä märkä- että kuivarakeistusmene-telmissä käytettävä laimennusaine on laktoosi. Kaupalli-15 sesti on saatavana eri laktoosityyppejä. On olemassa a-laktoosimonohydraatti, β-laktoosi (tunnetaan myös nimityksellä "vedetön laktoosi DT", käytetään suorapuristusme-netelmissä), vedetön laktoosi ja suihkukuivattu laktoosi (katso esimerkiksi Martindales' The Extra Pharmacopoeia, 20 28. p., The Pharmaceutical Press, Lontoo 1982 s. 54).

Tiettyjä laktoosityyppejä on käytetty pieniannok-sisten steroidien yhteydessä tablettien valmistamiseen. US-patenttijulkaisussa 4 628 051 (Pasquale) esitetään esimerkiksi koostumuksia, jotka sisältävät vedetöntä laktoosi 25 DT:tä (ts. B-laktoosia) ja pieninä annoksina käytettäviä steroideja. Esitetyt koostumukset johtavat kuivamenetel- • · · mässä käytettyinä homogeenisuudeltaan riittämättömiin tab-letteihin (katso esimerkiksi esimerkki I, infra). Vastaavia koostumuksia esitetään US-patenttijulkaisuissa 30 4 544 554, 4 616 006 ja 4 530 839, jotka myös ovat • · : *· Pasqualen nimissä.

• · · V Alan kirjallisuudessa kuvataan muitakin tabletti- · koostumuksia, jotka sisältävät laktoosia ja pieninä annok- _ sinä käytettävää steroidia. Siitä, että valmisteiden for- , . 35 muloihin sisältyy polyvinyylipyrrolidonia ("PVP"), stea- I < * • « « 3 100770 riinihappoa tai muuta yksinomaan märkärakeistusmenetelmis-sä käytettävää aineosaa, voi ammattimies helposti päätellä, että tablettien muodostukseen on käytetty märkärakeis-tusmenettelyä. Tällaisia koostumuksia esitetään US-patent-5 tijulkaisuissa 3 939 264, 3 969 502 ja 3 957 982 (Lachnit-Fixson), US-patenttijulkaisussa 4 425 339 (Pitchford), US-patenttijulkaisussa 4 390 531 (Edgren), US-patenttijulkaisussa 3 822 355 (Biological Concepts, Inc.)/ US-patentti julkaisuissa 4 378 356 ja 4 143 136 (De Jager et ai. ) 10 (steariinihappo).

US-patenttijulkaisussa 3 671 633 (Sheth) esitetään menetelmä asetatsoliamiditablettien valmistamiseksi, joka ei vaadi ennalta tehtävää rakeistusta tai murskausta kaupallisesti hyväksyttävien tablettien valmistamiseksi. Ky-15 seisessä menetelmässä käytetään kiteistä asetatsoliamidia, jonka kokojakautuma on kaksihuippuinen ja johon sekoitetaan esimerkiksi 30 - 80 paino-% suihkukuivattua laktoosia. Asetatsoliamidiannokset ovat tyypillisesti 500 mg/tabletti, joten äärimmäisen voimakkaisiin lääkkei-20 siin liityviä ongelmia ei kohdata.

• . US-patenttijulkaisussa 4 916 163 (Ni) esitetään ei- steroidista sulfonyyliureaglyburidia sisältäviä formuloi-ta, joilla on parannettu biologinen hyötyosuus ja jotka ·;··· koostuvat pääaosin (> 70 %) suihkukuivatusta laktoosista, 25 jonka hiukkaskokojakautuma on suhteellisen kapea. Esitetyt .·.· tabletit sisältävät mikronisoitua glyburidia, jonka omi- • · naispinta-ala on vähintään 3 m2/g.

Esitetään myös tablettikoostumuksia, jotka sisältävät steroideja yhdistettyinä suihkukuivattuun laktoosiin. 30 Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 568 828 (Werner) esi- • · • ' tetään suun kautta annettavia ehkäisytabletteja, jotka • « · valmistetaan sekoittamalla mestranolia ja kloorimadinonia kloroformiin, lisäämällä mikrokiteistä selluloosaa liuokseen, kuivaamalla seos ja sekoittamalla sitten kuiva seos 35 suihkukuivattuun laktoosiin ennen seoksen puristamista 4 100770 tableteiksi. Vaikka mestranoli ja kloorimadinoni saattavat jakautua tasaisesti selluloosaan, menettelyssä käytetään kuitenkin kloroformia, joka on epätoivottava aine ympäristön ja turvallisuuden kannalta.

5 US-patenttijulkaisussa 3 423 507 kuvataan kuivia farmaseuttisia formuloita, jotka sisältävät 1,5 - 12,5 paino-% steroidia. Valmistettaessa tablettiformuloita steroidi sekoitetaan ensin yhtä suuren määrän kanssa tärkkelystä ennen sekoittamistaan suihkukuivattuun laktoosiin. 10 Kuten esimerkissä IV (infra) kuvataan, tärkkelyksen sekoittaminen ennalta hyvin pienenä annoksena käytettävän steroidin kanssa ennen suihkuivattuun polyalkoholiin sekoittamista (näyte 2) johtaa kuitenkin kuivaan seokseen, joissa sisällön yhtenäisyys on merkittävästi heikompi kuin 15 seoksissa, joissa steroidi sekoitetaan ensin suihkukuivattuun polyalkoholiin.

Koostumuksia, jotka sisältävät mikroannosmääriä mikronisoitua mallilääkettä (salisyylihappo heikon vesiliukoisuutensa ja hydrofobisuutensa vuoksi) ja suihkukui-20 vattua laktoosia, on käytetty lisäksi märkärakeistusmene-| \ telmässä homogeenisuudeltaan hyvien tablettien valmistami- seen [Thiel et ai., Content uniformity of microdose tab-lets (dosage 1 pg - 1 mg) produced by fluid bed granu-.... lation of interactive mixtures, J. Pharm. Pharmacol. 38 .·. 25 (1986) 335 - 343; Thiel ja Nguyen, Fluidized bed granula- tion of an ordered powder mixture, J. Pharm. Pharmacol. 34 * (1982) 692 - 699; Thiel et al., Fluidised bed granulation of an Ordered Powder Mixture Reduces the Potential for Ordered Unit Segregation, Powder Technology 34 (1983) 30 75 - 80]. Suihkukuivattuun laktoosiin sekoitetun malli- ♦ *· lääkkeen takaisinerottumisaste oli ilman märkärakeistusme- • · ♦ netelmän käyttöä 70 - 80 %. Käytettäessä märkärakeistusme-netelmää (5 % PVP:tä sisältävä vesiliuos) takaisinerottumisaste laski alueelle 5,6 - 10,8 %.

5 100770

Nyt on havaittu, että kuivasekoitettaessa steroidi-lääkeaineita jatkeaineisiin, joiden takaisinerottumisaste on alle 10 % ja sitoutumisaffiniteetti yli 80 % näiden aineiden suhteen, on tuloksena menetelmä, jolla on yllät-5 tävän hyvät "epäherkkyysominaisuudet", samalla kun tulok sena olevat kuivat seokset ovat hyvin homogeenisia sisällön yhtenäisyyden suhteen jopa hyvin voimakkaiden steroidien ollessa kyseessä.

Keksintö koskee siten menetelmää kuivien farmaseut-10 tisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät hy vin pieniä annoksia yhtä tai useampaa mikronisoitua ste-roidilääkeainetta yhdistettynä primaariseen jatkeainee-seen, jolla on korkea sitoutumisaffiniteetti ja alhainen takaisinerottumisaste steroidilääkeaineen suhteen. Tällai-15 siin jatkeaineisiin kuuluvat suihkukuivatut polyalkoholit, rakeistettu α-laktoosimonohydraatti (suurin piirtein 100 % laktoosia) ja niiden seokset. Tässä käytettynä steroidi-lääkeaineella tarkoitetaan kemiallista rakennetta, joka sisältää syklopentaaniperhydrofenantreenirungon.

20 Keksintö koskee myös menetelmää stabiilien, yhte- • \ naisten tablettien valmistamiseksi, jotka sisältävät lähes : ·. identtisiä määriä vähintään yhtä steroidilääkeainetta, : '· jota on kussakin tabletissa 0,005 - 0,5 paino-% tabletis ta. Menetelmässä tällaisten tablettien valmistamiseksi 25 kuivasekoitetaan 1 - 100 massaosaa vähintään yhtä lääkeai- φ·#· netta 2 000 - 20 000 massaosan kanssa haluttua primaarista • · jatkeainetta. Tarvittaessa seokseen voidaan sekoittaa muita jatkeaineita, joiden määrä on korkeintaan 9 kertaa lääkeaineen ja laktoosin seoksen määrä, jolloin muodostuu 30 seos, joka sisältää 0,005 - 0,5 paino-% lääkeainetta lop- • · : ** puosan ollessa suihkukuivattua polyalkoholia, rakeistettua ’·,· α-laktoosimonohydraattia, muita jatkeaineita tai niiden seosta. Tuloksena oleva seos puristetaan lopuksi tableteiksi, jotka sisältävät vähemmän kuin 0,5 paino-% steroi-35 dilääkeainetta.

6 100770

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadan siten kuivaa seosta, joka sisältää suurin piirtein 1 - 100 massa-osaa vähintään yhtä steroidilääkeainetta jakautettuna yhtenäisesti 2 000 - 20 000 massaosaan primaarista jatke- 5 ainetta, joka on suihkukuivattu polyalkoholi, rakeistettu α-laktoosimonohydraatti tai niiden seos. Tämä kuiva seos, elleivät osuudet ole vielä halutut, sekoitetaan sitten muihin jatkeaineisiin, niin että muodostuu seos, joka sisältää 0,005 - 0,5 paino-% steroidia ja 99,5 - 00,005 pai-10 no-% valittua polyalkoholia ja muita jatkeaineita. Nämä muut jatkeaineet ovat joko alunperin käytettyä jatkeainet-ta tai muita lääkkeitä tai jatkeaineita, joita yleensä käytetään tabletoinnissa (esimerkiksi β-laktoosia tai tärkkelystä). Seosta, jossa osuudet ovat kuvatut, voidaan 15 käyttää kuivien antomuotojen, kuten kapseleiden, tablet tien, jauheiden ja murskattujen rakeiden valmistamiseen.

Kuvatuissa menetelmissä ei käytetä orgaanisia liuottimia, jotka eivät ehkä ole toivottavia turvallisuus-, ympäristö- ja taloudellisuussyistä. Orgaanisten liuotti-20 mien käyttämättömyys poistaa lisäksi vaaran, että tällai- • siä liuottimia voi vahingossa päästä ympäristöön. Helposti : syttyvien orgaanisten liuottimien (esimerkiksi etanolin tai asetonin) käyttämättömyys vähentää myös työntekijöiden tapaturmavaaraa. Lisäksi liuottimien puuttuminen edistää 25 laktoosin ja aktiivisten aineosien kiderakenteen säilymis- • · SS tä, mikä tekee tuloksena olevista antomuodoista helpompia • · käsitellä ja valmistaa. Tuloksena olevilla tableteilla on suurempi liukenemisnopeus.

Keksinnön yhtenä etuna on, että mikronisoidut ak-30 tiiviset aineosat sitoutuvat tiukasti ja jakautuvat yhte- • · • *· näisesti rakeiden erilaisten kokoalueiden ollessa kysees- • · · ϊ.ί sä. Koska tuloksena oleva menetelmä johtaa homogeeniseen tabletoitavaan seokseen, syntyy vähemmän ylivahvojen tai ' liian laimeiden kuivaseosten aiheuttamaa jätettä. Tulokse- , , 3 5 na oleva tabletoitava seos on ongelmattomampi tabletointi- * * * 7 100770 prosessissa tablettien sisältämien aktiivisten aineosien määrän vaihtelun suhteen. Menetelmä on siten "epäherkempi" sisällön yhtenäisyyden vaihtelun suhteen: tabletoitavassa seoksessa on vähemmän "kuumia" (ts. liian paljon steroidia 5 sisältäviä) ja "kylmiä" (liian vähän steroidia sisältäviä) pisteitä. Termillä "epäherkkä" tarkoitetaan tässä käytettynä, että prosessimuuttujien (esimerkiksi sekoitusajan, panoksen koon ja tabletontinopeuden) tyypilliset vaihtelut eivät vaikuta merkittävästi haitallisesti saatavaan tuot-10 teeseen.

Lisäksi aineosien erottuminen (esimerkiksi steroidin erottuminen primaarisesta jatkeaineesta) on käsittelyn aikana hyvin vähäistä steroidin ja jatkeaineen suuren sitoutumisaffiniteetin ansiosta. Alhaisen takaisin-15 erottumissuhteen ansiosta adheesioyksiköiden segregaatio (ts. käsittelyn aikana tapahtuva erikokoisten jatkeaine-hiukkasten erottuminen) ei myöskään vaikuta tuloksena olevien annostusyksiköiden homogeenisuuteen, sillä tuloksena on steroidin yhtenäinen jakautuminen eri hiukkaskokofrak-20 tioihin.

Keksinnön yhtenä etuna on kyky käyttää seoksessa lisäksi muita jatkeaineita, jotka voivat olla toivottuja eri syistä (esimerkiksi parempi kyky meistää tabletti, mahdollisuus käyttää halvempia jatkeaineita, tuloksena 25 olevien tablettien haurauden vähentäminen jne.).

.·,· Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla • · seoksilla on myös hyvä fysikaalinen stabiilius sisällön yhtenäisyyden suhteen jopa äärimmäisissä erottumisolosuh-teissa. Tämä stabiilius pätee kuivaseoksen käsittelyyn, 30 varastointiin ja kuljetukseen.

• · • · : * Kuviot 1-4 esittävät pienenä annoksena käytettä- «»« V vän komponentin (0,05 paino-% EE:a) suhteellista jakautu- mistä rakeistetun α-laktoosimonohydraatin, β-laktoosin, suihkukuivatun laktoosin ja vastaavasti kiteisen a-laktoo-. 35 simonohydraatin eri hiukkaskokofraktjoihin.

8 100770

Kuvio 5 esittää etinyyliestradiolin (0,05 paino-% EE:a) jakautumista laktoosista (75 %) ja selluloosasta (25 %) koostuvan suihkukuivatun polyalkoholiyhdistelmä-tuotteen eri hiukkaskokofraktioihin.

5 Kuvio 6 esittää tuloksia, joita saatiin tutkittaes sa erilaisten koostumusten stabiiliutta rasitustestillä; koostumuksissa käytettiin (A) suihkukuivattua laktoosia, (B) β-laktoosia, (C) kiteistä α-laktoosimonohydraattia ja (D) rakeistettua a-laktoosimonohydraattia.

10 Stabiili kuiva farmaseuttinen valmiste on edulli sesti tabletti, kapesli, pilleri tai jauhe. Tabletit ovat tällä hetkellä edullisimpia valmisteita.

Keksinnön yhteydessä voidaan käyttää erilaisia pieninä annoksina annettavia steroidilääkeaineita, joista 15 tyypillisiä ovat tietyt voimakkaat steroidit, digoksiini ja digitoksiini. Vaikka sellaiset lääkeaineet kuin digoksiini ja digitoksiini eivät ole "steroideja" klassisen farmakologian mukaisessa merkityksessä, niillä on "steroi-dirunko", ja ne lasketaan siten kuuluviksi keksinnön suo-20 ja-alan piiriin. Lääkeaineet voidaan mikronisoida tavan- : *' omaisin menetelmin (esimerkiksi ilmajauhatuksella, kuula- jauhatuksella ja kiteyttämällä).

. Keksinnön mukaisissa koostumuksissa ja menetelmissä ____ käytettävät steroidit ovat edullisesti estrogeeneja, pro- 25 gestogeeneja tai molempia.

! . Edullisiin progestogeeneihin keksinnön yhteydessä * käytettäviksi kuuluvat 3-ketodesogestreeli ("etonigestree- li"), desogestreeli, levonorgestreeli, norgestreeli, ges-todeeni ja muut yhdisteet, joilla on samankaltainen pro-30 gestogeeniaktiivisuus. Erityisen edullisia ovat 3-ketode- * · • *· sogestreeli ja desogestreeli.

:T Esimerkkeihin edullisista estrogeeneista kuuluvat ' etinyyliestradioli, mestranoli ja 17-a-etinyyliestradioli- 3-metyylieetteri. Erityisen edullinen on etinyyliestradio-35 li.

9 100770

Eri lääkeaineet muodostavat erilaisia happoadditio-suoloja, jotka voivat vaikuttaa niiden tehoon. Happoaddi-tiosuoloja muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, kuten vetykloridihaposta, rikkihaposta, fosfori-5 haposta, etikkahaposta, propionihaposta, glykolihaposta, maleiinihaposta, fumaarihaposta, malonihaposta, meripihka-haposta, viinihaposta, maitohaposta, sitruunahaposta, as-korbiinihaposta, bentsoehaposta, metaanisulfonihaposta tms.

10 Termi "annostusyksikkö" tai "farmaseuttinen annos- tusyksikkö" tarkoittaa yleisesti fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat ihmisille tai eläimille annettaviksi yksikköannoksiksi ja joista kukin sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa (esimerkiksi estrogee-15 nia tai progestogeenia), jonka lasketaan saavan aikaan haluttu vaikutus. Esimerkkejä tällaisista annostusyksi-köistä ovat tabletit, kapselit, jauheet ja pillerit.

Lääkeaineen määrä annostusyksikössä riippuu tietenkin kyseisen aineen voimakkuudesta ja sen aiotusta käyttö-20 tarkoituksesta. Annostusyksikössä käytettävä lääkeainemää- : rä on ammattimiesten tuntema ja saattaa riippua kulloinkin käytettävästä happoadditiosuolasta. Levonorgestreeli, de-sogestreeli ja 3-ketodesogestreeli ovat progestogeeniak- ____ tiivisuudeltaan suunnilleen yhtä voimakkaita. Gestodeenin 25 teho on noin 1,5 kertainen mainittuihin yhdisteisiin näh- • · ,* . den suun kautta annettuna. Norgestreelin teho on noin puo- • · * let levonorgestreelin tehosta. 0,015 mg etinyyliestradio- lia vastaa estrogeeniaktiivisuudeltaan noin 0,030 mg:aa mestranolia.

30 Tämän keksinnön yhteydessä käytettäviksi tarkoite- • · • *· tuilla primaarisilla jatkeaineilla on korkea sitoutumisaf- finiteetti (yli 80 % steroidista sitoutuu jatkeaineeseen) ja alhainen takaiserottumisaste (< 10 %) kyseisen ste-roidilääkeaineen suhteen. Erityisen edulliset jatkeaineet . . 35 sitovat yli 90 % steroidilääkeaineista, ja niiden takai- » 1 > 1 10 100770 slnerottumlsaste on alle 7,5 %. Niiden hauraus on myös edullisesti vähäinen (hiukkasten rikkoutumista normaaleissa kuivasekoitusolosuhteissa esiintyy vähän).

Takaisinerottumisaste (DP%) voidaan laskea seuraa-5 valla kaavalla: Γ -1% 100 n wi DP% = - Σ - (pj - p)1 i=1 100

p L

10 jossa Pi on se osuus lääkeaineesta, joka liittyy koko fraktiossa i olevaan painoprosenttiseen osuuteen seoksesta. Keskimääräinen koostumus voidaan määrittää seuraa-valla kaavalla: 15 n Σ Pi 2 3 4 i=l P 2 - n Σ i=l 20

Jatkeaineeseen sitoutuneen lääkeaineen prosentuaa-J · linen osuus on ammattimiehen helposti määritettävissä.

Katso esimerkiksi Nikolakakis ja Newton, Solid State Ad-: sorption of Antibiotics onto Sorbitol, J. Pharm. Pharma- : ' 25 col. 41 (1989) 145 - 148 ja siinä mainitut viitteen;

Schmidt ja Benke, "Obersättigte" geordnete Mischungen auf .2«2 der Basis von Sorbit, Pharm. Ind., 46(2) (1984) 193 - 198.

Tätä menetelmää käytetään yhdistettynä kvantitatiiviseen analyysimenetelmään, kuten HPLC:hen, jossa käytetään fluo-30 rimetrista detektointia, hiukkasiin kuivasekoituksen jäl-keen sitoutuneen steroidin prosenttiosuuden määrittämisek- « · 2 si.

• · · 3 • t 4

Edullisia primaarisia jatkeaineita tämän keksinnön yhteydessä käytettäviksi ovat suihkukuivatut polyalkoho-35 lit, erityisesti suihkukuivattu laktoosi ja suihkukuivatut n 100770 laktoosin ja selluloosan yhdistelmät (esimerkiksi Cellac-tose, joka sisältää 75 % laktoosia ja 25 % selluloosaa ja jota myy Meggle Milchindustrie GmbH & Co. KG, Wasserburg, Saksa). Muihin suihkukuivattuihin polyalkoholeihin kuulu-5 vat suihkukuivattu mannitoli, sorbitoli, selluloosa, ksylitoli, dekstroosi, fruktoosi ja sakkaroosi. Suihkukui-vausta ei pitäisi tässä yhteydessä sekoittaa "suihkukitey-tykseen", kuten menetelmään, jota käyttää Finnish Sugar Co., Ltd. of Carmel, New York, Empdex-dekstraattien valio mistamiseen.

Yksi edullinen suihkukuivattu polyalkoholi keksinnön yhteydessä käytettäväksi on suihkukuivattu laktoosi. Tällä hetkellä edullisimpia laktooseja keksinnön yhteydessä käytettäviksi on saatavana kauppanimillä Pharmatose 15 DCL-11 (DMV Campina, bv, Veghel, Alankomaat) ja Fast Flo 316 (Foremost, USA). Vaikka tavanomaisia lisäaineita tai "muita jatkeaineita", kuten väriaineita, hajoamista edistäviä aineita, voiteluaineita, liukuaineita, täyteaineita tms. ei tarvita keksinnön mukaisten annostusyksiköiden 20 valmistamiseksi, on niiden käyttö keksinnön ajatuksen mu- : kaista. Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista jatkeaineista ovat mikrokiteinen selluloosa, kiteinen laktoosi, kolloi-dinen piidioksidi ja suoraan puristettavissa olevat tärk-·:*·· kelykset. Stabilointiaineita, kuten EDTAa, polyetyleeni- 25 glykolia (PEG), butyloitua hydroksitolueenia (BHT) ja • · α-tokoferolia, voidaan myös sisällyttää joukkoon, vakka ne • · · eivät olekaan välttämättömiä. Myös muita lääkeaineita (esimerkiksi 17B-estradiolia) voidaan sisällyttää formulaan, kunhan ensin käytetään primaarista jatkeainetta 30 äärimmäisen voimakkaan steroidiaineen jakauttamiseen ta- « # • ** saisesti kuivaan seokseen ja voimakasta steroidiainetta on *·« ·.· läsnä lopullisessa seoksessa alle 0,5 paino-%. Tabletit voidaan lisäksi päällystää puristuksen jälkeen.

____ Keksinnön lisäpiirteenä on, että tuloksena olevat • 35 tabletit ovat kemiallisesti yllättävän stabiileja (jopa 12 100770 ilman lisättyjä stabilointiaineita) lämpötila- ja kosteus-muutosten alaisina.

Yhdessä edullisessa keksinnön mukaisessa menetelmässä sekoitetaan kuivina 1 - 100 osaa valittua lääkeai-5 netta 2 000 - 20 000 osan kanssa laktoosia (suihkukuivattu laktoosi, rakeistettu α-laktoosimonohydraatti tai niiden seos), kunnes saadaan aikaan yhtenäinen (RSD < 6 %) seos ("kuivaseos"), mikä voidaan määrittää ottamalla sattumanvaraisia annostusyksikkönäytteitä seoksesta. Tämä yhtenäi-10 nen seos joko käytetään sellaisenaan, jos sen lääkeainepitoisuus on 0,005 - 0,5 paino-%, tai siihen voidaan lisäksi sekoittaa korkeintaan 9-kertainen massa muita eri jatkeai-neita, niin että lääkeainepitoisuudeksi tulee 0,005 -0,5 paino-%. Seos voidaan sitten tabletoida tai pakata 15 kapseliin ammattimiesten hyvin tunteminen keinoin.

Kuivaseoksen tai siitä valmistettujen annostusyksi-köiden yhtenäisyys voidaan määrittää ottamalla edustavia näytteitä tutkittavasta seoksesta tai tutkittavista annos-tusyksiköistä ja analysoimalla kvantitatiivisesti (esimer-20 kiksi HPLC:llä) näytteistä lääkeainesisältö. Menetelmät : V näytteiden sisällön yhtenäisyyden määrittämiseksi ovat tunnettuja; yhtä edullista menetelmää kuvataan USP XXII:ssa "< 905 > Uniformity of Dosage Units" sivuilla 1617 - 1619. USP XXII:ssa kuvataan sisällön yhtenäisyyden 25 testaamista sekä yksittäisten näytteiden maksimi- ja mini-mipitoisuuksien että koko näyteryhmän suhteellisen stan- ♦ · · dardipoikkeaman määrittämiseksi. Käytettäessä keksinnön mukaista menetelmää seosta sekoitetaan edullisesti, kunnes sisällön yhtenäisyys (suhteellinen standardipoikkeama) on 30 ± 1,5, edullisesti ± 1 ja edullisimmin ±0,5 paino-%.

• · : ·· Menetelmät ja koostumukset erilaisten annostusyksi- • · * V köiden valmistamiseksi käyttämällä yhtenäistä kuivaseosta ovat ammattimiesten hyvin tuntemia. Menetelmiä ja koostumuksia tablettien, kapseleiden ja pillereiden valmistami- . 35 seksi kuvataan esimerkiksi teoksessa Remignton's sivuilla 100770 13 1553 - 1584. Menetelmiä jauheiden käyttämiseksi ja niiden koostumusta kuvataan mainitun viitteen sivuilla 1535 -1552. Menetelmiä farmaseuttisten annostusyksiköiden päällystämiseksi kuvataan saman viitteen sivuilla 1585 - 1593. 5 Jatkeaineiden sitoutumisominaisuuksien ansiosta havaitaan vähän tai tai ei ollenkaan lääkeainehäviötä, kun kuivaseos johdetaan metallipinnan yli (esimerkiksi sekoit-timessa, seulalla tai tabletointikoneessa).

Keksintöä selvitetään edelleen seuraavin valaisevin 10 esimerkein:

Esimerkki 1

Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli seu- raava:

Desigestreeliä (mikronisoitua) 150 pg 15 EE:a (mikronisoitua) 30 pg

Na-tärkkelysglykolaattia 1,2 mg

Kolloidista Si02:a 0,9 mg

Mg-stearaattia 0,3 mg

Pharmatose DCL~ll:ä qsad 60,0 mg 20 i Tabletit valmistettiin kuivasekoittamalla ensin lääkeaineita (desogestreeli ja EE) sopivien määrien kanssa suihkukuivattua laktoosia noin 3 min. Sitten seokseen lisättiin myös muut aineosat ja sekoitettiin noin 5 min. 25 Seos tabletoitiin sitten suorapuristuksella. Tabletit si- ,·.· sälsivät ilmoitetut määrät steroideja (suhteellinen poik- • · keama ±2,5 paino-%).

Esimerkki II

Tutkittiin erityyppisten laktoosipolyalkoholien 30 käyttökelpoisuutta äärimmäisen pienten steroidiannosten • · : * yhteydessä. Valmitettiin neljä eri näytettä, jotka sisäl- • · · sivät mikronisoitua EE:a (0,05 paino-%), käyttämällä a) suorapuristukseen tarkoitettua rakeistettua α-laktoosimonohydraattia (Tablettose™, Meggle),

4 I I

14 100770 b) vedetöntä laktoosi DT:tä (Pharmatose™ DCL-21, DMV ), c) suorapuristukseen tarkoitettua suihkukuivattua laktoosia (Pharmatose DCL-11), 5 d) kiteistä α-laktoosimonohydraattia (Pharmatose M100, DMV) ja e) suorapuristusvehikkeliä, joka sisälsi 75 % suihkukuivattua laktoosia ja 25 % selluloosaa (Cellactose, Meggle).

10 Kuten kuvioista 1-5 käy ilmi, näytteet a, c ja e johtivat pieniannoksisen aktiivisen aineosan yhtenäiseen jakautumiseen eri hiukkaskokofraktioihin. Näytteet b ja d johtivat kuitenkin pieniannoksisen aktiivisen aineosan sellaiseen jakautumiseen, että EE-pitoisuuet olivat suu-15 rempia hiukkaskooltaan pienemmissä fraktioissa.

Esimerkki III

Sekoitetaan kuivina 10 g etinyyliestradiolia ja 50 g desogestreeliä 19,440 kg:aan suihkukuivattua laktoosia (Pharmatose DCL 11). Sekoituksen jälkeen seokseen si-20 säilytetään 400 g natriumtärkkelysglykolaattia ja 100 g • magnesiumstearaattia. Tuloksena oleva seos jaetaan sitten :*·. kahtia ja käytetään toinen puolisko 100 mg:n tablettien valmistamiseen suorapuristamalla ja toinen puolisko kapse- « i i .... lien valmistukseen. Tableteista tutkitaan sisällön yhte- ,·, 25 näisyys USP XXII :ssa "<905> Uniformity of Dosage Units" • . sivuilla 1617 - 1619 kuvatulla tavalla. Tulokset osoitta- • · • ·

vat, että desogestreeli ja EE ovat tasaisesti jakautuneina tabletteihin. Samanlaiset kapseleille tehdyt testit osoittavat desgestreelin yhtenäisen jakautumisen jauheseokseen. 30 Esimerkki IV

• · ! *· Näyte 1 • « · ί.ί Valmistettiin kuivaseosnäyte, joka sisälsi vain 0,05 paino-% mikronisoitua etinyyliestradiolia ("EE"), jonka toimitti Diosynth bv, Oss, Alankomaat, loppuosan 15 100770 ollessa suihkukuivattua laktoosia (Pharmatose DCL-11), sekoittamalla laktoosia ja EE:a 2,5 min.

Näyte 2

Valmistettin kuivaseosnäyte, joka sisälsi 0,05 pai-5 no-% mikronisoitua EE:a ja 2,00 % natriumtärkkelysglyko-laattia (Primojel) loppuosan ollessa DCL-ll-laktoosia. Primojel on muunnettu tärkkelystuote, jolla on samanlainen hiukkaskoko ja muut ominaisuudet kuin tärkkelyksellä. DCL-11 sekoitettiin ensin Primojelin kanssa, lisättiin 10 seokseen EE ja sekoitettiin 7,5 min.

Näyte 3

Valmistettiin kuivaseosnäyte, joka sisälsi samoin 0,05 paino-% mikronisoitua EE:a ja 2,00 % natriumtärkke-lysglykolaattia (Primojel) loppuosan ollessa DCL-ll-lak-15 toosia. Tässä tapauksessa kuitenkin sekoitettiin ensin DCL-ll:ä ja EE:a 2,5 min, lisättiin seokseen Primojel ja jatkettiin sekoittamista 5 min.

Valmistettiin tabletteja kustakin näytteestä. Puristettiin pyörivässä puristimessa tabletteja, joiden lä-20 pimitta oli 5 mm ja massa 60 mg. Tableteista otettiin : näytteitä eri aikoina prosessin aikana ja analysoitiin '·/. niistä EE-sisältö.

Testaus

Kukin kolmesta näytetabletista analysoitiin kään- 25 teisfaasi-HPLC:llä eri näytteiden sisällön yhtenäisyyden .·.· määrittämiseksi. Näytteet rikottiin, liuotettiin estra- • · diolistandardiliuokseen ja sentrifugoitiin. Supernatantti analysoitiin HPLC-laitteella (Waters-Millipore), joka oli varustettu Novopak C18 -kolonnilla. EE detektoitiin fluo-30 rimetrisesti aallonpituuksilla 205/300 nm.

• « • · ί 1 Tulosten analysointi • · ·

Normalisoidut EE-pitoisuudet laskettiin kunkin näytteen massasta (WGHT) ja vastaavasta EE-sisällöstä (EE) seuraavan kaavan mukaisesti: · 4 16 100770 EES * WGHTr NORM EE = - * 100% WGHTg * EEr jossa s ja r viitaavat näytteeseen ja vastaavasti refe-5 renssialneeseen. Sitten laskettiin näytteille keskimääräinen normalisoitu sisältö ja suhteellinen standardipoikke-ama (RSD) ja verrattiin niitä teoreettisiin arvoihin, jotka oli laskettu M. C. R. Johnsonin mukaisesti [Particle size distribution of the active ingredient for solid 10 dosage forms of low dosage, Pharm. Acta Helv. 47 (1982) 546 - 559]. Tilastollinen merkitsevyys määritettiin Chi-neliötestillä.

Tulokset

Kaikki näytteistä 1 ja 3 otetut erät olivat hyvin 15 identtisiä; sisllön yhtenäisyys vastasi teoreettisia arvoja (± 0,5 %). Kaikki näytteestä 2 otetut erät olivat kuitenkin laadultaan merkitsevästi (p <0,05) heikompia sisällön yhtenäisyyden suhteen, vaikka käytettiin pitempää se-koitusaikaa.

20 Esimerkki V

Toistetaan esimerkin III mukaiset menettelyt, mutta käytetään 12,5 mg digoksiinia ja 9,875 g (yhteensä) suih-kukuivattua laktoosia. Valmistetaan 100 tablettia, joista kukin sisältää 125 pg digoksiinia, suorapuristamalla kui-25 vaseos.

Esimerkki VI

• · ί#ί Tutkittiin erilaisten jatkeaineiden sitoutumisaffi- niteettia ja takaisinerottumisastetta mikronisoidun eti-nyyliestradiolin suhteen. Sekoitettiin kuivina EE; a 30 (0,05 paino-%) ja ;·. a) suihkukuivattua laktoosia (Fast Flo 316), • · *... b) suihkukuivattun laktoosin ja selluloosan seosta • · suhteessa 75:25 (Cellactose), c) suihkukuivattua laktoosia (Pharmatose DCL-11), ' · · 17 100770 d) rakeistettua α-laktoosimonohydraattia (Tab-lettose), e) mikrokiteistä selluloosaa (Avicel PH101), f) mikrokiteistä selluloosaa (Avicel PH102), 5 g) rakeistettua riisitärkkelystä, h) rakeistettua laktoosia, perunatärkkelystä ja PVP:a, i) suihkukiteytettyjä dekstraatteja (NF XVI) (Emdex™, Finnish Sugar Co., Ltd.), 10 j) β-laktoosia (Pharmatose DCL-21), k) rakeistettua laktoosia, maissitärkkelystä ja PVP:a ja l) kiteistä α-laktoosimonohydraattia (Pharmatose M100).

15 Seokset seulottiin sitten 45 pm:n seulalla käyttä mällä Alpine Air Siever -laitetta. Seosten EE-pitoisuudet ennen seulontaa ja sen jälkeen määritettiin käyttämällä HPLC:tä ja fluorimetristä detektointia. Määritettiin kustakin näytteestä (12 kpl) eri jatkeaineisiin sitoutunut EE 20 (%) samoin kuin maksimi- ja minimiarvot, erotus ja takai- . sinerottumisaste.

I

Sitoutuminen (%) Alpine-rasitustestauksen jälkeen 25 Jatkeaine · S^tcmtunut Maksimi Minimi Erotus -, ‘ a 96.7 104.7 100.7 4 1.6 .·.* b 89.8 100.7 83 17.7 5.8 C 97.4 104.5 71.2 33.3 7.4 d 83.5 94.8 67 27.8 6.4 e 55 96 78 18 9.4 30 f 63.5 132.3 74 58.3 23.9 .. g 80.3 154.9 86.1 68.8 20.7 • *· h 88.4 201.2 66.3 134.9 22.4 .·:· i 82.5 163.3 25.2 138.1 39 j 61.4 205.5 51.9 153.6 55 k 70.6 221.1 57.6 163.5 38.9 1 64.7 240.8 57 183.8 51.4 18 100770

Kuten kuviosta 6 käy ilmi, sekä suihkukuivatusta laktoosista että rakeistetusta a-laktoosimonohydraatista hävisi vähemmän niihin liittynyttä EE:a seulonnassa, ja niiden yhteydessä lääkehiukkasten sitoutuminen kantajaan 5 oli muita parempaa. Lisäksi havaittiin aktiivisen aineosan parempi jakautuminen hiukkaskokofraktioihin. Tämä rasitus-testi, jossa tutkittiin segregaatiota, osoittaa miten paljon parempi stabiilius on koostumuksilla, joissa käytetään valittuja jatkeaineita yhdistettyinä hyvin pienenä annok-10 sena käytettävään steroidiin.

Esimerkki VII

Tehtiin alustavia in vitro -liukenemistutkimuksia, joissa verrattiin esimerkin I mukaisia tabletteja EP-hake-musjulkaisun 0 036 229 (vastaa US-patenttijulkaisua 15 4 378 356, de Jager) esimerkin VIII kolmannessa vaiheessa kuvattujen kaltaisiin desogestreelipitoisiin tabletteihin. Tabletit laitettiin 0,1% natriumdodekyylisulfaattia sisältävään vesiliuokseen ja mitattiin aika, joka kului tablettien liukenemiseen.

20 Tässä menettelyssä tekniikan tasoa vastaavista tab leteista liukeni 52 % desogestreelistä liuokseen 15 min:ssa, kun taas esimerkin I mukaisilla tableteilla vastaava luku oli 84 %.

Esimerkki VIII

25 Valmistetaan seuraavat tabletit käyttämällä keksin- \ . nön mukaista kuivaseosmenetelmää: * · • » A.

Yhdiste Määrä (mg/tabletti) 30 Etinyyliesradioli 0,025 • 1 • 1· 3-ketodesogestreeli 0,100

Na-tärkkelysglykolaatti 1,2

Kolloidinen Si02 0,9

Mg-stearaatti 0,3 35 Cellactose qsad 60,0

t I

19 100770 B.

Yhdiste Määrä (mg/tabletti)

Etinyyliesradioli 0,020

Desogestreeli 0,125 5 Na-tärkkelysglykolaatti 1,2

Kolloidinen Si02 0,9

Mg-stearaatti 0,3

Suihkukuivattu laktoosi gsad 60,0 C.

10 Yhdiste Määrä (mg/tabletti)

Etinyyliesradioli 0,020

Desogestreeli 0,150

Na-tärkkelysglykolaatti 1,2

Kolloidinen Si02 0,9 15 Mg-stearaatti 0,3

Rakeistettu a-laktoosi-monohydraatti qsad 60,0 D.

Yhdiste Määrä (mg/tabletti) 20 Desogestreeli 0,035 • · · • \ Mg-stearaatti 0,3 !/ Kolloidinen Si02 0,9

Suihkukuivattu laktoosi qsad 60,0 1 > < i 25 Tässä esitettyjä viittauksia erityisesimerkkeihin .·.· tai suoritusmuotoihin ei tulisi tulkita rajoituksiksi suo- • « ja-alaan, jonka määräävät patenttivaatimukset.

• · • · • · • M • « • · 1

I · I

I t « • f » 4

Claims (8)

100770

1. Menetelmä farmaseuttisten annostusyksiköiden valmistamiseksi, jotka sisältävät kussakin farmaseuttises-5 sa annostusyksikössä 0,005 - 0,5 paino-% vähintään yhtä mikronisoitua steroidilääkeainetta, tunnettu siitä, että sekoitetaan kuivina 1 - 100 massaosaa mainittua steroidilääkeainetta ja 2 000 - 20 000 massaosaa jatkeai-netta, jollaisena käytetään suihkukuivattuja polyalkoho-10 leja, rakeistettuja α-laktoosimonohydraatteja ja niiden seoksia, ja joilla on sellainen kyky sitoa mainittua steroidilääkeainetta, että mainitun steroidilääkeaineen si-toutumisaste on yli 80 % ja takaisinerottumisaste alle 10 %.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että lisäksi lisätään muita jatkeaineita korkeintaan 9-kertainen määrä lääkeaineen ja laktoosin seoksen massaan nähden, niin että muodostuu seos, joka sisältää 0,005 - 0,5 paino-% lääkeainetta.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, j ‘ tunnettu siitä, että lisäksi puristetaan seos tab- leteiksi, jotka sisältävät vähemmän kuin 0,5 paino-% lää- * keainetta.

.... 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että lisäksi puristetaan seos tab- « t . leteiksi, jotka sisältävät vähemmän kuin 0,5 paino-% lää- t · keainetta.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lääkeaine on deso-30 gestreeli, 3-ketodesogestreeli, etinyyliestradioli, ges- • « • *· todeeni tai niiden seos. •I

6. Menetelmä farmaseuttisen annostusyksikön valmis tamiseksi, tunnettu siitä, että muodostetaan an-nosyksikkö, joka on tabletti, kapseli, jauhe tai murskattu 35 raetuote kuivaseoksesta joka sisältää 1 - 100 massaosaa 100770 vähintään yhtä steroidilääkeainetta jakautettuna yhtenäisesti 2 000 - 20 000 massaosaan jatkeainetta, jollaisena käytetään suihkukuivattuja polyalkoholeja, rakeistettuja cc-laktoosimonohydraatteja ja niiden seoksia, ja joilla on 5 sellainen kyky sitoa mainittua steroidilääkeainetta, että mainitun steroidilääkeaineen sitoutumisaste on yli 80 % ja takaisinerottumisaste alle 10 %.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu lääkeaine on deso- 10 gestreeli, 3-ketodesogestreeli, etinyyliestradioli, ges- todeeni tai niiden seos.

8. Menetelmä tablettien valmistamiseksi, jotka sisältävät sellaisen määrän steroidilääkeainetta, jonka suhteellinen standardipoikkeama kaikkien mainitulla menetel- 15 mällä valmistettujen tablettien sisältämästä määrästä on korkeintaan 4%, tunnettu siitä, että että sekoitetaan kuivina 1 - 100 massaosaa mainittua steroidilääkeainetta ja 2 000 - 20 000 massaosaa jatkeainetta, jollaisena käytetään suihkukuivattuja polyalko-20 holeja, rakeistettuja α-laktoosimonohydraatteja ja niiden ‘ 1 i [ seoksia, ja joilla on sellainen kyky sitoa mainittua ste- roidilääkeainetta, että mainitun steroidilääkeaineen si-; ” toutumisaste on yli 80 % ja takaisinerottumisaste alle . 10 %, .·. 25 lisätään muita jatkeaineita korkeintaan 9-kertainen « · t‘t· määrä lääkeaineen ja laktoosin seoksen massaan nähden, niin että muodostuu seos, joka sisältää 0,005 - 0,5 pai-no-% lääkeainetta, ja puristetaan seos tableteiksi, jotka sisältävät vä-30 hemmän kuin 0,5 paino-% lääkeainetta. t · 4 · 9 0 9 »·· • · • 4 22 100770