ES2825799T3 - Formulaciones en gel de testosterona intranasal de concentración de dosis más baja y uso de las mismas para tratar anorgasmia o trastorno del deseo sexual hipoactivo - Google Patents

Abstract

Un gel de testosterona de concentración de dosis más baja para su uso en el tratamiento de mujeres con anorgasmia y/o trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH), por administración intranasal, comprendiendo dicho gel de testosterona: entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 0,6 % de testosterona en peso de dicho gel, tal como aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,24 %, aproximadamente 0,45 % o aproximadamente 0,48 % de testosterona en peso de dicho gel; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones en gel de testosterona intranasal de concentración de dosis más baja y uso de las mismas para tratar anorgasmia o trastorno del deseo sexual hipoactivo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a geles intranasales de testosterona de concentración de dosis más baja para proporcionar administración intranasal de testosterona a una mujer y a métodos de tratamiento intranasal para tratar mujeres con anorgasmia y/o trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH). También se desvelan métodos de tratamiento de anorgasmia femenina y/o TDSH y un sistema para dispensar por vía intranasal una cantidad de dosis precisa de dichos geles en una ubicación anatómica óptima dentro de cada orificio nasal de la mujer, de manera que se deposite una cantidad eficaz de testosterona dentro de cada orificio nasal en la ubicación anatómica óptima para tratar eficazmente la anorgasmia femenina y/o TDSH.

Antecedentes

Los reducidos niveles de hormonas esteroides endógenas en los seres humanos conducen frecuentemente a una variedad de síntomas clínicos no deseables. Por ejemplo, bajos niveles de testosterona en el hombre (hipogonadismo) pueden dar como resultado síntomas clínicos que incluyen impotencia, falta de libido, debilidad muscular y osteoporosis. Similarmente, en las mujeres, los reducidos niveles de testosterona y/o estrógeno pueden dar como resultado un trastorno sexual femenino, que incluye síntomas clínicos tales como falta de libido, falta de excitación o placer, disminución de los niveles de energía o fatiga con motivación entorpecida, ánimo aplanado o depresión, reducción del sentido de bienestar, insomnio, irritabilidad, disminución parcial en la lubricación vaginal y osteoporosis. Además, los reducidos niveles de estrógeno y/o progesterona en las mujeres, como se observa durante la menopausia, dan como resultado frecuentemente síntomas clínicos que incluyen sofocos, sudores nocturnos, atrofia vaginal, disminución de la libido y osteoporosis.

Se ha creído históricamente que la testosterona era una hormona masculina, pero también se sintetiza en las mujeres en pequeñas cantidades, principalmente por los ovarios y las glándulas suprarrenales. Las funciones fisiológicas de la testosterona en las mujeres incluyen, entre otros, desarrollo de vello púbico y axilar, libido sexual; efectos sobre la densidad ósea y el tono muscular, libido sexual y vitalidad en general y sentido del bienestar psicológico. Las concentraciones en plasma de testosterona en mujeres premenopáusicas normalmente fluctúan durante el ciclo menstrual, variando las concentraciones en plasma de testosterona total, en general, entre aproximadamente 15 ng/dl y aproximadamente 65 ng/dl. Sin embargo, en los años que conducen a la posmenopausia, los niveles de testosterona circulante empiezan a disminuir. En general, se cree que es debido a reducciones relacionadas con la edad en la secreción ovárica y suprarrenal. En general, las mujeres con deficiencia de testosterona tienen niveles de testosterona total inferiores a aproximadamente 20-25 ng/dl, mientras que las mujeres ovariectomizadas pueden tener niveles de testosterona inferiores a aproximadamente 10 ng/dl.

En la Encuesta Nacional de Salud y Vida Social de más de 1.700 mujeres con edades entre 18-59, 43 % reconocieron una forma de disfunción sexual femenina (DSF). Véase, por ejemplo, Laumann et al.: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors; JAMA, 281: 537-544 (1999).

El trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH), el problema sexual más común en las mujeres, es una afección caracterizada por la falta o ausencia de fantasías sexuales y deseo de actividad sexual que provoca una considerable aflicción o dificultades interpersonales. La disfunción sexual no se explica por otro trastorno psiquiátrico ni es un resultado de efectos fisiológicos directos de una sustancia (es decir, drogadicción) o una afección médica general.

Se considera que la anorgasmia, el segundo problema sexual de las mujeres más frecuentemente informado, es el retraso persistente o recurrente en, o la ausencia de, orgasmo después de una fase de excitación sexual normal, que causa una considerable aflicción o dificultad interpersonal. Cuando una mujer tiene actividad sexual que no va acompañada por liberación orgásmica de buena calidad, la actividad sexual se puede convertir en una tarea rutinaria o deber en vez de ser una experiencia íntima mutuamente satisfactoria. Esto también puede conducir a una pérdida secundaria de interés sexual y/o a dificultades interpersonales.

La enfermedad del trastorno sexual hipoactivo y la anorgasmia afectan a millones de mujeres en los Estados Unidos. La respuesta sexual es un proceso complejo y finamente ajustado que puede ser interrumpido en diversos momentos de tiempo en el ciclo vital reproductivo (prenatal y posparto, peri- y posmenopáusico) que explican probablemente la alta prevalencia de disfunción sexual informada en la población general de mujeres sanas. Véase, por ejemplo, Laumann et al., arriba.

Se supone que la testosterona tiene efectos centrales y periféricos sobre la función sexual. La disminución de los niveles de andrógenos después de la menopausia quirúrgicamente inducida ha respaldado la hipótesis de que una disminución en los niveles de testosterona está relacionada con una disminución en el deseo sexual. La testosterona, el principal andrógeno circulante en las mujeres, es un esteroide que existe de forma natural. En las mujeres, los andrógenos se obtienen de tres fuentes: las glándulas suprarrenales, los ovarios y conversión periférica. Los andrógenos son secretados por los ovarios y las glándulas suprarrenales. A diferencia de la repentina disminución de estrógeno durante la menopausia, los niveles en suero de andrógenos disminuyen gradualmente a medida que envejecen las mujeres, principalmente debido a una disminución en la producción de precursores de andrógeno suprarrenal. Véase, por ejemplo, Goldstat et al.: Transdermal testosterone therapy improves well-being, mood, and sexual function in pre-menopausal women; Menopause, 10(5): 390-398 (2003). Como se indica anteriormente, esto es probable debido a una disminución en la función ovárica y suprarrenal con la edad.

Un estudio transversal reciente en mujeres de edades entre 18-75 muestra que los niveles de testosterona total y libre disminuyen significativamente con la edad empezando en los años reproductivos previos. A diferencia de la menopausia que existe de forma natural, las mujeres que se han sometido a ovariectomía bilateral sufren una espectacular disminución en la producción de testosterona, disminuyendo los niveles nada menos que el 50 %. Se ha informado que la testosterona desempeña una función en el estado de ánimo, la composición del cuerpo y la densidad mineral ósea y tiene efectos centrales y periféricos sobre la función sexual. Véase, por ejemplo, Davis et al.: Androgen replacement in women: a commentary; Menopause, J Clin Endocrinol Metab, 84(6): 1886-1891 (1999); y Goldstat et al., arriba. En la periferia, se requiere testosterona para que el óxido nítrico estimule la vasocongestión para la congestión del tejido del clítoris y la lubricación vaginal durante la excitación sexual.

Estudios recientes han mostrado que la testosterona es eficaz en aumentar el número de acontecimientos sexualmente satisfactorios, aumentando el deseo sexual y disminuyendo la aflicción personal en mujeres bilateralmente ovariectomizadas e histerectomizadas que padecen TDSH.

Los efectos centrales de la testosterona están menos bien caracterizados. La testosterona estimula la liberación de dopamina en diversas estructuras cerebrales que participan en la motivación y los sistemas de recompensa, que incluyen el deseo sexual. Se encontró que la testosterona estimulaba la liberación de dopamina en el área preóptica medial del hipotálamo anterior en condiciones basales y con estimulación sexual en ratas. Véase, por ejemplo, Halaris A.: Neurochemical aspects of the sexual response cycle; CNS Spectrums, 9: 211-216 (2003). Un estudio de fMRI en mujeres sanas de diferentes edades mostró una modulación de la actividad de la amígdala dependiente del nivel de testosterona, sugiriendo que una disminución relacionada con la edad en los niveles de andrógeno contribuye a la disminución en la actividad de la amígdala. Además, se ha informado que la disminución de la actividad de la amígdala en mujeres mayores se puede restaurar hasta los niveles de las mujeres jóvenes con testosterona exógena intranasal. Véase, por ejemplo, van Wingen et al.: Testosterone increases amygdala reactivity in middle-aged women to a young adulthood level; Neuropsychopharmacology, Feb: 34(3) 539-547 (2009).

El uso de andrógenos para aumentar la libido sexual de las mujeres se informó en el año 1940 por Loeser. Salmon (1942) observó que varias mujeres jóvenes casadas que anteriormente se consideraban ellas mismas "frígidas" fueron capaces de experimentar "un considerable aumento en la gratificación coital", después de inyecciones de propionato de testosterona. Los efectos desaparecen en varias semanas después de la interrupción de las inyecciones. Véase, por ejemplo, Traish et al.: Testosterone therapy in women with gynecological and sexual disorders: a triumph of clinical endocrinology from 1938 to 2008; J Sex Med 4:609-619 (2009)). En los años 80, se estudió la función de los andrógenos en mantener la función sexual en mujeres ovariectomizadas. Véase, por ejemplo, Sherwin et al.: The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women; Psychosomatic Medicine, 49:397-409 (1987). En el estudio de Sherwin et al., un estudio prospectivo de etiqueta abierta de tres (3) meses de 44 mujeres, se informó que las inyecciones mensuales de estrógeno y testosterona aumentaron las tasas de deseo sexual, excitación sexual y el número de fantasías. Se informó además en el estudio de Sherwin et al. que las tasas de coito y orgasmo fueron más altas en las mujeres tratadas con andrógenos y estrógeno en comparación con los controles.

Durante las dos últimas décadas, se han realizado más de 80 estudios en mujeres posmenopáusicas con TDSH usando testosterona exógena mediante vía de administración oral, transdérmica, sublingual o parental con o sin terapia simultánea de estrógenos, en los que supuestamente se observó cierto grado de aumento en el deseo sexual, la excitación, la frecuencia de actividad sexual satisfactoria, el placer y la sensibilidad. Véase, Traish et al. arriba, 2009.

Se han realizado menos estudios en mujeres premenopáusicas con baja libido. Goldstat et al., arriba, estudiaron por lo visto los efectos de la terapia con testosterona transdérmica en el bienestar, el estado de ánimo y la función sexual en mujeres premenopáusicas eugonadales que presentaban baja libido. La terapia con testosterona produjo mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones compuestas del índice de bienestar general psicológico, la escala de autoevaluación sexual de Sabbatsberg y el inventario de depresión de Beck cuando se compararon con el placebo. Se encontró estos efectos mientras que los niveles medios de testosterona total estuvieron en el extremo bajo del intervalo de la normalidad antes del tratamiento, y en el extremo alto del intervalo de la normalidad durante el tratamiento. Basándose en las diferentes subescalas de la escala de sexualidad de Sabbatsberg, sin embargo, hubo un efecto significativo del tratamiento con testosterona en el orgasmo. Este estudio sugiere que, aunque los estudios previos con testosterona han tratado la disminución del deseo sexual en mujeres posmenopáusicas, también hay efectos medibles en mujeres premenopáusicas tanto en el bienestar sexual general como en el orgasmo específicamente.

Intrinsa® es un parche transdérmico de liberación lenta de testosterona. Intrinsa® está indicado para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres bilateralmente ovariectomizadas e histerectomizadas (menopausia quirúrgicamente inducida) que reciben terapia simultánea con estrógeno. Los estudios clínicos que usan Intrinsa® han mostrado una mejora del deseo sexual y el número de acontecimientos sexuales satisfactorios con efectos androgénicos leves en la piel como preocupación de seguridad principal en mujeres posmenopáusicas con TDSH. Véanse, por ejemplo, Shifren et al.: Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy; N Eng N Med, 343(10): 682-688 (2000); Braunstein et al.: Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoacytive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized placebo-controlled trial; Arch Intern Med, 165(14): 1582-1589 (2005); Buster et al.: Testosterone Patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial; Obstet Gynecol, 105(5 Pt 1): 944-952 (2005); Simon et al.: Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder; J Clin Endocrinol Metab, 90(9) 5226-5233 (2005); Davis et al.: Efficacy and safety of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized, placebo-controlled trial; Menopause, 13(3): 387-396 (2006); y Shifren et al.: Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: results from the INTIMATE1 study; Menopause, 143:770-779 (2006).

LibiGel es una formulación en gel de testosterona que se aplica sobre la parte superior del brazo de una mujer. Se informa que el tratamiento con LibiGel aumenta el número de acontecimientos sexuales satisfactorios frente al nivel basal e individuos tratados con placebo. Se informa además que la dosis eficaz de LibiGel produce niveles de testosterona en sangre dentro del intervalo de la normalidad para mujeres premenopáusicas. Véase, por ejemplo, www.libigel.org.

Zestra® es una mezcla de aceites y extractos botánicos, que incluye: aceite de semilla de borraja, aceite de onagra, extracto de angélica, extracto de Coleus forskohlii, teobromo, antioxidantes {palmitato de ascorbilo (vitamina C), tocoferol (vitamina E)}; y aroma (documento de patente U.S. 6.737.084) de la que se pueden beneficiar algunas mujeres con anorgasmia. Zestra® ha demostrado mejoras significativas en las medidas de deseo, excitación y satisfacción sexual en mujeres. Véase, por ejemplo, www.zestra.com.

ArginMax™ es una mezcla de L-arginina, ginseng, ginkgo, damiana, calcio y hierro. ArginMax™ for Women se formuló específicamente para mujeres. Contiene calcio y hierro para ayudar a aliviar los problemas de fatiga específicos de las mujeres. El ginseng americano en el producto para los hombres se ha sustituido con damiana, una hierba aromática que ayuda a calmar la ansiedad e inducir un estado relajado de la mente. ArginMax™ for Women proporciona 100 % de la IDR de vitaminas A, C, E y las vitaminas del complejo B. ArginMax™ potencia de forma segura la experiencia sexual femenina mejorando la circulación. Una circulación sanguínea suficiente es crítica para la excitación, la congestión y la lubricación femenina. Véase, por ejemplo, www.arginimax.com. El documento de patente US2010311707 desvela el tratamiento del trastorno de la excitación sexual femenino (TESF) por administración nasal de a 0,2 a 6 % de gel de testosterona. El documento de patente US2006/0270642 desvela el tratamiento de TESF o TDSH por administración transmucosa, por ejemplo nasal, con un gel de al menos 1 % de testosterona.

En vista del hecho de que millones de mujeres en los Estados Unidos, así como en todo el mundo, padecen TDSH y anorgasmia, existe una necesidad real e inmediata de una terapia médica eficaz que pueda tratar estas enfermedades, de manera que se pueda mejorar la calidad de vida de estos individuos. Un objetivo terapéutico de dicha terapia para resolver esta necesidad inmediata podría ser restaurar los niveles de testosterona en mujeres hasta los niveles de la adultez joven o hasta el estado premenopáusico natural con la esperanza de aliviar los síntomas, en general, asociados a TDSH y/o anorgasmia debidos posiblemente a la deficiencia de testosterona. Breve sumario de la invención

La presente invención vence las limitaciones y las desventajas asociadas al tratamiento de anorgasmia y/o TDSH usando las terapias disponibles mediante el descubrimiento de novedosos geles de testosterona pernasal de concentración de dosis más baja como se define por las reivindicaciones. Particularmente, la presente invención vence las limitaciones y desventajas de las opciones actualmente disponibles para la administración de testosterona mediante el descubrimiento de novedosas y mejoradas formulaciones en gel de testosterona de concentración de dosis más baja, como se define por las reivindicaciones, que se diseñan específicamente para administración intranasal para administrar cantidades terapéuticamente eficaces de testosterona para tratar mujeres que padecen y/o han sido diagnosticadas con TDSH y/o anorgasmia.

El término "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de testosterona suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico para su uso en terapia de sustitución o suplementaria de testosterona para tratar disfunción sexual femenina ("DSF"), concretamente, trastorno del deseo sexual hipoactivo ("TDSH") y/o trastorno orgásmico femenino ("anorgasmia") en mujeres.

También se desvelan métodos para la administración pernasal de los geles de testosterona nasal. En términos generales, los novedosos métodos implican depositar los geles de testosterona intranasal por vía tópica en la fosa nasal de cada orificio nasal para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de testosterona, por ejemplo, desde aproximadamente 150 mcg/orificio nasal hasta aproximadamente 600 mcg/orificio nasal por aplicación, durante la vida de la dosis para proporcionar niveles en cerebro y/o en sangre de testosterona eficaces constantes para su uso en terapia de sustitución o suplementaria de testosterona, especialmente para tratar eficazmente mujeres en necesidad de testosterona para tratar anorgasmia y/o TDSH.

Los geles de testosterona intranasal se depositan por vía tópica en las paredes externas exteriores (opuesta al tabique nasal) dentro de la cavidad nasal de cada orificio nasal, preferentemente en aproximadamente el centro a aproximadamente la sección superior de la pared externa exterior (opuesta al tabique nasal) justo debajo de la sección de cartílago de la pared externa exterior dentro de la cavidad nasal de cada orificio nasal. Una vez se completa la deposición de gel dentro de cada orificio nasal de la nariz, el sujeto presiona y/o se frota entonces la nariz exterior suavemente y cuidadosamente, de manera que el gel depositado siga en contacto con las membranas mucosas dentro de la fosa nasal para la liberación sostenida de la testosterona durante la vida de la dosis. Las cantidades típicas de dosis de gel de testosterona depositadas por aplicación son entre aproximadamente 50 y aproximadamente 150 microlitros por orificio nasal, y preferentemente aproximadamente 100 microlitros por orificio nasal.

Llevando a cabo los métodos de la presente invención, se aplican aproximadamente entre 50 microlitros y aproximadamente 150 microlitros de un gel de testosterona de concentración de dosis más baja de la presente invención a cada orificio nasal de un sujeto una vez o dos veces al día, por ejemplo, durante una, dos, tres, cuatro o más semanas consecutivas, o durante dos, tres, cuatro, cinco o seis días consecutivos o más, o intermitentemente tal como cada dos días o una vez, dos veces o tres veces a la semana, o a demanda una vez o dos veces durante el mismo día, para tratar TDSH y/o anorgasmia.

Por tanto, la presente invención desvela un nuevo y mejorado tratamiento para anorgasmia y/o TDSH, en donde la administración nasal de una formulación en gel de testosterona de concentración de dosis más baja de la presente invención proporciona: (1) rápida administración de testosterona debido al tejido nasal altamente permeable tanto por vía sistémica como a través de la barrera hematoencefálica en el cerebro; (2) rápida aparición de la acción; (3) evitación del metabolismo de primer paso hepático; (4) facilidad de administración para mejorar la experiencia sexual; (5) evitación de irritación de la administración transdérmica, particularmente, sin exposición a contactos, sin transferencia de geles tópicos y sin irritabilidad local de productos de parche tópico; y (6) un modo de administración más agradable, en comparación con las inyecciones y los comprimidos bucales o sublinguales.

En otras palabras, la presente invención desvela un nuevo y mejorado tratamiento de la anorgasmia y/o TDSH que (a) es fácil y conveniente para usar o según una pauta de tratamiento recetada o a demanda, (b) administra rápidamente cantidades terapéuticamente eficaces de testosterona, mejorándose así la función sexual femenina oportunamente, (c) proporciona un uso sencillo, (d) tiene efectos secundarios reducidos asociados a las terapias de testosterona sistémica exógena previas, (e) evita la irritabilidad local asociada a los geles tópicos y los parches tópicos anteriores, y (f) elimina la necesidad de inyecciones de testosterona invasivas y dolorosas.

La presente divulgación proporciona numerosas y sorprendentes ventajas con respecto a las terapias actualmente disponibles para la anorgasmia y TDSH. Por ejemplo, la presente invención proporciona (1) un rápido aumento en el nivel en plasma de testosterona plasmática (por ejemplo, un aumento en la testosterona plasmática hasta un nivel de al menos aproximadamente 0,4 ng/ml en aproximadamente 15 minutos inmediatamente después de la administración nasal de la formulación en gel de testosterona de la invención); (2) un aumento sostenido en el nivel en plasma de testosterona plasmática (por ejemplo, un aumento en el nivel de testosterona plasmática que se mantiene en un sujeto durante al menos aproximadamente 6 horas después de la administración nasal de la formulación en gel de testosterona de la invención); y (3) un mayor nivel máximo de testosterona plasmática en comparación con el nivel máximo de testosterona plasmática tras la administración de Intrinsa® en aproximadamente 100 minutos inmediatamente tras la administración (por ejemplo, un aumento en el nivel de testosterona plasmática hasta al menos aproximadamente 0,7 ng/ml en comparación con aproximadamente 0,1 ng/ml para Intrinsa®).

Como se demuestra en la Figura 1, una formulación en gel de testosterona mejorada de la invención proporciona ventajas con respecto a las terapias para tratar anorgasmia y TDSH que están actualmente disponibles. Por ejemplo, una formulación en gel de testosterona de la invención que comprende aproximadamente 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel se administra por vía intranasal a los sujetos. En comparación, los sujetos de control, que se tratan con un parche Intrinsa®, reciben una dosis de testosterona de aproximadamente 2100-2800 mcg/día, hasta aproximadamente 3,5-4,5 veces la testosterona recibida por las mujeres tratadas con los geles de testosterona de concentración de dosis más baja de la presente invención (es decir, aproximadamente 600, 1800 o 2400 mcg/día, para los geles de 0,15 %, 0,45 % y 0,6 % de testosterona de la invención, respectivamente, o aproximadamente 600, 1200 o 1800 mcg/día, para los geles de 0,24%, 0,48% o 0,72% de testosterona de la invención, respectivamente). Y, lo que es más importante, a diferencia del parche Intrinsa®, los niveles de testosterona vuelven al nivel basal después de aproximadamente 12 horas después del tratamiento con los geles de testosterona de concentración de dosis más baja de la presente invención (al menos para las formulaciones de 0,15 % y 0,45 % de gel de la invención).

En la Figura 1 se presenta un perfil farmacocinético único, en comparación con Intrinsa®. La formulación en gel de 0,6 % de testosterona mejorada para administración nasal de la presente invención proporciona una concentración de testosterona plasmática, después de la administración nasal en donde (a) se logra un nivel de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,4 ng/ml; (b) se logra un nivel de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,7 ng/ml; (c) se logra un aumento en el nivel de testosterona plasmática en al menos aproximadamente 10 minutos después de la administración nasal a un sujeto; (d) se logra un nivel de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,4 ng/ml y se mantiene durante al menos aproximadamente 6 horas inmediatamente después de la administración nasal a un sujeto; (e) se logra un nivel de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,3 ng/ml y se mantiene durante al menos aproximadamente 13 horas inmediatamente después de la administración nasal a un sujeto; y (f) se logra un nivel de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,7 ng/ml en aproximadamente 100 minutos inmediatamente después de la administración nasal a los sujetos (véase la Figura 1).

A diferencia, tras el tratamiento con Intrinsa®, como se ilustra en la Figura 1, el nivel de testosterona plasmática no aumenta hasta al menos aproximadamente 3 horas tras la administración de Intrinsa®. Incluso entonces, no se observa una concentración de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,4 ng/ml en los sujetos tratados con Intrinsa® hasta al menos aproximadamente 6,5 horas tras la administración. No se observa el máximo nivel de testosterona plasmática de un sujeto tratado con Intrinsa® (solo aproximadamente 0,68 ng/ml) hasta aproximadamente 12 horas tras la administración de Intrinsa®.

Así, una formulación en gel de testosterona (0,6 %) mejorada para administración nasal de la presente invención puede proporcionar una o más de las siguientes concentraciones de testosterona plasmática, tras la administración nasal:

(a) una concentración de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,4 ng/ml en menos de una hora tras la administración;

(b) una concentración de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,7 ng/ml en menos de aproximadamente 100 minutos tras la administración;

(c) un aumento de la concentración de testosterona plasmática en al menos aproximadamente 10 minutos después de la administración nasal a un sujeto;

(d) una concentración de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,4 ng/ml, en donde el aumento se logra y se mantiene durante al menos aproximadamente 6 horas inmediatamente después de la administración nasal a un sujeto;

(e) se logra un nivel de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,3 ng/ml y se mantiene durante al menos aproximadamente 13 horas inmediatamente después de la administración nasal a un sujeto; y/o (f) se logra una concentración de testosterona plasmática de al menos aproximadamente 0,7 ng/ml en aproximadamente 100 minutos inmediatamente después de la administración nasal a un sujeto (véase la Figura 1).

Así, como se ejemplifica en la Figura 1, la presente invención vence ciertas limitaciones asociadas al tratamiento de anorgasmia y/o TDSH usando las terapias actualmente disponibles, por ejemplo, Intrinsa®, y trata las necesidades médicas actuales para (1) una formulación farmacéutica que se administra convenientemente, fácilmente y discretamente; (2) una formulación de acción rápida que mejora oportunamente la disfunción sexual femenina; (3) una disminución en la incidencia de reacciones en el sitio de administración; (4) una formulación que tiene efectos secundarios reducidos; y (5) una formulación que se puede usar o según una pauta de tratamiento prescrita o a demanda; para tratar anorgasmia y/o TDSH.

También se realizó un estudio de seguridad según la presente invención, como se informa en el Ejemplo 11, en donde se trataron mujeres por vía intranasal con un gel al 0,72 % de testosterona (administración de aproximadamente 1200 mcg/dosis) de la presente invención t.i.d. durante dos días consecutivos y qd en el tercer día consecutivo dando como resultado una dosis diaria total de testosterona de aproximadamente 3600 mcg/día para los primeros dos días y aproximadamente 1200 mcg en el tercer día consecutivo. Como se muestra en el Ejemplo 11, se cree que los geles de testosterona intranasal de la presente invención son seguros y bien tolerados.

Los elementos destacados de los novedosos geles de testosterona intranasal según la presente invención comprenden (a) testosterona en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) un disolvente, (c) un agente humectante, y (d) un agente que aumenta la viscosidad. Las formulaciones mejoradas de gel de testosterona de concentración de dosis más baja de la presente invención se pueden formular con testosterona en cantidades en peso de entre aproximadamente 0,10% y aproximadamente 1,5%, por ejemplo, aproximadamente 0,15%, 0,24%, 0,45%, 0,48 %, 0,6 % y 0,72 %, y más preferentemente entre aproximadamente 0,24 % y 0,72 %. Las formulaciones en gel de testosterona administradas por vía nasal a modo de ejemplo contempladas por la presente invención incluyen: (a) 0,15 % de testosterona, 91,85 % de aceite de ricino, 4,0 % de polioxilglicéridos de oleoílo y 4 % de dióxido de silicio coloidal;

(b) 0,24 % de testosterona, 91,76 % de aceite de ricino, 4,0 % de polioxilglicéridos de oleoílo, y 4 % de dióxido de silicio coloidal

(c) 0,45 % de testosterona, 91,55 % de aceite de ricino, 4,0 % de polioxilglicéridos de oleoílo, y 4 % de dióxido de silicio coloidal;

(d) 0,48 % de testosterona, 91,52 % de aceite de ricino, 4,0 % de polioxilglicéridos de oleoílo, y 4 % de dióxido de silicio coloidal

(e) 0,6 % de testosterona, 91,4 % de aceite de ricino, 4,0 % de polioxilglicéridos de oleoílo, y 4 % de dióxido de silicio coloidal; y

(f) 0,72 % de testosterona, 91,28 % de aceite de ricino, 4,0 % de polioxilglicéridos de oleoílo, y 4 % de dióxido de silicio coloidal.

Así, las formulaciones en gel de testosterona mejoradas para administración nasal de la invención pueden comprender además cualquier vehículo, excipiente y/u otro principio activo farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención contemplas formulaciones en gel de testosterona para administración nasal que son farmacéuticamente equivalentes, terapéuticamente equivalentes, bioequivalentes y/o intercambiables, independientemente del método seleccionado para demostrar equivalentes o bioequivalencia, tal como metodologías farmacocinéticas, microdiálisis, métodos in vitro e in vivo y/o criterios de valoración clínicos descritos en el presente documento.

Así, la presente invención contemplas formulaciones en gel de testosterona para administración nasal que son bioequivalentes, farmacéuticamente equivalentes y/o terapéuticamente equivalentes, especialmente formulaciones en gel de testosterona para administración nasal que son 0,15 % de testosterona en peso de la formulación en gel, 0,24 % de testosterona en peso de la formulación en gel, 0,45 % de testosterona en peso de la formulación en gel, 0,48 % de testosterona en peso de la formulación en gel, y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel, cuando se usa según la terapia de la presente invención para tratar anorgasmia y/o TDSH por administración intranasal. Así, la presente invención contempla: (a) formulaciones en gel de testosterona farmacéuticamente equivalentes para administración nasal que contienen la misma cantidad de testosterona en la misma forma farmacéutica; (b) formulaciones en gel de testosterona bioequivalentes para administración nasal que son químicamente equivalentes y que, cuando se administran a los mismos individuos en las mismas pautas posológicas, dan como resultado biodisponibilidades comparables; (c) formulaciones en gel de testosterona equivalentes terapéuticas para administración nasal que, cuando se administran a los mismos individuos en las mismas pautas posológicas, proporcionan esencialmente la misma eficacia y/o toxicidad; y (d) formulaciones en gel de testosterona intercambiables para administración nasal de la presente invención que son farmacéuticamente equivalentes, bioequivalentes y terapéuticamente equivalentes.

Aunque los geles de testosterona intranasal de la presente invención son preparaciones farmacéuticas preferidas cuando se ponen en práctica los novedosos métodos de la presente invención, se debe entender que las novedosas formulaciones en gel intranasal tópico y los métodos de la presente invención también contemplan la administración pernasal de cualquier principio activo adecuado, en combinación con testosterona u otros principios activos, tales como neuroesteroides u hormonas sexual (por ejemplo, andrógenos y progestinas, como testosterona, estradiol, estrógeno, estrona, progesterona, etc.), neurotransmisores, (por ejemplo, acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina, melatonina, histamina, glutamato, ácido gamma-aminobutírico, aspartato, glicina, adenosina, ATP, GTP, oxitocina, vasopresina, endorfina, óxido nítrico, pregnenolona, etc.), prostaglandina, benzodiacepinas como diazepam, midazolam, lorazepam, etc., e inhibidores de PDEF como sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, etc. Los ejemplos de formulaciones tópicas adicionales para la práctica según los novedosos métodos de la presente invención incluyen las formulaciones pernasales tópicas desveladas en, por ejemplo, las patentes de EE. UU. N° 5.578.588, 5.756.071 y 5.756.071 y las publicaciones de patente de EE. UU. N° 2005/0100564, 2007/0149454 y 2009/0227550.

La presente invención también se refiere a productos farmacéuticos envasados que comprenden las novedosas y mejoradas formulaciones en gel de testosterona para administración nasal de la invención. Por ejemplo, la presente invención contempla sistemas de aplicador precargados de dosis única o de dosis múltiples para administración pernasal para depositar estratégicamente y únicamente los geles de testosterona nasal en las ubicaciones preferidas dentro de la fosa nasal para poner en práctica los novedosos métodos y enseñanzas de la presente invención. En términos generales, los sistemas de aplicador de la presente invención son, por ejemplo, líquido sin aire, sistema de dispensación de líquidos en tubo sumergido, bombas, jeringas o cualquier otro sistema adecuado para poner en práctica los métodos de la presente invención. Los sistemas de aplicador o bombas incluyen, por ejemplo, una cámara, precargada con una dosis única o dosis múltiples de un gel de testosterona intranasal de la presente invención, que se cierra por una boquilla de difusor o tapa. La boquilla de difusor puede comprender un canal de salida y punta, en donde la boquilla del difusor está formada para adaptarse a la superficie interior del orificio nasal de un usuario para (a) la administración coherente de cantidades de dosis uniformes de un gel de testosterona intranasal de la presente invención durante la administración pernasal dentro de la fosa nasal, y (b) deposición en la ubicación indicada dentro de cada orificio nasal de un paciente como se contempla por los novedosos métodos y enseñanzas de la presente invención. Los ejemplos de sistemas de aplicador precargado de dosis múltiples incluyen, por ejemplo, (a) el sistema COMOD disponible de Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr.

4, 66606 St. Wendel, Alemania, (b) los sistemas de aplicador sin aire Albion o Digital disponibles de Airlesssystems, RD 14927380 Charleval, Francia o 250 North Route 303 Congers, NY 10950 (véase, por ejemplo, Fig. 39), (c) los aplicadores nasales de Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG, Burgdorfstrasse 22, Postfach, 3672 Oberdiessbach, Suiza, o (d) las jeringas descritas en los ejemplos en el presente documento más adelante.

Se debe entender por los versados en esta técnica que la cantidad de testosterona en un gel de testosterona intranasal de concentración de dosis más baja de la presente invención que será terapéuticamente eficaz en una situación específica dependerá de cosas tales como la pauta posológica, el sitio de aplicación, la formulación en gel particular, la longevidad de la dosis y la afección que está tratándose. Como tal, en general, no es práctico identificar cantidades de administración específicas en el presente documento; sin embargo, se cree que los expertos en la técnica serán capaces de determinar cantidades terapéuticamente eficaces apropiadas basándose en la orientación proporcionada en el presente documento, información disponible en la técnica referente a la terapia de sustitución de testosterona y pruebas sistemáticas.

Breve descripción de los dibujos

Los objetos, ventajas y características anteriores y otros de la presente invención, y el modo en el que los mismos se llevan a cabo, serán más fácilmente evidentes tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención tomada junto con las figuras y los ejemplos adjuntos, que ilustran las realizaciones, en donde:

La Fig. 1 muestra los efectos de una formulación en gel nasal de testosterona de dosis única de la invención (0,6% de testosterona en peso de la formulación en gel) en comparación con Intrinsa® sobre los niveles de testosterona plasmática en sujetos diagnosticados con TDSH (triángulos - 100 microlitros 0,6% de formulación en gel nasal de testosterona de la invención en cada orificio nasal; cuadrados - Intrinsa®);

la Fig. 2 muestra los efectos de una formulación en gel nasal de testosterona de la invención después de la quinta dosis cada 12 horas (0,6% de testosterona en peso de la formulación en gel) en comparación con Intrinsa® sobre los niveles de testosterona plasmática en sujetos diagnosticados con anorgasmia (línea de TBS-2 - 0,6 % de formulación en gel nasal de testosterona de la invención (100 mcl*2); línea continua - Intrinsa®); la Fig. 3 muestra los efectos de una formulación en gel nasal de testosterona de la invención (0,15, 0,45 y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel) después de la primera y la 5a dosis cada 12 horas en comparación con la dosis única de Intrinsa® sobre los niveles de testosterona plasmática en sujetos diagnosticados con TDSH;

la Fig. 4 muestra los efectos de una formulación en gel nasal de testosterona de la invención en el día cero (triángulos abiertos) y día 3 (dosis 5 - cuadrado cerrado - de 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel) en comparación con Intrinsa® sobre los niveles de testosterona plasmática en sujetos diagnosticados con TDSH (cuadrados abiertos día 0 - líneas día 3 de 0,6 % cuadrados - Intrinsa®;

la Fig. 5 es una copia de la Fig. 1, pero con datos comparativos para 0,6 % de gel de testosterona e Intinsa® de los días 1 y 3;

la Fig. 6 es datos comparativos del estudio del tratamiento para TDSH para 0,6 % de gel de testosterona e Intinsa® de los días 1 y 3;

la Fig. 7 muestra los efectos de una formulación en gel nasal de testosterona de la invención (0,15, 0,45 y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel) después de la primera y la 5a dosis cada 12 horas en comparación con la dosis única de Intrinsa® sobre los niveles de testosterona plasmática en sujetos diagnosticados con anorgasmia;

la Fig. 8 muestra los efectos de una formulación en gel nasal de testosterona de la invención (0,45 % día 3 (Med Día 1) y 0,6 % Día cero y Día 3 (ANOR) testosterona en peso de la formulación en gel) después de la primera y la 5a dosis cada 12 horas;

la Fig. 9 muestra los efectos de acumulación de una formulación en gel nasal de testosterona de la invención (0,15, 0,45 y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel) antes de cada dosis cada dos días de gel de testosterona sobre los niveles de testosterona plasmática en el tiempo (0) en sujetos diagnosticados con TDSH o anorgasmia;

la Fig. 10 (misma que 12 pero tabla sobre ABC, Cprom y Cmáx) frente a Intrinsa® (nota - debido a que Intrinsa® no está autorizado para anorgasmia, no se evaluó en el estudio);

la Fig. 11 presenta datos mínimos para sujetos diagnosticados con anorgasmia o TDSH y tratados con formulaciones en gel nasal de testosterona de la invención (0,15 %, 0,45 % o 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel) o placebo (anorgasmia) o Intrinsa® (TDSH);

la Fig. 12 presenta la distribución de la concentración media de testosterona para tratamientos con TBS-2 para la primera (ABC_0-12) y la última dosis (ABC_48-60). Los diagramas de cajas muestran la mediana (línea continua gruesa), el intervalo intercuartílico (caja) y los valores extremos (bigotes). La línea gris sólida horizontal indica la mediana de C_media durante el tratamiento con Intrinsa desde 48 hasta 60 horas, y las líneas de puntos horizontales indican la C_media mínima y máxima durante el tratamiento con Intrinsa desde 48-60 horas;

la Fig. 13 presenta las puntuaciones en AFSDQ 30 minutos (izquierda) y 4,5 horas (derecha) después de la administración. Barras blancas = comienzo de la sesión; barras sólidas = fin de la sesión. Grupos de izquierda a derecha: ANOR placebo, ANOR baja, ANOR media, ANOR alta, TDSH Parche Intrinsa (en 30 min solo), TDSH baja, TDSH media, TDSH alta;

La Fig. 14 se refiere a niveles medios de testosterona tras la administración de dosis de TBS-2 alta, TBS-2 media y TBS-2 baja o administración de placebo (horas 0-12) en mujeres con anorgasmia. En este estudio farmacocinético, como se describe en el Ejemplo 9, se administran tres concentraciones de dosis diferentes de formulaciones en gel bioadhesivo de testosterona TBS-2 de la invención por vía intranasal a un grupo híbrido de 12 mujeres sanas y anorgásmicas. Como se ilustra en la Fig. 14, se comparan los niveles en suero de testosterona para las tres formulaciones en gel bioadhesivo de testosterona diferentes de la invención (0,15 %, 0,45 % y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel, como se informe en los Ejemplos 1-5), durante 2 horas tras una administración única de cada formulación de TBS-2 o un placebo a cada una de las 12 mujeres. La concentración de dosis de testosterona total que es administra es o 1,2 mg (0,6 % - 0,6 mg/100 pl/orificio nasal), 0,9 mg (0,45 % - 0,45 mg/100 pl/orificio nasal) o 0,3 mg (0,15 % - 0,15 mg/100 pl/orificio nasal). Tras la administración, se mide el nivel en suero de testosterona y se compara. Como se muestra en la Fig. 14, la Cmáx y Cprom para testosterona tras la administración de la dosis única para cada una de las tres concentraciones de dosis no supera el nivel en suero de testosterona normal en las mujeres (3 - 80 ng/dl);

la Fig. 15 representa un diseño del estudio (Ejemplo 10), en el que se reclutan 56 mujeres anorgásmicas para un estudio de estimulación vibrotáctil (EVT) que se refiere a las tres formulaciones en gel bioadhesivo de testosterona diferentes de la invención, es decir, 0,15%, 0,45% y 0,6% de testosterona en peso de la formulación en gel, como se informa en los Ejemplos 1-5;

la Fig. 16 representa el resultado del orgasmo del estudio de EVT del Ejemplo 10, en donde se compara el número de orgasmos alcanzado durante la fase de tratamiento y la fase después del tratamiento;

la Fig. 17 representa los resultados de la respuesta sexual del estudio de EVT del Ejemplo 10 para las tres formulaciones en gel bioadhesivo de testosterona diferentes de la invención, es decir, 0,15 %, 0,45 % y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel, como se informa en los Ejemplos 1-5, en comparación con placebo;

la Fig. 18 representa la puntuación de apreciación EVT en el estudio EVT del Ejemplo 10 para las tres formulaciones en gel bioadhesivo de testosterona diferentes de la invención, es decir, 0,15 %, 0,45 % y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel, como se informa en los Ejemplos 1-5, en comparación con placebo;

la Fig. 19 representa las concentraciones de testosterona libre corregidas medias (población de dosis única); la Fig. 20 representa las concentraciones de testosterona total corregidas medias (población de dosis única); la Fig. 21 representa concentraciones de dihidrotestosterona corregidas medias (población de dosis única); la Fig. 22 representa concentraciones de estradiol corregidas medias (población de dosis única);

la Fig. 23 representa concentraciones de SHBG corregidas medias (población de dosis única);

la Fig. 24 representa concentraciones de testosterona libre corregidas medias (población de dosis única);

la Fig. 25 representa concentraciones de testosterona total corregidas medias (población de dosis única);

la Fig. 26 representa concentraciones de dihidrotestosterona observadas medias (población de dosis única); la Fig. 27 representa concentraciones de estradiol observadas medias (población de dosis única);

la Fig. 28 representa concentraciones de SHBG observadas medias (población de dosis única);

la Fig. 29 representa concentraciones en plasma de testosterona libre medias (población de dosis múltiples); la Fig. 30 representa concentraciones en plasma de testosterona total medias (población de dosis múltiples); la Fig. 31 representa concentraciones en plasma de dihidrotestosterona medias (población de dosis múltiples); la Fig. 32 representa concentraciones en plasma de estradiol medias (población de dosis múltiples);

la Fig. 33 representa concentraciones en plasma de SHBG medias (población de dosis múltiples);

la Fig. 34 representa diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones en plasma de testosterona libre (población de dosis múltiples);

la Fig. 35 representa diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones en plasma de testosterona total (población de dosis múltiples);

la Fig. 36 representa diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones en plasma de dihidrotestosterona (población de dosis múltiples);

la Fig. 37 representa diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones en plasma de estradiol (población de dosis múltiples);

la Fig. 38 representa diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones en plasma de SHBG (población de dosis múltiples); y

la Fig. 39 representa un aplicador intranasal contemplado por y usado según la presente invención.

Descripción detallada

A modo de ilustrar y proporcionar una apreciación más completa de la presente invención y muchas de las ventajas relacionadas de la misma, se dan la siguiente descripción detallada y ejemplos referentes a los novedosos geles intranasales de testosterona de concentración de dosis más baja, dispositivos de aplicación y métodos de la presente invención.

I. Definiciones

Como se usa en la descripción de la invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" se usan indistintamente y también pretenden incluir las formas en plural y entran dentro de cada significado, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, como se usa en el presente documento, "y/o" se refiere a y engloba todas y cada uno de las posibles combinaciones de uno o más de los puntos enumerados, así como la ausencia de combinaciones cuando se interpreta en caso distinto ("o").

Como se usa en el presente documento, "al menos uno" pretende significar "uno o más" de los elementos enumerados.

Las formas de la palabra en singular pretenden incluir las formas de la palabra en plural y se usan asimismo en el presente documento indistintamente cuando corresponda y entran dentro de cada significado, a menos que se establezca expresamente de otro modo.

Excepto donde se indique de otro modo, las formas en mayúsculas y no en mayúsculas de todos los términos entran dentro de cada significado.

A menos que se indique lo contrario, se debe entender que se contempla que todos los números que expresan cantidades, relaciones y propiedades numéricas de componentes, condiciones de reacción, etc., usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones son capaces de ser modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".

Todas las partes, porcentajes, relaciones, etc., en el presente documento son en peso, a menos que se indique lo contrario.

Como se usa en el presente documento, "bioequivalencia" o "bioequivalente" se refiere a formulaciones en gel de testosterona administradas por vía nasal o medicamentos que son farmacéuticamente equivalentes y sus biodisponibilidades (tasa y grado de absorción) después de la administración en la misma dosis molar o cantidad son similares a un grado tal que sus efectos terapéuticos, en cuanto a la seguridad y eficacia, son esencialmente los mismos. En otras palabras, bioequivalencia o bioequivalente significa la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el grado al que la testosterona se pone disponible de dichas formulaciones en el sitio de acción de la testosterona cuando se administra a la mismo dosis molar en condiciones similares, por ejemplo, la tasa a la que la testosterona puede abandonar dicha formulación y la tasa a la que la testosterona se puede absorber y/o estar disponible en el sitio de acción para afectar la anorgasmia y/o TDSH. En otras palabras, existe un alto grado de similitud en las biodisponibilidades de dos productos farmacéuticos de formulación en gel de testosterona para administración nasal (de la misma forma galénica) de la misma dosis molar, que es poco probable que produzca diferencias clínicamente relevantes en los efectos terapéuticos, o reacciones adversas, o ambos. Los términos "bioequivalencia", así como "equivalencia farmacéutica" y "equivalencia terapéutica", también se usan en el presente documento como se define y/o usa por (a) la FDA, (b) el Código de Regulaciones Federales ("C.F.R."), Título 21, (c) Health Canada, (d) Agencia Europea del Medicamento (EMEA), y/o (e) el Ministerio Japonés de Salud y Bienestar. Así, se debe entender que la presente invención contempla formulaciones en gel de testosterona para administración nasal o medicamentos que pueden ser bioequivalentes a otras formulaciones en gel de testosterona para administración nasal o medicamentos de la presente invención. A modo de ejemplo, una primera formulación en gel de testosterona para administración nasal o medicamento es bioequivalente a una segunda formulación en gel de testosterona para administración nasal o medicamento, según la presente invención, cuando la medición de al menos un parámetro(s) farmacocinético(s), tal como Cmáx, Tmáx, ABC, etc., de la primera formulación en gel de testosterona para administración nasal o medicamento varía en no más de aproximadamente ±25 %, cuando se compara con la medición del mismo parámetro farmacocinético para la segunda formulación en gel de testosterona para administración nasal o medicamento de la presente invención.

Como se usa en el presente documento, "biodisponibilidad" o "biodisponible" significa, en general, la tasa y el grado de absorción de testosterona en la circulación sistémica y, más específicamente, la tasa o mediciones previstas para reflejar la tasa y el grado al que la testosterona se pone disponible en el sitio de acción o se absorbe de un medicamento y se pone disponible en el sitio de acción. En otras palabras, y a modo de ejemplo, el grado y la tasa de absorción de testosterona de una formulación en gel de concentración de dosis más baja para administración nasal de la presente invención como se refleja por una curva de tiempo-concentración de testosterona en circulación sistémica.

Como se usa en el presente documento, los términos "equivalencia farmacéutica" o "farmacéuticamente equivalente" se refieren a formulaciones en gel de testosterona para administración nasal o medicamentos de la presente invención que contienen la misma cantidad de testosterona, en las mismas formas farmacéuticas, pero que no necesariamente contienen los mismos principios inactivos, para la misma vía de administración y que cumplen las mismas normas farmacopeicas o comparables u otras normas de identidad aplicables, concentración, calidad y pureza, que incluye potencia y, si procede, uniformidad y/o estabilidad del contenido. Así, se debe entender que la presente invención contempla formulaciones en gel de testosterona para administración nasal o medicamentos que pueden ser farmacéuticamente equivalentes a otras formulaciones en gel de testosterona para administración nasal o medicamentos usados según la presente invención.

Como se usa en el presente documento, "equivalencia terapéutica" o "terapéuticamente equivalente" significa las formulaciones en gel de testosterona para administración nasal o medicamentos que (a) producirán el mismo efecto clínico y perfil de seguridad cuando se utiliza el medicamento de testosterona para tratar anorgasmia o TDSH según la presente invención y (b) son terapéuticamente equivalentes, por ejemplo, contienen testosterona en la misma forma farmacéutica, tienen la misma vía de administración; y tienen la misma concentración de testosterona. En otras palabras, equivalencia terapéutica significa que un equivalente químico de una formulación de testosterona de concentración de dosis más baja de la presente invención (es decir, que contiene la misma cantidad de testosterona en la misma forma farmacéutica cuando se administra a los mismos individuos en la misma pauta posológica) proporcionará esencialmente la misma eficacia y toxicidad.

Como se usa en el presente documento, una "formulación en gel de testosterona para administración nasal" significa una formulación que comprende testosterona en combinación con un disolvente, un agente humectante y un agente que aumenta la viscosidad.

Como se usa en el presente documento, "aumento" como se refiere al nivel de testosterona plasmática, también significa que el nivel de testosterona plasmática es 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 500, 1000 o 10.000 veces o mayor en un sujeto que se ha tratado con una formulación en gel de testosterona para administración nasal de la invención en comparación con el nivel de testosterona plasmática en el sujeto antes del tratamiento.

Como se usa en el presente documento, "nivel de testosterona plasmática" significa el nivel de testosterona en el plasma de un sujeto. El nivel de testosterona plasmática se determina por métodos conocidos en la técnica.

"Diagnóstico" o "pronóstico", como se usa en el presente documento, se refiere al uso de información (por ejemplo, información biológica o química de muestras biológicas, signos y síntomas, resultados de reconocimientos médicos, resultados de reconocimientos psicológicos, etc.) para anticipar los resultados más probables, periodos de tiempo y/o respuestas a un tratamiento particular para una enfermedad, trastorno o afección dada, basándose en comparaciones con una pluralidad de individuos que comparten síntomas, signos, antecedentes familiares u otros datos relevantes para la consideración del estado de salud de un paciente, o la confirmación de la aflicción de un sujeto, por ejemplo, con anorgasmia y/o TDSH.

Un "sujeto" según algunas realizaciones es un individuo suyos signos y síntomas, resultados de reconocimientos médicos y/o resultados de reconocimientos psicológicos, se van a determinar y registrar junto con la afección del individuo (es decir, enfermedad o estado del trastorno) y/o respuesta a un fármaco o tratamiento candidato.

"Sujeto", como se usa en el presente documento, es preferentemente, pero no se limita necesariamente a, un sujeto humano. El sujeto puede ser un hombre o una mujer, y preferentemente es una mujer, y puede ser de cualquier raza o etnia, que incluye, pero no se limitan a, caucásica, afroamericana, africana, asiática, hispana, india, etc. El sujeto como se usa en el presente documento también puede incluir un animal, particularmente un mamífero tal como un canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedor (por ejemplo, una rata y un ratón), un lagomorfo, un primate (incluyendo primate no humano), etc., que se puede tratar según los métodos de la presente invención o seleccionar para fines de desarrollo de fármacos veterinarios o farmacéuticos. Un sujeto según algunas realizaciones de la presente invención incluye un paciente, humano o de otro modo, en necesidad de tratamiento terapéutico para anorgasmia y/o TDSH.

"Tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye cualquier fármaco, medicamento, método, procedimiento, cambio del estilo de vida u otro ajuste introducido en un intento por efectuar un cambio en un aspecto particular de la salud de un sujeto (es decir, dirigido a una enfermedad, trastorno o afección particular).

"Fármaco" o "principio activo", como se usa en el presente documento, se refiere a un principio activo, tal como una entidad química o entidad biológica, o combinaciones de entidades químicas y/o entidades biológicas, adecuado para ser administrado a un sujeto para (a) tratar anorgasmia y/o (b) tratar TDSH. Según la presente invención, el fármaco o principio activo es testosterona o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "medicamento", como se usa en el presente documento, es sinónimo de los términos "medicina", "medicamento", "intervención terapéutica" o "producto farmacéutico". Más preferentemente, un medicamento está autorizado por una agencia gubernamental para su uso según los métodos de la presente invención. Un medicamento, según la presente invención, es un gel intranasal formulado con un principio activo, es decir, testosterona.

"Enfermedad", "trastorno" y "afección" son reconocidos comúnmente en la técnica y designan la presencia de signos y/o síntomas en un individuo o paciente que, en general, son reconocidos como anormales y/o no deseables. Las enfermedades o afecciones se pueden diagnosticar y clasificar basándose en cambios patológicos. La enfermedad o afección se puede seleccionar de los tipos de enfermedades enumerados en los libros habituales, tales como Harrison's Principles of Internal Medicine, 1997, o Robbins Pathologic Basis of Disease, 1998.

Como se usa en el presente documento, "diagnosticar" o "identificar un paciente o sujeto que tiene anorgasmia o TDSH" se refiere a un proceso de determinación de si un individuo está afectado con anorgasmia o TDSH.

Como se usa en el presente documento, "sujeto de control" significa un sujeto que no ha sido diagnosticado con anorgasmia y/o TDSH y/o no presenta síntomas detectables asociados a estas enfermedades. Un "sujeto de control" también significa un sujeto que no está en riesgo de desarrollar anorgasmia y/o TDSH, como se define en el presente documento.

II. Enfermedades

Anorgasmia

La anorgasmia es un tipo de disfunción sexual en la que una persona no puede alcanzar regularmente el orgasmo, incluso con estimulación adecuada. En los hombres, la afección está relacionada frecuentemente con eyaculación retardada. La anorgasmia puede provocar frecuentemente frustración sexual. La anorgasmia es mucho más común en las mujeres que en los hombres, y es especialmente rara en los hombres jóvenes. La anorgasmia es una manifestación muy común en las mujeres, afectando a 1 de cada 5 mujeres en todo el mundo.

La afección se clasifica algunas veces como un trastorno psiquiátrico. Sin embargo, también se puede provocar por problemas médicos tales como neuropatía diabética, esclerosis múltiple, mutilación genital, complicaciones de cirugía genital, traumatismo pélvico (tal como de una lesión por montar a horcajadas provocada por caer sobre las barras de un pasamanos, bicicleta o barra de gimnasia), desequilibrios hormonales, histerectomía total, lesión de médula espinal, síndrome de cauda equina, embolización uterina, traumatismo después del parto (desgarro vaginal mediante el uso de fórceps o succión o una gran episiotomía o no cerrada), vulvodinia y enfermedad cardiovascular. Una amplia definición del orgasmo femenino, como propuso Meston et al., es la siguiente:

"[A] sensación máxima transitoria variable de intenso placer que crea un estado alterado de consciencia, normalmente acompañado por contracciones rítmicas involuntarias de la musculatura circunvaginal pélvica estriada pélvica, frecuentemente con contracciones uterinas y anales simultáneas y miotonía que resuelve la vasocongestión sexualmente inducida (algunas veces solo parcialmente), normalmente con una inducción de bienestar y alegría." The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, revisión de texto (DSM-IV-TR) define el trastorno orgásmico femenino (TOF, antiguamente orgasmo femenino inhibido) como un retraso persistente o recurrente en, o ausencia de, orgasmo después de una fase de excitación sexual normal.

El tipo o la intensidad de la estimulación que provoca el orgasmo femenino varía ampliamente entre las mujeres. Por tanto, el diagnóstico del trastorno orgásmico femenino, según DSM-IV-TR, se basa en estos 3 criterios:

• Criterio A: Un profesional clínico debe evaluar que la capacidad orgásmica de una mujer es inferior a la que es razonable para su edad, experiencia sexual y la suficiencia de estimulación sexual que recibe.

• Criterio B: La perturbación debe provocar una considerable aflicción o dificultad interpersonal.

• Criterio C: Otro trastorno del eje I (excepto otra disfunción sexual) no explica la disfunción orgásmica mejor que el trastorno orgásmico femenino, y la disfunción orgásmica no es exclusivamente debida a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, droga, medicación) o una afección médica general.

En DSM-IV-TR, los especificadores del trastorno orgásmico femenino incluyen los siguientes:

• De toda la vida o adquirido

• Generalizado o situacional

• Debido a factores psicológicos o combinados

La presencia de una fase de excitación sexual normal es un requisito previo para el trastorno orgásmico femenino. En otras palabras, si a la ausencia de orgasmo le sigue un tiempo de disminución del deseo de actividad sexual, una aversión al contacto sexual genital o una disminución de la respuesta lubricación-distensión, podrían ser más apropiado diagnósticos tales como trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual o trastorno de excitación sexual femenina, respectivamente, aunque la anorgasmia es el resultado final común.

Se han identificado una amplia variedad de causas físicas y psicológicas de la anorgasmia.

Incluyen las siguientes:

• Antecedentes de abuso sexual o violación

• Aburrimiento y monotonía en la actividad sexual

• Ciertos fármacos de venta con receta, que incluyen fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil) y sertralina (Zoloft) • Trastornos hormonales, cambios hormonales debidos a la menopausia y enfermedades crónicas que afectan la salud general y el interés sexual

• Afecciones médicas que afectan el suministro nervioso a la pelvis (tales como esclerosis múltiple, neuropatía diabética y lesión de la médula espinal)

• Actitudes negativas hacia el sexo (normalmente aprendidas en la infancia o adolescencia)

• Timidez o vergüenza al preguntar sobre qué tipo de estimulación funciona mejor

• Conflictos o ausencia de intimidad emocional dentro de la relación

Causas físicas

Una amplia variedad de enfermedades, cambios físicos y medicaciones pueden interferir con el orgasmo:

• Enfermedades médicas. Cualquier enfermedad puede afectar esta parte de la sexualidad de un individuo, que incluye diabetes y enfermedades neurológicas, tales como esclerosis múltiple. El orgasmo también se puede afectar por cirugías ginecológicas, tales como histerectomía o cirugías por cáncer. Además, la ausencia de orgasmos va frecuentemente de la mano con otros problemas sexuales, tales como coito doloroso.

• Medicaciones. Muchas medicaciones de venta con receta y de venta sin receta pueden interferir con el orgasmo. Esto incluye medicaciones para la tensión arterial, antihistamínicos y antidepresivos -particularmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En los hombres, los ISRS pueden producir realmente tanto anorgasmia como la incapacidad para conseguir una erección adecuada para actividad sexual satisfactoria (disfunción eréctil).

• Alcohol y fármacos. Una copa de vino puede hacernos sentir apasionados, pero demasiado alcohol puede coartar nuestra capacidad para llegar al clímax; lo mismo es cierto de las drogas.

• El proceso de envejecimiento. A medida que se envejece, cambios normales en nuestra anatomía, hormonas, sistema neurológico y aparato circulatorio pueden afectar nuestra sexualidad. La disminución en estrógeno que ocurre durante la transición hacia la menopausia puede ser un enemigo particularmente notable del orgasmo. Niveles más bajos de esta hormona femenina pueden disminuir las sensaciones en el clítoris, los pezones y la piel e impedir la circulación sanguínea a la vagina y el clítoris, que puede retrasar o detener por completo el orgasmo. Aún más, la anorgasmia no está limitada a las mujeres mayores. Y muchas mujeres dicen que el sexo es más placentero con la edad.

Causas psicológicas

Muchos factores psicológicos desempeñan una función en la capacidad para el organismo, que incluyen:

Problemas de salud mental, tales como ansiedad o depresión

Ansiedad por el rendimiento

Estrés y presiones financieras

Creencias culturales y religiosas

Miedo al embarazo o enfermedades de transmisión sexual

Vergüenza

Culpabilidad por disfrutar de las experiencias sexuales

Problemas de pareja

Muchas parejas que están teniendo problemas fuera del dormitorio también sufrirán problemas en el dormitorio. Estos problemas generales pueden incluir:

• Falta de conexión con tu pareja

• Conflictos o peleas sin resolver

• Poca comunicación de necesidades y preferencias sexuales

• Infidelidad o abuso de confianza

Una causa común de la anorgasmia situacional, en tanto los hombres como las mujeres, es el uso de antidepresivos, particularmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La disfunción sexual post-ISRS (DSPS) es un nombre dado a una disfunción sexual iatrogénica informada provocada por el uso previo de antidepresivos de ISRS. Aunque informar de anorgasmia como efecto secundario de ISRS no es preciso, se estima que el 15-50 % de los usuarios de dichas medicaciones están afectados por dicha afección. Se ha mostrado que el producto químico amantadina alivia la anorgasmia inducida por ISRS en algunas personas, pero no en todas.

Otra causa de la anorgasmia es la adicción a los opiáceos, particularmente a la heroína.

Aproximadamente el 15 % de las mujeres informan dificultades con el orgasmo, y nada menos que el 10 % de las mujeres en los Estados Unidos nunca han llegado al clímax. Muchas mujeres que tienen orgasmos regularmente solo llegan al clímax aproximadamente el 50-70 % de las veces.

Los principales síntomas de la anorgasmia son la incapacidad de llegar al orgasmo o largos retraso en llegar al organismo. Se han identificado diferentes tipos de anorgasmia.

Anorgasmia primaria

La anorgasmia primaria es una afección donde nunca se ha tenido un orgasmo. Esto es significativamente más común en las mujeres, aunque puede ocurrir en hombres que carecen del reflejo gladipudendal (bulbocavernoso). Las mujeres con esta afección pueden alcanzar algunas veces un nivel relativamente bajo de excitación sexual. Puede ocurrir frustración, inquietud y dolor pélvico o una sensación de pesadez pélvica debido a la congestión vascular.

De vez en cuando, puede que no haya motivo obvio de por qué el orgasmo es inalcanzable. En tales casos, las mujeres informan que son incapaces de llegar al orgasmo aunque tengan una pareja cariñosa y habilidosa, tiempo adecuado y privacidad, y una ausencia de problemas médicos que afectarían la satisfacción sexual. Se debe observar que la atención y la habilidad de la pareja no están inextricablemente vinculadas al nivel de comodidad implícita interna de la mujer. Así, la anorgasmia en una mujer cuya pareja es suficientemente atenta y habilidosa no se debe considerar un misterio clínico.

Algunos teóricos sociales creen que la incapacidad para llegar al orgasmo se puede relacionar con percepciones psicosociales residuales de que el deseo sexual femenino está algo 'equivocado' y que este procede de la época de la represión victoriana. Se cree que este punto de vista puede impedir que algunas mujeres - quizás las criadas en un entorno más reprimido - sean capaces de experimentar sentimiento sexual natural y sano. Aunque dichas propuestas pueden ser aceptadas en la teoría social académica, no se han establecido científicamente. Por tanto, una idea tal como esta puede ser un componente de tratamiento como una consideración entre muchas, pero la práctica clínica responsable no se debe guiar, basar o informar por ella.

La anorgasmia masculina primaria es más común entre hombres circuncidados que en hombres intactos. A medida que envejecen muchos hombres, pierden la capacidad de llegar al orgasmo aunque todavía eyaculen. El placer del orgasmo puede disminuir en los hombres mayores.

Anorgasmia secundaria

La anorgasmia secundaria es la pérdida de la capacidad para tener un orgasmo. Particularmente, se solía tener orgasmos, pero ahora se tiene dificultad para alcanzar el clímax. La causa pueden ser alcoholismo, depresión, dolor, cirugía pélvica (tal como histerectomía total) o lesiones, ciertas medicaciones, enfermedades, privación de estrógenos asociada a la menopausia o un acontecimiento que ha violado el sistema de valores sexuales del paciente.

La anorgasmia secundaria es próxima al 50 % entre hombres que se han sometido a prostatectomía; 80 % entre prostatectomías radicales. Esto es un grave resultado adverso debido a que las prostatectomías radicales se hacen normalmente a hombres más jóvenes que se espera que vivan más de 10 años. A edades más avanzadas, es más poco probable que la próstata crezca durante la vida que le queda a la persona. Esto se provoca, en general, por el daño a los nervios primarios que sirven al área del pene, que pasan cerca de la próstata. La extirpación de la próstata frecuentemente daña o incluso extirpa completamente estos nervios, haciendo que la respuesta sexual sea ilógicamente difícil.

Debido a la existencia de estos nervios en la próstata, los cirujanos que realizan la cirugía de cambio de sexo en pacientes de hombre transexual a mujer evitan quitar la próstata. Esto deja los nervios que entonces conducirán al clítoris recién formado, y disminuye la probabilidad de que el paciente no responda a la estimulación del clítoris después de la cirugía. Además, dejando la próstata en el paciente, el cirujano permite que se sitúe cerca de la pared de la vagina recién formada, que puede aumentar posiblemente la estimulación durante el coito vaginal después del procedimiento.

Anorgasmia situacional

Personas que son orgásmicas en algunas situaciones pero pueden no serlo en otras. Esto significa que son capaces de llegar al orgasmo solo durante ciertas circunstancias, tales como durante el sexo oral o masturbación. Esto es muy común en las mujeres. En realidad, aproximadamente el 80 % de las mujeres llegan al orgasmo a partir de la estimulación del clítoris.

Una persona puede tener un orgasmo de un tipo de estimulación pero no de otro, una persona puede llegar al orgasmo con una pareja pero no con otra, o tener un orgasmo solo en ciertas condiciones o solo con un cierto tipo o cantidad de preliminares. Estas variaciones comunes están dentro del rango de la expresión sexual normal y no se debe considerar problemático.

Los factores que pueden afectar si un individuo es orgásmico o no incluyen fatiga, preocupaciones emocionales, el sentir presión por tener sexo cuando él o ella no está interesado/a, o una disfunción sexual de la pareja. En el caso relativamente común de la anorgasmia situacional femenina durante el coito pene-vagina, algunos sexólogos recomiendan que las parejas incorporen estimulación manual o con vibrador durante el coito, o usen la posición con la mujer encima ya que puede permitir mayor estimulación del clítoris por el pene o sínfisis púbica, o ambos, y permite a la mujer mejor control del movimiento.

Anorgasmia general

Esto significa que un individuo no puede llegar al orgasmo en ninguna situación con ninguna pareja.

Anorgasmia al azar

Algunas personas son orgásmicas pero no en casos suficientes para cumplir su sentido de lo que es apropiado o deseable.

Prevención

Una actitud sana hacia el sexo, y educación sobre la estimulación sexual y respuesta, minimizarán los problemas. Las parejas que comunican claramente sus necesidades y deseos sexuales, verbalmente o no verbalmente, sufrirán disfunción orgásmica menos frecuentemente.

También es importante darse cuenta de que la respuesta sexual es una compleja coordinación de la mente y el cuerpo, y ambos necesitan estar funcionando bien para que ocurran los orgasmos.

Síntomas

El síntoma de la disfunción orgánica es ser incapaz de llegar al orgasmo, durando más de lo que se querría para llegar al orgasmo, o tener solo orgasmos insatisfactorios.

Signos y pruebas

Se necesita hacer una historial médico completo y exploración física, pero los resultados son casi siempre normales. Si el problema empezó después de empezar una medicación, esto debe ser tratado con el médico que recetó el fármaco. Puede ser útil un especialista cualificado en terapia sexual.

Tratamiento

El tratamiento puede implicar educación, terapia conductual cognitiva, enseñanza del orgasmo centrándose en la estimulación placentera y masturbación dirigida.

La mayoría de las mujeres requieren estimulación del clítoris para llegar a un orgasmo. La incorporación de esto en la actividad sexual puede ser todo lo que es necesario. Si esto no resuelve el problema, entonces el enseñar a la mujer a masturbarse puede ayudar a que entienda lo que necesita para llegar a excitarse sexualmente.

Puede ayudar una serie de ejercicios en pareja para practicar la comunicación, estimulación más eficaz y carácter juguetón. Si las dificultades en la relación desempeñan una función, el tratamiento puede incluir trabajo de entrenamiento de la comunicación y de fomento de la relación.

Problemas médicos, nuevas medicaciones o depresión no tratada pueden necesitar evaluación y tratamiento con el fin de que mejore la disfunción orgánica.

Si están ocurriendo al mismo tiempo otras disfunciones sexuales (tales como falta de interés y dolor durante el coito), esto necesita ser tratado como parte del plan de tratamiento.

TDSH

El trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) se considera una disfunción sexual y se enumera en los trastornos del sexo y de la identidad sexual del DSM-IV. Se incluyó por primera vez en el DSM-III con el nombre trastorno del deseo sexual inhibido, pero el nombre se cambió en el DSM-III-R.

El TDSH se caracteriza como la falta o ausencia de fantasías sexuales y deseo de actividad sexual durante algún periodo de tiempo. Para que esto sea considerado un trastorno, debe provocar una considerable aflicción o dificultades interpersonales y no ser explicado mejor por otro trastorno mental (es decir, depresión), un fármaco (legal o ilegal), o alguna otra afección médica.

Existen diversos subtipos. El TDSH puede ser general (ausencia general de deseo sexual) o situacional (aún se tiene deseo sexual, pero falta el deseo sexual por la pareja actual), y puede ser adquirido (el TDSH empezó después de un periodo de funcionamiento sexual normal) o de por vida (la persona nunca ha tenido desea sexual/siempre ha tenido poco deseo sexual).

En versiones anteriores de DSM, solo se listaron dos disfunciones sexuales: frigidez (para mujeres) e impotencia (para hombres).

En 1970, Masters y Johnson publicaron su libro Human Sexual Inadequacy que describía disfunciones sexuales, aunque estos solo incluyeron disfunciones que trataban de la función de los genitales tales como eyaculación precoz e impotencia para hombres, y anorgasmia y vaginismo para las mujeres. Antes de la investigación de Masters y Johnson, se suponía que el orgasmo femenino se originaba principalmente de la estimulación de la vagina, en vez del clítoris. Por consiguiente, las feministas han debatido que la "frigidez" se "definió por los hombres como el fracaso de las mujeres para tener orgasmos vaginales".

Después de este libro, la terapia sexual aumentó a lo largo de los años 70. Los informes de sexólogos sobre personas con bajo deseo sexual se informan desde al menos 1972, pero el etiquetar esto como un trastorno específico no ocurrió hasta 1977. En ese año, los sexólogos Helen Singer Kaplan y Harold Lief propusieron independientemente entre sí crear una categoría específica para personas con bajo o ningún deseo sexual. Lief lo llamó "deseo sexual inhibido" y Kaplan lo llamó "deseo sexual hipoactivo". La principal motivación para esto era que modelos previos de terapia sexual supusieron ciertos niveles de interés sexual en la pareja y que los problemas solo fueron provocados por un funcionamiento anormal/no funcionamiento de los genitales o ansiedad por el rendimiento, pero que las terapias basadas en los problemas fueron ineficaces para personas que no desearon sexualmente a su pareja. Al año siguiente, 1978, Lief y Kaplan hicieron juntos una propuesta a la comisión de la APA para trastornos sexuales para el DSM III, del que Kaplan y Lief fueron ambos miembros. Se añadió el diagnóstico de deseo sexual inhibido (DSI) al DSM cuando se publicó la 3a edición en 1980.

Para el entendimiento de este diagnóstico, es importante reconocer el contexto social en el que se creó. En algunas culturas, se puede considerar normal el bajo deseo sexual y el alto deseo sexual es problemático. En otras, esto puede ser al revés. Algunas culturas hacen un esfuerzo por limitar el deseo sexual. Otras intentan excitarlo. Los conceptos de niveles "normales" de deseo sexual son culturalmente dependientes y raramente de valor neutro. En los años 70, hubo fuertes mensajes culturales de que el sexo era bueno y "cuanto más mejor". Dentro de este contexto, fue probable que las personas que estaban habitualmente poco interesadas en el sexo, que en momentos anteriores no podían haber visto esto como un problema, sintieran que esto era una situación que se necesitaba arreglar. Se debieron sentir marginados por los mensajes dominantes sobre la sexualidad y cada vez más personas fueron a sexólogos quejándose de bajo deseo sexual. Fue dentro de este contexto que se creó el diagnóstico de DSI.

En la revisión del DSM-III, publicada en 1987 (DSM-III-R), el DSI se subdividió en dos categorías: Trastorno del deseo sexual hipoactivo y trastorno por aversión al sexo (TAS). El primero es una falta de interés en el sexo y el último es una aversión fóbica al sexo. Además de esta subdivisión, un motivo para el cambio es que el comité que participó en la revisión de los trastornos psicosexuales para el DMS-III-R creyó que el término "inhibido" sugería etiología psicodinámica (es decir, que las condiciones para el deseo sexual están presentes, pero la persona está, por algún motivo, inhibiendo su propio interés sexual). El término "deseo sexual hipoactivo" es más complicado, pero más neutro con respecto a la causa. El DSM-III-R estimó que aproximadamente el 20 % de la población tuvo TDSH. En el DSM-IV (1994), se añadió el criterio de que el diagnóstico requiere "considerable aflicción o dificultad interpersonal".

Causas

El bajo deseo sexual no es equivalente al TDSH debido al requisito de que el bajo deseo sexual provoque una considerable aflicción y dificultad interpersonal y debido al requisito de que el bajo deseo no se explica mejor por otro trastorno en el DSM o por un problema médico general, por lo que es difícil decir exactamente qué provoca el TDSH. Es más fácil de describir, en su lugar, qué provoca el bajo deseo sexual.

En los hombres, existen teóricamente más tipos de TDSH/bajo deseo sexual, normalmente los hombres son solo diagnosticados con uno de los tres subtipos.

De toda la vida/generalizado:

El hombre tiene poco o ningún deseo de estimulación sexual (con una pareja o solo) y nunca tiene.

Adquirido/situacional:

El hombre estuvo previamente sexualmente interesado en su pareja actual pero ahora carece de interés sexual en ella, pero tiene el deseo de estimulación sexual (es decir, solo o con alguien distinto de su pareja actual).

Adquirido/generalizado:

El hombre tuvo previamente interés sexual en su pareja actual, pero carece de interés en la actividad sexual, con pareja o en solitario.

Aunque algunas veces puede ser difícil distinguir entre estos tipos, necesariamente no tienen la misma etiología. La causa del TDSH de toda la vida/generalizado es desconocido. En el caso del bajo deseo sexual adquirido/generalizado, las posibles causas incluyen diversos problemas médicos / de salud, problemas psiquiátricos, bajos niveles de testosterona o altos niveles de prolactina. Una teoría sugiere que el deseo sexual está controlado por un equilibrio entre factores inhibidores y excitatorios. Se cree que esto se expresa por neurotransmisores en áreas cerebrales selectivas. Una disminución en el deseo sexual puede ser, por tanto, debida a un desequilibrio entre neurotransmisores con actividad excitatoria, como dopamina y norepinefrina, y neurotransmisores con actividad inhibitoria, como serotonina. El bajo deseo sexual también puede ser un efecto secundario de diversas medicaciones. En el caso de TDSH adquirido/situacional, las posibles causas incluyen dificultad para la intimidad, problemas en la relación, adicción sexual y enfermedades crónicas de la pareja del hombre. La evidencia de esto es algo en cuestión. Algunos reivindicaron que las causas de bajo deseo sexual se basaban en la evidencia empírica. Sin embargo, algunos se basan simplemente en la observación clínica. En muchos casos, la causa de TDSH es simplemente desconocida.

Existen algunos factores que se cree que son posibles causas del TDSH en las mujeres. Al igual que con los hombres, diversos problemas médicos, problemas psiquiátricos (tales como trastornos del estado de ánimo), o elevadas cantidades de prolactina, pueden provocar TDSH. Se cree que también participan otras hormonas. Además, se cree que factores tales como los problemas en la relación o el estrés son posibles causas de deseo sexual reducido en las mujeres.

III. Testosterona

La hormona esteroide testosterona es el principio activo en las formulaciones en gel de testosterona de la invención. La fabricación del principio activo no presenta un posible riesgo para los seres humanos; la vía de síntesis está bien caracterizada.

Tabla 1: Nomenclatura de la testosterona

Fórmula estructural

Fórmula molecular

C¹⁹ H²⁸O²

Masa molecular relativa

288,4

Las propiedades fisicoquímicas de la testosterona se enumeran en la Tabla 2.

T l 2: Pr i n r l l r n

La testosterona, para formulaciones en gel de testosterona de la invención, se presenta como cristales blancos o ligeramente banco crema o polvo cristalino. Es libremente soluble en metanol y etanol, soluble en acetona e isopropanol e insoluble en n-heptano. También se puede considerar insoluble en agua (S^20°c =2,41 x 10-2 g/l ± 0,04 x 10-2 g/l); su coeficiente de reparto de n-octanol/agua (log P^{o w} determinado por HPLC) es 2,84. Se determinó que la solubilidad de la testosterona en aceites era 0,8 % en miristato de isopropilo, 0,5 % en aceite de cacahuete, 0,6 % en aceite de soja, 0,5 % en aceite de maíz, 0,7 % en aceite de semilla de algodón y hasta 4 % en aceite de ricino.

Debido a que la testosterona se disuelve completamente en las formulaciones de la presente invención, las características físicas del principio activo no influyen en el rendimiento del medicamento, las formulaciones en gel de testosterona de la invención. La fabricabilidad de las formulaciones en gel de testosterona de la invención está influida, sin embargo, por el tamaño de partículas de la testosterona. Cuando se usa un tamaño de partículas de 50 % < 25 micrómetros, 90 % < 50 micrómetros, es especialmente favorable la solubilidad del principio activo en la matriz.

Según la presente invención, el fármaco de testosterona puede estar en, por ejemplo, forma cristalina, amorfa, micronizada, no micronizada, polvo, de partículas pequeñas o partículas grandes cuando se formula en geles de testosterona intranasal de la presente invención. Un intervalo a modo de ejemplo de los tamaños de partículas de testosterona incluye desde aproximadamente 0,5 micrómetros hasta aproximadamente 200 micrómetros. Preferentemente, el tamaño de partículas de testosterona está en un intervalo de desde aproximadamente 5 micrómetros hasta aproximadamente 100 micrómetros, y la testosterona está en forma cristalina o amorfa y no micronizada o micronizada. Preferentemente, la testosterona está en forma micronizada cristalina o amorfa.

La estructura molecular de la testosterona no contiene grupos funcionales que puedan ser protonados o desprotonados en el intervalo de pH fisiológico. Por tanto, la testosterona se debe considerar una molécula neutra sin valor de pKa en el intervalo 1-14. Debido a que es neutra, la testosterona es compatible con los excipientes. Medicamento

Las formulaciones en gel de testosterona de la invención son formulaciones viscosas y tixotrópicas basadas en aceite que contienen una disolución de testosterona prevista para administración intranasal. La formulación no irritante se diseña para adherirse a la nariz interna. Además, actúa como matriz de control, permitiendo así la administración sostenida del fármaco a través de la mucosa nasal.

Otros principios farmacológicamente inactivos en el gel intranasal de testosterona son aceite de ricino USP, macrogolglicéridos de oleoílo EP y dióxido de silicio coloidal NF. Ninguno de estos excipientes es de origen humano ni animal. Todos los excipientes son bien conocidos y están listados en la lista "Inactive Ingredient" de Approved Drug Products publicada por la FDA.

Según el "Handbook of Pharmaceutical Additives", los polioxilglicéridos de oleoílo se usan como aceite hidrófilo para tópicos, inyectables y nasales. En las especialidades farmacéuticas autorizadas por la FDA se usa como co­ emulsionante en emulsiones/lociones/cremas tópicas y en emulsiones/cremas vaginales. En Francia, este excipiente está autorizado para preparaciones nasales tales como "Rhino-Sulforgan" (Laboratoire Jolly-Jatel, Francia; que contiene 10 % de polioxilglicéridos de oleoílo) y "Huile Gomenolee 2 % ("Laboratoire Goménol, Francia; que contiene 10 % de polioxilglicéridos de oleoílo). Por tanto, al igual que para el aceite de ricino, se puede deducir que los polioxilglicéridos de oleoílo son adecuados para una vía de administración donde la seguridad y la tolerabilidad son de suma importancia (por ejemplo, inyectables y preparaciones nasales o vaginales).

Los macrogolglicéridos de oleoílo también se denominan Labrafil M 1944 CS, ésteres de PEG-6 de aceite de hueso de albaricoque, Peglicol-5-oleato, mezcla de glicéridos y ésteres de polietileno. El aceite de ricino, que se usa como un disolvente para formulaciones en gel de testosterona de la invención, es un aceite fijo. Dichos aceites tienen la ventaja de ser no volátiles o humectantes (a diferencia de los aceites esenciales o la parafina líquida), pero tienen la desventaja de ser hidrófobos. La mucosa nasal contiene 95-97 % de agua. Sin los macrogol-glicéridos de oleoílo, el aceite de ricino que contiene el principio activo formaría una capa no interactiva sobre la membrana mucosa. Para lograr el contacto adecuado entre la capa de aceite de ricino y la membrana mucosa, el aceite hidrófilo de macrogolglicéridos de oleoílo se añade a la formulación para formar una emulsión entre el aceite de ricino y el líquido de la mucosa.

Los macrogol-glicéridos de oleoílo se usan en semisólidos en concentraciones que varía desde aproximadamente 3 hasta 20 %, dependiendo de la aplicación. La cantidad de macrogol-glicéridos de oleoílo en las formulaciones en gel de testosterona de la invención es suficientemente alta para permitir un mejor contacto del aceite del vehículo con la membrana mucosa y suficientemente bajo para tener un impacto mínimo sobre la cantidad de testosterona que se puede incorporar en el aceite del vehículo. Se encuentra que una concentración favorable de macrogol-glicéridos de oleoílo en las formulaciones en gel de testosterona de la invención es 4 % de formulación.

Según el "Handbook of Pharmaceutical Additives", el dióxido de silicio coloidal se usa como un adsorbente de aceite, estabilizador térmico y gelificante. En las especialidades farmacéuticas autorizadas por la FDA se usa en geles dentales, comprimidos sublinguales, gel endocervical, supositorios, emulsiones/cremas/comprimidos/tampones vaginales y cápsulas para inhalación. Además, se usa como un excipiente en "Testoderm with adhesives" (Alza Corporation, autorizado en 1996), un parche transdérmico de testosterona. Por tanto, se puede deducir que el dióxido de silicio coloidal es adecuado para una vía de administración donde la seguridad y la tolerabilidad son de suma importancia (por ejemplo, inhalaciones, preparaciones endocervicales, vaginales o rectales).

Para los suministros para ensayos clínicos, el gel de testosterona intranasal se suministra en jeringas de dosis unitaria que consiste en un cuerpo de jeringa fabricado de polipropileno, un émbolo moldeado de polietileno y una tapa de jeringa fabricada de polietileno de alta densidad. Las jeringas se envuelven en papel de aluminio como acondicionamiento secundario. El contenido de una jeringa (125 mg) asciende de 0,10 hasta 1,5 mg de testosterona. El aceite en las formulaciones en gel de testosterona de la invención se espesa con dióxido de silicio coloidal, que actúa de agente formador de gel. Este compuesto se usa comúnmente para la rigidización de oleogeles.

La forma farmacéutica prevista para las formulaciones en gel de testosterona de la invención es un semisólido, no un líquido. La formulación se espesa con dióxido de silicio coloidal. Se cree que el dióxido de silicio coloidal contribuye a las propiedades tixotrópicas del gel, simplificando la administración del fármaco al orificio nasal.

El dióxido de silicio coloidal es, en general, un material inerte que es bien tolerado como excipiente en administraciones a la mucosa tales como supositorios. El dióxido de silicio coloidal se usa normalmente en estas preparaciones a concentraciones que varían desde aproximadamente 0,5 hasta 10 %. La concentración de dióxido de silicio coloidal en formulaciones en gel de testosterona de la invención es suficientemente alta para lograr la formación del gel, pero a un nivel que tiene impacto mínimo sobre la incorporación de testosterona en el aceite del vehículo.

Preferentemente, los geles de testosterona intranasal de la presente invención tienen, en general, una viscosidad en el intervalo de entre aproximadamente 3.000 cps y aproximadamente 27.000 cps. Se debe entender, sin embargo, por los expertos en esta técnica que, mientas que se cree que el intervalo de viscosidad anteriormente mencionado es un intervalo de viscosidad preferido, se contempla cualquier viscosidad o intervalo de viscosidad adecuado que no venza los objetivos de la presente invención.

Se muestra una descripción detallada de lotes de una formulación en gel de testosterona de la invención en la Tabla 3.

Tabla 3: Composición de una formulación en gel de testosterona de la invención (la formulación que comprende 072 % / de testosterona no es se ún la invención

Las formulaciones en gel de testosterona de la invención se almacenan a temperatura ambiente (20-25 °C o 68 a 77 °F). Véase también el Ejemplo 11. Son permisibles oscilaciones de temperatura desde 15 hasta 30 °C o 59 hasta 86 °F para las formulaciones en gel de testosterona de la invención. Los datos de estabilidad disponibles hasta la fecha son concluyentes para respaldar la estabilidad en almacén de 24 meses. Se eligen jeringas de dosis unitaria para el acondicionamiento primario de los materiales clínicos para este ensayo clínico para permitir la facilidad de administración, la capacidad para generar dosis múltiples variando el volumen de llenado y la consistencia de las dosis administradas. La jeringa consiste en un cuerpo de jeringa, un émbolo y una tapa de jeringa. El cuerpo de jeringa se moldea de polipropileno, el émbolo se moldea de polietileno y la tapa es HDPE. Estas jeringas se diseñan y fabrican para administrar disoluciones estériles y no estériles, líquidos y geles a bajos volúmenes. Para protección adicional del entorno (es decir, exposición a la suciedad, luz, humedad y oxígeno), las jeringas se envasan en un bolsa envuelta con un papel de aluminio.

Las jeringas y las tapas se diseñan para su uso en un ámbito clínico y cumplen los requisitos de la Directiva sobre Dispositivos Médicos de la UE 93/42/CEE de 14 de junio de 1993 y como se modificó. Como este cierre de recipiente solo está previsto para su uso en esta porción del programa clínico, no se realizan estudios adicionales sobre la jeringa y los componentes de jeringa. Véanse también el Ejemplo 11 y la Fig. 39.

Para un elemento de protección adicional, dos jeringas están contenidas en acondicionamiento secundario que consiste en una bolsa de papel de aluminio. Las dos jeringas se envasan en la bolsa de papel de aluminio y se cierra cada bolsa.

La bolsa consiste en un laminado flexible de 3 láminas en capas de a) poliéster de 12 micrómetros, b) aluminio de 12 micrómetros y c) un polietileno de 75 micrómetros. Se fabrica por Floeter Flexibles GmbH, y se suministra con el nombre "CLIMAPAC II 12-12-75".

INTRINSA®

Procter & Gamble desarrollaron un sistema terapéutico transdérmico que contiene testosterona como sustancia activa para el tratamiento de TDSH (SD Intrinsa®). Se realizaron cuatro estudios clínicos controlados (2 en fase II b, 2 en fase III). El sistema transdérmico de 300 |jg de testosterona es eficaz en el tratamiento de TDSH en mujeres quirúrgicamente menopáusicas en terapia simultánea con estrógeno. Las mujeres que recibieron testosterona sufrieron un aumento de la frecuencia de actividad sexual satisfactoria, aumentaron el deseo sexual y disminuyeron la aflicción en comparación con las mujeres que recibieron el placebo. También se observaron mejoras en todos los otros criterios de valoración de la eficacia (es decir, excitación, placer, orgasmo, sensibilidad, imagen de uno mismos, preocupaciones). Los niveles en suero de testosterona aumentaron hasta el intervalo fisiológico de las mujeres premenopáusicas, pero no superaron este intervalo.

En general, los beneficios del tratamiento se observaron ya a las 4 semanas con efectos máximos en episodios satisfactorios totales y el deseo sexual observado en aproximadamente 12 semanas. Se mantuvieron los efectos beneficiosos durante el resto del periodo de eficacia de 24 semanas. En la semana 24, los resultados del ensayo mostraron que Intrinsa® aumentó significativamente la frecuencia de episodios satisfactorios totales en comparación con el placebo (p<0,05) y también experimentaron un aumento significativamente mayor en el dominio del deseo sexual de PSFS (perfil de función sexual femenina) y una disminución significativamente mayor en la aflicción personal (p<0,05) en pacientes con placebo. Intrinsa® está autorizado para el tratamiento de TDSH en mujeres bilateralmente ovariectomizadas e histerectomizadas que recibieron terapia simultánea con estrógeno en la Unión Europea.

LIBIGEL®

Biosante desarrollo un gel de testosterona diseñado para ser rápidamente absorbido a través de la piel después de una aplicación de una vez al día sobre la parte superior del brazo, suministrando testosterona a la circulación sanguínea uniformemente con el tiempo para el tratamiento de TDSH. Se ha realizado un estudio de fase II y están en curso 2 estudios de fase III.

Los resultados del ensayo de fase II mostraron que LibiGel aumentó significativamente el número de acontecimientos sexuales satisfactorios en el 238 % frente al nivel nasal (p<0,0001); este aumento también fue significativo frente al placebo (p<0,05). En este estudio, la dosis eficaz de LibiGel produjo niveles de testosterona en sangre dentro del intervalo de la normalidad para mujeres premenopáusicas y tuvo un perfil de seguridad similar al observado en el grupo de placebo. Además, no ocurrieron acontecimientos adversos graves y no hubo interrupciones debidas a acontecimientos adversos ocurridos en ningún sujeto que recibiera LibiGel.

IV. Dosis y modos de administración

La invención proporciona formulaciones en gel de testosterona para ser administradas por vía intranasal, en donde la dosis de formulación es desde aproximadamente 0,15% de testosterona en peso de dicha formulación en gel hasta aproximadamente 0,6% de testosterona en peso de dicha formulación en gel, por ejemplo, 0,15% de testosterona en peso de la formulación en gel, 0,45 % de testosterona en peso de dicha formulación en gel y 0,6 % en peso de la formulación en gel.

V. Usos

Los métodos de la invención se usan para tratar anorgasmia y/o TDSH en un paciente diagnosticado con una o ambas de estas afecciones. La invención también proporciona formulaciones en gel de testosterona intranasal que se pueden usar para tratar anorgasmia o TDSH en un paciente diagnosticado con una o ambas de estas afecciones. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente invención, a continuación se describen los métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, que incluye definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Ejemplos

Habiendo descrito, en general, la invención, la misma será más fácilmente entendida mediante referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración. Las formulaciones que comprenden 0,72 % (p/p) de testosterona no son según la invención.

Ejemplo 1

Descripción y composición de formulaciones en gel de testosterona de la invención

Se proporcionan en las tablas a continuación las composiciones de las tres concentraciones diferentes del medicamento que se van a administrar en este ensayo clínico.

Descripción de la forma farmacéutica

Las formulaciones en gel de testosterona de la invención son formulaciones viscosas y tixotrópicas basadas en aceite que contienen testosterona solubilizada prevista para administración intranasal. El medicamento se fórmula con los principios inactivos farmacopeicos: aceite de ricino, polioxil-glicéridos de oleoílo y dióxido de silicio coloidal. Se administran por vía intranasal tres dosis diferentes de las formulaciones en gel de testosterona de la invención: 0,15 % p/p, 0,45 % p/p y 0,6 % p/p. Se añade un exceso a cada jeringa para tener en cuenta el gel que se retiene en la jeringa después de la administración. Este exceso sigue siendo consistente a 23 pl, independientemente del volumen de gel en la jeringa.

Composiciones de testosterona intranasal de concentración de dosis más baja

Tabla 4: Componentes, cantidad, patrones de calidad y función - 0,15 % de formulación en gel de testosterona de la invención

Tabla 5: Componentes, cantidad, calidad patrones y función - 0,45 % de formulación en gel de testosterona de la invención

Tabla 6: Componentes, cantidad, calidad patrones y función - 0,6 % de formulación en gel de testosterona de la invención

Recipiente

Las formulaciones en gel de testosterona de la invención se suministran en jeringas de polipropileno de dosis unitaria. Se envasan dos jeringas de cada dosis en una bolsa protectora de lámina de aluminio.

Ejemplo 2

Formulaciones en gel de testosterona intranasal

Las formulaciones en gel de testosterona de la invención son formulaciones de testosterona en un gel intranasal propuesto para evaluar la farmacocinética y farmacodinámica de tres dosis diferentes de formulaciones en gel de testosterona de la invención, en comparación con Intrinsa® y placebo para formulaciones en gel de testosterona de la invención en mujeres con trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) y anorgasmia secundaria (AS).

El principio activo, testosterona, se obtuvo de Bayer Schering.

Los retos para la administración nasal incluyen:

• requisitos para partículas más grandes que la administración pulmonar (es decir, solo partículas > 10 pm son suficientemente pesadas para evitar entrar en las vías respiratorias);

• las concentraciones deben ser más altas debido a los volúmenes más pequeños que se pueden administrar;

• la rápida eliminación del agente terapéutico del sitio de deposición da como resultado un tiempo más corto disponible para la absorción;

• posibilidades de irritación del tejido local; y

• posibilidades limitadas de manipulación de la formulación para alterar los perfiles de administración del fármaco.

La testosterona se indica para el tratamiento de TDSH en mujeres bilateralmente ovariectomizadas e histerectomizadas (menopausia quirúrgicamente inducida) que reciben terapia simultánea con estrógeno. También se indica para el tratamiento de terapia de reemplazo hormonal en el tratamiento de hipogonadismo en los hombres. Las opciones actualmente disponibles para la administración de testosterona son oral, bucal, inyectable, implantable y transdérmica.

Se desarrolla un gel de testosterona intranasal (3,2 %), gel de TBS-1, para el tratamiento de hipogonadismo en los hombres y se ha administrado a hombres hipogonadales en varios ensayos clínicos (Mattern, C. et al., 2008 The Aging Male 11(4):171-178 (Dec 2008), que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad). El gel de testosterona intranasal para mujeres, las formulaciones en gel de testosterona de la presente invención, se desarrollan a concentraciones que varían desde aproximadamente 0,15% hasta aproximadamente 0,6% de testosterona.

Ejemplo 3

Excesos

Formulaciones en gel de testosterona de la invención!

No se añade exceso a la formulación. Se añade un exceso a cada jeringa para tener en cuenta el gel que se retiene en la jeringa después de la administración. Este exceso sigue siendo consistente a 23 pl, independientemente del volumen de gel en la jeringa. Se proporcionan a continuación las cantidades teóricas de llenado y dispensadas para las formulaciones en gel de testosterona de la invención.

Dosis por jeringa Volumen teórico de Volumen teórico

llenado (pl) dispensado (pl)

0,15% de formulación en gel de 123 100

testosterona de la invención

0,45 % de formulación en gel de 123 100

testosterona de la invención

0,6 % de formulación en gel de 123 100

testosterona de la invención

Ejemplo 4

Propiedades fisicoquímicas y biológicas

Formulaciones en gel de testosterona de la invención!

Las formulaciones en gel de testosterona de la invención tienen una viscosidad en el intervalo de 3.000 hasta 10.000 mPaxs. La viscosidad es importante debido a que facilita el mantenimiento del gel en la fosa nasal en contacto con la mucosa nasal. Cuando la viscosidad es inferior a aproximadamente 3.000 mPaxs (es decir, 3.000 centipoise), el gel tiende a salir por gravedad de la fosa nasal.

Ejemplo 5

Fórmula por lote

Formulaciones en gel de testosterona de la invención!

Se fabrican tres concentraciones diferentes de formulaciones en gel de testosterona de la invención, 0,15 %, 0,45 % y 0,6%, para el ensayo clínico propuesto. Las fórmulas por lote para estos lotes se presentan en la Tabla 5 a continuación.

Tabla 5: Fórmulas por lote para 0,15 %, 0,45 % y 0,6 % de formulaciones en gel de testosterona de la invención al tamaño de lote de 8 kg

Ejemplo 6

Proceso de fabricación y controles de proceso

Formulaciones en gel de testosterona de la invención!

El material se fabrica según el siguiente proceso.

Diagrama de flujo del proceso de fabricación

Mezcla de los ingredientes - Gel a granel

Se prepara la premezcla mezclando, con una mezcladora de hélice, la cantidad total de testosterona con la porción 1 del aceite de ricino durante 10 minutos.

Se prepara la mezcla I añadiendo la premezcla al aceite de ricino restante y mezclando durante 60 minutos. La temperatura del producto se mantiene por debajo de 50 °C durante todo el proceso de mezcla.

Se precalientan los polioxilglicéridos de oleoílo hasta 40 - 50 °C y se mezclan durante 10 minutos antes de añadirse a la mezcla I. Esto se identifica como la mezcla II. Se mezcla durante 45 minutos mientras se mantiene la temperatura del producto por debajo de 50 °C. Entonces se tamiza la mezcla II a través de un tamiz para retirar cualquier agregado de testosterona sin disolver.

Se prepara la mezcla III añadiendo el dióxido de silicio coloidal a la mezcla II y mezclando durante 15 minutos mientras se mantiene la temperatura del producto por debajo de 50 °C. Se realiza una comprobación visual después de esta etapa, para garantizar que el gel es claro.

Al terminar la mezcla el gel se agita y se enfría dando una temperatura de producto por debajo de 30 °C. Entonces se descarga el producto en tambores de acero inoxidable y se toma una muestra de gel a granel para los ensayos analíticos.

Llenado y acondicionamiento - Suministros clínicos

Después de la liberación de la mezcla de gel final por el laboratorio de control de calidad, se lleva a cago el proceso de llenado y acondicionamiento llenando un volumen predeterminado en la jeringa, seguido por la aplicación de la tapa de la jeringa. Se envasan dos jeringas en una bolsa de aluminio.

Las jeringas se llenan usando una pipeta con el gel sacado de un tanque de almacenamiento. Se desecha la punta de la pipeta después de llenar la jeringa y se pone la tapa de la jeringa. Se etiqueta individualmente cada jeringa. Después de la aplicación de la etiqueta, se envasan dos jeringas en una bolsa de aluminio preformada y se cierra la bolsa. Se etiqueta cada bolsa.

Ejemplo 7

Evaluación de las formulaciones en gel de testosterona de la invención en mujeres con anorgasmia

Se evalúan la eficacia farmacocinética y farmacodinámica de formulaciones en gel de testosterona de la invención en estudios de mujeres con anorgasmia. También se determina el efecto de las formulaciones en gel de testosterona de la invención sobre los estímulos sexuales en mujeres con anorgasmia.

POBLACIÓN DE PACIENTES

Se evalúan mujeres por lo de más sanas, de edades entre 18 y 65 años, que presentan anorgasmia. Se reclutan dieciséis (16) sujetos.

DOSIS

Se investigan tres dosis de las formulaciones en gel de testosterona de la invención: 150 |jg, 450 |jg y 600 |jg por orificio nasal. Se administra dos veces al día por vía intranasal a las mujeres un total de 5 dosis de una formulación en gel de testosterona de la invención. Se administra placebo de formulación en gel de testosterona de la invención como control.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Los sujetos de prueba reciben 5 dosis de una formulación en gel de testosterona de la invención durante un periodo de tres días.

CRITERIOS DE VALORACIÓN

Criterio de valoración principal:

Se miden las concentraciones en plasma de testosterona y dihidrotestosterona total usando EM/CL/EM validado. Se determinan los siguientes parámetros farmacocinéticos para todos los sujetos:

• Se determinan Cmín, Cmáx, tmáx, PTF y PTS, para cada intervalo de dosis

• Se calculan ABC0-T y Cprom, para cada intervalo de dosis.

• El porcentaje de tiempo dentro, por debajo y por encima del intervalo de referencia fisiológico para testosterona y dihidrotestosterona plasmática.

Criterios de valoración secundarios:

• Se determina la eficacia por una batería de pruebas informáticas y psicofisiológicas.

• Se monitoriza la seguridad según los siguientes parámetros:

° Hemogramas completos en la visita basal y de desvinculación.

° La bioquímica clínica y el análisis de orina en el nivel basal y la desvinculación evalúa los parámetros endocrinos seleccionados, la función renal, la función hepática, el daño esquelético/al músculo del corazón, las anomalías en los lípidos y los cambios en la homeostasis del calcio.

° Medición de testosterona plasmática, dihidrotestosterona y diversas hormonas en el nivel basal, los días del estudio y la desvinculación.

° Acontecimientos adversos.

ALEATORIZACIÓN

Se aleatorizan los sujetos en la cohorte ANOR para recibir o una formulación en gel de testosterona de la invención (3 niveles de dosis) o placebo. La aleatorización es según la siguiente asignación del diseño.

CEGADO

El análisis es tanto un estudio de doble ciego como de etiqueta abierta, dependiendo de la cohorte de tratamiento. Para sujetos en el grupo ANOR, el estudio está controlado por placebo y es de doble ciego.

DOSIS Y PAUTA POSOLÓGICA

A todos los sujetos se les administra una formulación en gel de testosterona de la invención (0,15%, 0,45% o 0,6 %) o placebo de formulación en gel de testosterona de la invención en cinco (5) ocasiones durante el estudio: día 1 a las 20:00 horas, día 2 a las 8:00 y 20:00 horas y día 3 a las 8:00 y 20:00 horas. El gel intranasal se administra a ambos orificios nasales (1 jeringa (100 pl de volumen) por orificio nasal).

ENVASADO Y ETIQUETADO

La medicación del estudio consiste en una formulación en gel de testosterona de la invención y gel de placebo y se envasa en jeringas de un solo uso diseñadas para expulsar 100 pl de gel. Se envasan dos jeringas en una bolsa de aluminio.

PROGRAMA DE TRATAMIENTO

Se aleatorizan los sujetos a la pauta posológica que se administra durante un periodo de tratamiento ambulatorio de cuatro días (tres noches) y reciben o una formulación en gel de testosterona intranasal de la invención (3 niveles de dosis) o placebo (ANOR) según la asignación del diseño:

El esquema de aleatorización se crea para cada centro del estudio y consistirá en bloques de cuatro tratamientos por cohorte.

El estudio es un estudio de cuatro días. El estudio empieza con la administración del fármaco del estudio entre las 20:00 y 21:00 horas en el día 1 (nivel basal). Se toman muestras de sangre para perfiles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática a los -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos tras la dosis de la tarde en los días 1 y 3 y a 0 y 60 minutos después de la administración después de las dosis de la mañana/tarde en el día 2 y la dosis de la mañana en el día 3.

Para sujetos asignados a los grupos de tres formulaciones en gel de testosterona de la invención o el gel de placebo, la prueba de FD tiene lugar en el día 2, 30 minutos y 4,5 horas después de la dosis de la mañana (prueba psicofisiológica) y el día 3, 30 minutos después de la dosis de la mañana (prueba informática). Los sujetos reciben una sesión psicofisiológica práctica antes de la primera dosis.

Debido a que se espera que los sujetos no duerman bien durante su primera estancia durante la noche con repetidas extracciones de sangre nocturnas, no se compensa el orden de la prueba psicofisiológica y la prueba informática. Se espera que la prueba informática esté más negativamente afectada por la privación de sueño que la prueba psicofisiológica. Por tanto, en el día 2 tiene lugar la prueba psicofisiológica, y la prueba informática ocurre en el día 3.

Se evalúan los acontecimientos adversos y se informan.

SELECCIÓN Y RETIRADA DE PACIENTES

Los sujetos en este estudio son mujeres con ANOR. Los sujetos se reclutan de la consulta médica o la población general mediante anuncios en periódicos locales con información adicional disponible en una página web. Antes de programar la visita de selección, se les pregunta a los sujetos una serie de preguntas normalizadas por teléfono para evaluar si es probable que sean adecuados para el estudio.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

° Mujeres de edades entre 18-65 años.

° Diagnóstico de trastorno orgásmico femenino (anorgasmia) según los criterios de DSM-IV. El episodio en curso debe tener una duración de al menos 24 semanas por la visita de selección. El subtipo debe ser generalizado y no debido a factores etiológicos que prohibieran la respuesta al tratamiento (por ejemplo, depresión, alcoholismo, cirugía, lesión). Solo se permite el TDSH como trastorno asociado si empieza después de la anorgasmia.

o IMC < 35.

° Las mujeres deben tener una puntuación >11 en el FSDS-R en la visita de selección junto con una puntuación de < 26,55 en el FSFI.

o Mujeres en una relación estable de al menos 12 meses o mujeres solteras que usan la masturbación como forma principal para intentar llegar al orgasmo.

o Mujeres pre- y posmenopáusicas - para mujeres posmenopáusicas fisiológicas y quirúrgicas - sustitución de estrógeno/progestágeno (combinación de ET/P de dosis baja) durante al menos tres (3) meses antes de la entrada en el estudio o mujeres posmenopáusicas sin tratamiento previo con sustitución ET/P.

o Las mujeres heterosexuales premenopáusicas necesitarán tomar un método de control de la natalidad fiable (es decir, PAO o la pareja debe usar preservativos).

o Función tiroidea normal, concentración de prolactina fisiológica.

o Examen otorrinolaringológico normal.

o Proporcionar consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Se evalúan los antecedentes de cualquier otro trastorno psiquiátrico clínicamente relevante que pudiera afectar la función sexual, poner en peligro la seguridad del paciente o pudiera afectar el cumplimiento. Esto incluye trastornos bipolares, trastornos psicóticos, intensa ansiedad, trastornos de la alimentación, trastornos de personalidad antisocial, etc.

^o Antecedentes de trastorno depresivo mayor seis (6) meses antes de la visita de selección o una puntuación de >14 en el Inventario II de depresión de Beck.

^o Sujetos que cumplen los criterios de DSM-IV (APA) para trastorno por aversión al sexo, disfunción sexual inducida por sustancias, dispareunia (no provocada por estimulación por preliminares inadecuada o aliviada por lubricantes), vaginismo, trastorno de identidad sexual, parafilia, o para disfunción sexual debida a una afección médica general.

^o Sujetos que sufren desacuerdos en la relación como se indica por una puntuación de > 20 en MMQ.

^o Sujetos que se conoce que tienen enfermedad inflamatoria pélvica activa, infección de las vías urinarias o vaginal/vaginitis, cervicitis, cistitis intersticial, vulvodinia, o una atrofia vaginal significativa.

^o Sujetos que están dando de mamar o que han dado de mamar en los últimos seis (6) meses antes de la visita basal.

^o Sujetos que están embarazadas (por prueba de embarazo en suero en la visita de selección) o que han estado embarazas en los últimos 12 meses antes de la visita basal.

^o Tratamiento con glucocorticoides sistémicos.

^o Tratamiento con hormonas esteroides sexuales tales como andrógenos, estrógenos distintos de combinación de ET/P de dosis baja, o gestágenos (por ejemplo, esteroides anabólicos, DHEA, Premarin® (estrógenos equinos conjugados)).

^o Tratamiento con hormonas tiroideas (solo para terapia de sustitución estable).

^o Enfermedad intercurrente significativa de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal o cardíaca, cualquier forma de diabetes mellitus (no se excluirán sujetos que usan antiácidos o con hiperlipidemia tratada o hipotiroidismo tratado siempre que hayan estado estables con su dosis de fármaco durante al menos seis (6) meses).

^o Antecedentes de trastornos nasales (por ejemplo, rinitis alérgica estacional o perenne, rinitis atrófica, poliposis, abuso de descongestionantes nasales, desviación del tabique nasal clínicamente relevante, epistaxis recurrente) o apnea del sueño.

^o Sujetos con antecedentes de demencia u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedad orgánica cerebral, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, cirugía cerebral, traumatismo cerebral significativo, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica y epilepsia (convulsiones febriles limitadas a la infancia no excluyen sujetos).

^o Antecedentes de cáncer, excluyendo carcinoma de células basales.

^o Antecedentes de alergias intensas o múltiples alergias, reacción adversa intensa a fármacos o leucopenia. ^o Antecedentes de tendencias de sangrado anormal o tromboflebitis no relacionada con venopunción o canulación intravenosa.

^o Antecedentes de DVT.

^o Antecedentes de hepatitis B, una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, antecedentes de hepatitis C, una prueba positiva para el anticuerpo contra la hepatitis C, antecedentes de infección por el VIH o demostración de anticuerpos contra el VIH.

^o Antecedentes de problemas del sueño significativos. El trabajador a turnos necesita tener ritmos día-noche adecuados durante tres semanas antes de la entrada en el estudio.

^o Bebedores habituales de más de tres (3) unidades de alcohol al día (1 unidad = 300 ml de cerveza, 1 copa de vino, 1 medida de bebida blanca).

^o Antecedentes de, o evidencia actual de, abuso del alcohol o cualquier principio activo, lícito o ilícito; o positivo en las pruebas de drogas y alcohol en orina para drogas y alcohol.

^o Dificultad en la abstención de medicación de venta sin receta (excepto paracetamol/aspirina ocasional) durante la duración del estudio.

° Malos cumplidores o sujetos que es poco probable que atiendan a las visitas del estudio.

° Recepción de cualquier fármaco como parte de un estudio en investigación en 30 días desde la administración de la dosis inicial en este estudio.

° Donación de sangre (normalmente 550 ml) en el periodo de 12 semanas antes de la dosis inicial del estudio.

TRATAMIENTO DE SUJETOS

Visitas del estudio

Visita 1 (día -15) - Selección de sujetos para los criterios de inclusión y de exclusión:

• La selección previa al estudio se lleva a cabo dos (2) semanas antes del comienzo del tratamiento. El investigador clínico o su médico designado entrevistará a los sujetos, después de haber firmado voluntariamente el documento de consentimiento informado, y antes del reclutamiento, que tomará los datos de los antecedentes médicos, sexuales y físicos, registrará los datos demográficos y realizará una exploración física habitual que incluye constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca en reposo, peso corporal y altura).

• Se administran FSFI y FSDS-R, así como MMQ, BDI-II, ISS, SIDI-II, SESII-W.

• Se hace el examen otolaringológico por un otorrinolaringólogo.

• Se recoge sangre venosa, después de un ayuno durante la noche, para un perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina A1c, hematocrito, MCV, MCHC, RBC, WBC y diferencial), bioquímica clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos, AST, ALT, ALP, GGT y CK).

• Se recogen muestras de sangre venosa para estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje), hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina fijadora de hormonas sexuales, testosterona total y sulfato de dehidroepiandrosterona.

• Se obtiene una muestra de sangre para TSH, tri-yodotironina total y libre, tiroxina total y libre.

• Se recoge orina para medir la gravedad específica, glucosa, cetonas, bilirrubina, pH, urobilinógeno, leucocitos, nitritos.

• Se somete a los sujetos a análisis para hepatitis B, C y VIH (antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra la hepatitis C, anticuerpos contra el VIH en plasma).

• Se realizará un análisis de drogas en orina para anfetaminas, benzodiacepinas, cannabinoides, cocaína, opiáceos, MDMA. No se reclutan los sujetos que den positivo.

• Se analizará el etanol por alcoholímetro.

Visita 2 (Día 1) - Inicio del nivel basal, aleatorización, análisis de sangre para FC y pruebas de FD:

• Se ingresan los sujetos en la clínica por la tarde para tres estancias durante la noche.

• Se realiza un examen de admisión para comprobar medicaciones no permitidas (de venta libre y recetadas), fármacos, alcohol o tabaco. Se indicará a los sujetos que se abstengan de consumir alcohol durante 48 horas antes del ingreso en la clínica. El consumo de alcohol está estrictamente prohibido en cualquier momento durante la estancia durante la noche en la clínica. No hay restricciones con respecto al consumo de alimentos durante las extracciones de sangre para el perfil FC.

Se repiten las pruebas de orina para las mismas drogas que en la selección.

Se excluye el embarazo usando una prueba en orina (si es aplicable).

Se comprueban las constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca en reposo y peso corporal).

Se saca sangre para un perfil de CBC, de bioquímica, perfil de hormonas y prueba del embarazo.

Se recoge orina para el análisis de orina y el análisis de drogas en orina junto con la realización de una prueba de alcoholemia.

• Antes de la administración y la toma de muestras de sangre, los sujetos se someten a una prueba de familiarización psicofisiológica en la que se muestran películas neutras y eróticas y se registra la APV para familiarizarse con los procedimientos experimentales y estar expuesto a estímulos eróticos explícitos. Los datos obtenidos no se usan para el análisis.

• Se pondrá una cánula venosa en una vena del antebrazo, y la toma de muestras de sangre empieza una hora antes de la administración por la noche del fármaco del estudio.

• Los sujetos se administran entre las 2000 y las 21:00 horas.

• Se toman muestras de sangre para niveles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática a los -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos después de la administración.

• En esta visita se hace la aleatorización a los esquemas de tratamiento.

• Se registra la evaluación de seguridad.

• Los sujetos permanecen en la clínica durante la noche.

Visita 3 (Día 2) - Toma de muestras de sangre para FC:

Se miden las constantes vitales.

Se recoge un perfil hormonal.

Los sujetos se administran con el fármaco del estudio entre las 8:00 y las 9:00 y entre las 20:00 y las 21:00 horas (a menos que tengan Intrinsa®). Se toman muestras de sangre para niveles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática en los tiempos 0 y 60 minutos después de la administración.

Para los sujetos asignados a los tres brazos de formulación en gel de testosterona de la invención o el gel de placebo, la prueba psicofisiológica se realiza 30 minutos y 4,5 horas después de la administración por la mañana

Se registra la evaluación de seguridad.

Los sujetos permanecen en la clínica durante la noche.

Visita 4 (Día 3) - Análisis de sangre para FC y pruebas de FD:

Se miden las constantes vitales.

Se recoge un perfil hormonal.

Los sujetos se administran con el fármaco del estudio a las 8:00 y las 9:00 y entre las 20:00 y las 21:00 horas. Se toman muestras de sangre para niveles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática en los tiempos 0 y 60 minutos tras la administración de la dosis de la mañana y a los 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos tras la administración de la dosis de la tarde.

Para los sujetos asignados a los tres grupos de formulación en gel de testosterona de la invención o el gel de placebo, la prueba informática se realiza 30 minutos después de la administración por la mañana.

Se registra la evaluación de seguridad.

Visita 5 (Día 4) - Alta-Desvinculación:

Exploración física que incluye las constantes vitales.

Se recoge sangre venosa, después de un ayuno durante la noche, para perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina A1c, hematocrito, MCV, MCHC, RBC, WBC y diferencial), bioquímica clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos, AST, ALT, ALP, GGT y CK).

Se recogen muestras de sangre apropiadas para estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje), hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina fijadora de hormonas sexuales, testosterona total y sulfato de dehidroepiandrosterona.

Se recoge orina para medir la gravedad específica, glucosa, cetonas, bilirrubina, pH, urobilinógeno, leucocitos, nitritos.

Se registra la evaluación de seguridad.

EVALUACIÓNES CLÍNICAS

Se usan cuestionarios de selección y de covariables para las evaluaciones clínicas.

BDI

Para indexar el nivel actual de síntomas depresivos, se da el BDI-II de 21 puntos (Beck, Steer & Brown. 1996), adaptación holandesa (Van der Does, 2002). El intervalo para la puntuación total de BDI es 0-63, indicando puntuaciones más altas síntomas más depresivos.

MMQ

El Cuestionario Marital de Maudsley (MMQ; Crowe, 1978) es un instrumento de autoinforme de 20 puntos que mide la insatisfacción con la relación en general, con la relación sexual y con la vida en general. El m Mq ha mostrado buena fiabilidad y validez. También se encontró que eran satisfactorias las cualidades psicométricas de la versión holandesa de m Mq (Arrindell, Boelens & Lamber! 1983). Puntuaciones más altas representan mayor insatisfacción.

FSFI

Se evalúa el nivel del funcionamiento sexual de la mujer por el Indice de la Función Sexual Femenina (FSFI; Rosen, Brown, Heiman, et al. 2000). El FSFI© es un cuestionario autoadministrado que consiste en 19 preguntas. La escala contiene seis dominios: deseo, excitación, lubricación, orgasmo, satisfacción y dolor. El intervalo para la puntuación total es 2-36, representando puntuaciones más bajas peor función sexual. La calidad psicométrica del FSFI es satisfactoria (Wiegel, Meston & Rosen. 2005). Basándose en una muestra holandesa que consiste en aproximadamente 350 mujeres con y sin quejas sexuales, se encontró que la coherencia interna y la estabilidad de FSFI era de satisfactoria a buena. Fue excelente la capacidad de FSFI para discriminar entre mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales ya que era la capacidad para predecir la presencia o ausencia de quejas sexuales (ter Kuile, Brauer & Laan, 2006).

FSDS-R

Se evalúa el nivel de aflicción personal de una mujer debido a la disfunción sexual por la Escala de Aflicción Sexual Femenina - Revisada (FSDS-R©; Derogatis, Clayton, Lewis-D'Agostino, et al. 2008).

Los puntos preguntan sobre los sentimientos negativos y problemas que son molestos o provocan aflicción durante los últimos 30 días. Se ha evaluado la fiabilidad y la validez de FSDS© (versión de 12 puntos) en diferentes muestras de mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales. Para FSDS©, los resultados indicaron una estructura unidimensional de factores, un alto grado de coherencia interna y fiabilidad prueba-reprueba. FSDS© mostró un alto grado de discriminación entre mujeres sexualmente disfuncionales y funcionales en cada uno de sus tres estudios de validación. Los resultados de una muestra holandesa respaldaron la estructura unidimensional de FSDS y su fiabilidad y validez psicométrica (ter Kuile, Brauer & Laan, 2006). Se ha añadido una pregunta adicional (pregunta 13) a FSDS© validado. Esta pregunta es sobre la aflicción específicamente relacionada con el deseo sexual. La puntuación total máxima de FSDS-R© que indica el máximo nivel de aflicción sexual es '52'. Se analizarán tanto la puntuación total de FSDS-R© como la puntuación de la pregunta 13 sola.

Cuestionarios de covariables

Índice de satisfacción sexual (ISS)

Se evalúa el nivel de satisfacción sexual de la mujer por el índice de satisfacción sexual (ISS; Hudson, Harrison, & Crosscup. 1981). Este cuestionario de 25 puntos indicará a los sujetos que evalúen diversos aspectos de su relación sexual, que conduce a una puntuación suma que puede variar entre 0 y 100. Puntuaciones más altas corresponden a mayor satisfacción sexual. Se ha mostrado que esta medida tiene buena validez nominal, convergente y discriminatoria con diversas muestras. Los puntos de ejemplo son "Siento que mi pareja disfruta de nuestra vida sexual", "Creo que el sexo es maravilloso" y "Mi pareja es sexualmente muy excitante." Con el fin del presente estudio, se traduce al holandés el ISS.

SDI-II

Se evalúa el nivel del deseo sexual de la mujer por el Inventario II del Deseo Sexual (SDI-II; Spector, Carey & Steinberg. 1996). SDI-II consiste en dos escalas autoinformadas de siete puntos: la Escala de Deseo Sexual Diádico, que mide el deseo de un individuo de actividad sexual con una pareja, y la Escala de Deseo Sexual Solitario, que mide el deseo de un individuo de actividad sexual autoerótica. Las dos subescalas fueron internamente coherentes (a de Cronbach: escala diádica = 0,86; escala solitaria = 0,96).

Excitación sexual / inhibición sexual (SESII-W)

Se usa el Inventario de Inhibición / Excitación Sexual para mujeres (SESII-W; Graham, Sanders & Milhausen. 2006) para evaluar la tendencia de los individuos para excitación sexual e inhibición sexual. Consiste en 36 puntos, con referencia a las situaciones de estímulos que podrían afectar la inhibición sexual y la excitación sexual o a declaraciones generales sobre la excitabilidad y la inhibición. Las instrucciones indican a las mujeres que informen cuál sería la reacción más típica ahora o cómo creerían que responderían si el punto no se aplica a ellas. Los puntos se califican en una escala de clasificación de Likert de 4 puntos, desde "estoy absolutamente en desacuerdo" hasta "estoy completamente de acuerdo". SESII-W tiene ocho factores de orden más bajo, que a su vez dependen de dos factores de orden más alto, la excitación sexual y la inhibición sexual. El cuestionario muestra buena fiabilidad prueba-reprueba y validez convergente y discriminatoria y la excitación sexual y la inhibición sexual parecen ser factores relativamente independientes. La lista ya está en uso en los Países Bajos, pero todavía no se han investigado las propiedades psicométricas.

Pruebas de eficacia farmacodinámica

Pruebas informáticas

Tarea de asociación implícita de una única diana (stIAT):

Conforme a Wigboldus et al. (2005), la stIAT usada en este estudio se diseña para evaluar las asociaciones afectivas de los sujetos con los estímulos sexuales (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. presentados). Se indicará a los sujetos que clasifiquen imágenes que representan actos sexuales (es decir, estímulos diana) y palabras que representan significados "positivos" o "negativos" (es decir, estímulos de atributos) a la categoría superior apropiada (es decir, "sexo", "positivo", "negativo") tan rápidamente como sea posible pulsando solo una tecla de respuesta derecha o izquierda en un teclado. Estas etiquetas usadas para estas categorías (sexo, positivo, negativo) son continuamente visibles en la pantalla del ordenador. La stIAT consiste en una combinación de bloques prácticos y experimentales (véase Greenwald, McGhee & Schwartz. 1998 para metodología detallada). Los bloques experimentales consisten en un bloque 'incongruente' y un bloque 'congruente' de ensayos. En el bloque incongruente, "sexo" y "negativo" se aplican en una única tecla y "positivo" en la otra, mientras que en el bloque congruente "sexo" y "positivo" se aplican en la misma tecla y "negativo" en la otra. Se supone que la diferencia en los tiempos de reacción entre los dos bloques experimentales refleja si el sexo está asociado más fuertemente con o positivo o negativo. Respuestas más rápidas en el bloque congruente (en comparación con el otro bloque) reflejan asociaciones más fuertes entre positivo y sexo, y respuestas más rápidas en el bloque incongruente reflejan asociaciones más fuertes entre negativo y sexo. Se compensan las combinaciones diana-atributo que comparten teclas de respuesta (es decir, el orden de los bloques), y requisitos de respuesta de las teclas izquierda o derecha. Cada bloque crítico consiste en 40 ensayos cuyas respuestas se dividieron igualmente en las dos teclas de respuesta. La categoría de diana consiste en 5 estímulos de ejemplo de imágenes sexuales del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS; Centro para el Estudio de la Emoción y la Atención, 1995), con los siguientes números: 4800, 4652, 4658, 4659 y 4672. Las categorías de atributos consisten en 20 palabras, en general, positivas y 20, en general, negativas (Dotsch & Wigboldus, 2008; Dotsch, Wigboldus, Langner et al. 2008), reflejando así asociaciones afectivas más globales con el sexo. Se controlaron estas palabras en cuanto a la longitud y la frecuencia. Con respecto a la validez, la concentración de stIAT reside en los tamaños de efecto alto debido a categorías de doble oposición que conducen frecuentemente a tiempos de reacción más lentos (la decisión de clasificación requiere un esfuerzo ya que existen varias posibilidades a considerar).

Tarea de asociación de imágenes (PAT)

Esta tarea, desarrollada por van Leeuwen y Macrae (2004), se basa en la Tarea de Acondicionamiento Afectivo (por ejemplo, Bargh, Chaiken, Govender, et al. 1992; Fazio, Sanbonmatsu, Powell, et al. 1986; Hermans, De Houwer, & Eelen, 1994) donde palabras diana van precedidas por otra palabra o imagen que influye en la velocidad de clasificación de la palabra diana. En PAT, sin embargo, las palabras diana y las imágenes aparecen simultáneamente. En la PAT usada en este estudio, se presentan a los sujetos palabras positivas o negativas superpuestas sobre imágenes o sexuales o neutras (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. presentado). Se les indicará que clasifiquen las palabras tan rápido como sea posible como o positivas o negativas pulsando una de las dos teclas del ordenador. Se indicará además a los sujetos que se centren en las palabras que aparecieron en la pantalla y que no presten atención a las imágenes de fondo ya que estas no son de importancia para la tarea y no se explican las categorías a las que pertenecen los estímulos pictóricos (sexo, neutras). Así, la PAT captura la influencia accidental en el valor afectivo de los estímulos de fondo pictóricos sobre el rendimiento de la tarea. El tiempo para seleccionar la respuesta correcta a las palabras (positivas o negativas) está influido por la correspondencia entre la valencia de la palabra y la valencia de la imagen de fondo (sexo o neutra), revelando así indirectamente la valencia de la imagen para los sujetos. Las categorías de palabra consisten en 10 palabras positivas y 10 palabras negativas. Mientras que para stIAT se seleccionan palabras positivas y negativas generales (por ejemplo, paz, respecto, guerra, odio), la PAT consiste en palabras positivas y negativas que son aplicables a una situación sexual, pero que no se refieren exclusivamente a experiencias sexuales (por ejemplo, divertidas, agradables, sucias, asquerosas) para crear una superposición conceptual entre el contenido de las palabras y el contenido desencadenado por las imágenes sexuales. Estas palabras se toman de un estudio piloto en los Países Bajos en el que se le pidió a las mujeres (N = 20) que indicaran en una escala de Likert de 7 puntos para cada palabra positiva y negativa cómo de bien describió una situación sexual positiva o negativa, respectivamente (Brauer & Laan, 2008). Las palabras aparecen en una de cuatro localizaciones aleatorizadas en la imagen para evitar respuestas relacionadas con la expectativa y para asegurarse de que los sujetos desplazarían sus ojos sobre la imagen. Las imágenes sexuales se tomaron de otro estudio sobre asociaciones implícitas con estímulos sexuales en mujeres con dispareunia (Brauer, de Jong, Huijding et al., 2009). Estas imágenes muestran una variedad de actos sexuales (por ejemplo, besos, cunnilingus, felación, coito). Basándose en cada imagen sexual, se creó una imagen de control combinando la imagen sexual, dejando un estímulo neutro. Todas las imágenes están normalizadas a 600 x 480 píxeles y equiparadas para brillo y contraste. Cada estímulo sigue sobre la pantalla hasta que el sujeto toma una decisión o hasta que hayan transcurrido 3.000 ms. Después de 10 ensayos prácticos, se presentan 80 ensayos experimentales. Cada palabra se empareja aleatoriamente con una imagen sexual y una imagen neutra, dando como resultado cuatro combinaciones diferentes cada una presentada 20 veces: palabras positivas e imágenes sexuales, palabras negativas e imágenes sexuales, palabras positivas e imágenes neutras, palabras negativas e imágenes neutras. El orden de presentación de los ensayos se compensa internamente, y se compensa la aplicación de teclas de respuesta (es decir, positiva/negativa o negativa/positiva) en los sujetos. El ordenador graba la exactitud y la latencia de cada respuesta. Con respecto a la validez, la fuerza de la PAT es que no es sensible a un posible sesgo de interpretación debido a la necesidad de prestar atención a las diferentes categorías de estímulos al mismo tiempo, como es el caso en stIAT.

Tarea de sondeo de puntos (DOT)

La tarea de sondeo de puntos (DOT) evalúa la preferencia de atención por estímulos visuales sexuales y neutros. En esta tarea, se muestra a los sujetos dos imágenes una al lado de la otra en una pantalla de ordenador durante 500 ms. Cuando desaparecen las dos imágenes, aparece un estímulo diana representado por un pequeño punto en el sitio de una de las imágenes. Se le indicará a los sujetos que indiquen la ubicación (lado) del punto. Se calculan los RT medios para tres categorías: 1) neutro neutro 2) sexo neutro con el punto bajo neutro 3) sexo neutro con el punto bajo sexo. Si los tiempos de reacción son más rápidos cuando aparece el punto en el sitio de una cierta clase de estímulos, esto indica un sesgo de la atención hacia esta clase de estímulos.

Pruebas psicofisiológicas

Respuesta genital (APV)

Las pruebas psicofisiológicas consisten en la evaluación de la respuesta genital (amplitud del pulso vaginal) y la excitación sexual subjetiva durante la fantasía de sexual a erótica autoinducida (3 min), un corto erótico de baja intensidad (5 min) y un corto erótico de alta intensidad (5 min) (Laan et al., en preparación). Las condiciones eróticas se separan por intervalos variables entre estímulos durante los que los sujetos completan una tarea de concentración (problemas aritméticos sencillos) para permitir el retorno al nivel basal. La prueba de estímulos eróticos va precedida por una película neutra de 8 min para establecer los niveles basales. Se mide APV usando un fotopletismógrafo vaginal desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte técnico, Departamento de Psicología, Universidad de Ámsterdam) basado en instrumentos inicialmente desarrollados por Sintchak y Geer (1975). La fuente de luz (LED de 3 mm, A=620 nm) y el sensor óptico (Texas Instruments TSL250) se producen en lotes de 100, dando como resultado todos los fotopletismógrafos usados en este estudio que tienen características electrónicas casi iguales. Un amplificador de acondicionamiento de señales separa la APV del componente de corriente continua usando un filtro de 12 dB/octava de 0,7 Hz. El filtrado adicional de la APV es un filtro de paso alto de 24 dB/octava de 0,4 Hz. Se digitaliza la señal de APV a 100 Hz con un conversor Keithley KPCI3107 A/D, ejecutando un sistema de PC Windows 2000. Se controla la profundidad de la sonda y la orientación de la fuente de iluminación por un dispositivo (una placa perspex de 9-x2-cm aprobada por la FDA) conectado al cable dentro del sensor óptico de 5 cm. Se les indicará a los sujetos que inserten la sonda hasta que la placa toque sus labios. La sonda y la placa se esterilizan según el protocolo habitual del departamento.

Sentimientos sexuales y afectos (SAQ)

Antes e inmediatamente después del estímulo erótico, los sujetos rellenan un cuestionario que mide los sentimientos sexuales y afectos durante la estimulación sexual, que consiste en 5 escalas: excitación sexual (a de Cronbach=0,87); sensaciones genitales (a de Cronbach =0,96); sensualidad (a de Cronbach =0,73); afectos positivos (a de Cronbach =0,93); y afectos negativos (a de Cronbach =0,65). Cada cuestión va precedida por la frase: "Durante la película sentí:" después de lo cual se describe una experiencia positiva, negativa, física o sexual, por ejemplo, agradable; aburrida; de pulso o palpitación genital; sexualmente excitada. Los puntos se miden en una escala de 1 (en absoluto) a 7 (intensamente).

Deseo sexual femenino agudo (AFSDQ)

Antes y después de las pruebas psicofisiológicas, los sujetos rellenan el Cuestionario de Deseo Sexual Femenino Agudo (Laan, Heiman, no publicado). Este cuestionario evalúa el interés sexual en los estímulos eróticos y ha mostrado que discrimina entre mujeres con TDSH adquirido y controles sexualmente funcionales (Laan et al., en preparación)

METODOLOGÍA ESTADÍSTICA

Cálculo de parámetros farmacocinéticos

• Se toman C^mín, C^máx y t^máx de los valores en realidad medidos. Los valores se determinan con respecto al tiempo de administración de testosterona en sujetos tratados.

• Se estiman el área bajo la curva de concentración (ABC) para el intervalo de 0 a 24 horas de tiempo, así como los intervalos de dosis de dos veces al día, usando la regla trapezoidal.

• Evaluaciones FC después de la dosis de la tarde del día 1 para la formulación en gel de testosterona de la invención y placebo y la dosis de la tarde del día 3 para la formulación en gel de testosterona de la invención, placebo y el parche Intrinsa® (que se aplicó en el día 1) - ABC, concentraciones de testosterona total y libre, DHT, estradiol, SHBG. Análisis de C^prom, C^mín, C^máx, t^máx, ABC^ü-t, PTF y PTS. Se calculan C^prom para el periodo de 12 horas, así como ^t cuando convenga. Para los sujetos con Intrinsa®, se realiza un cálculo de 24 horas. • Se calcula la concentración promedio en el intervalo de dosis (C^prom) a partir del ABC usando la siguiente fórmula: C^prom = ^{A B C ü- t} / ^{t ,} con ^t = intervalo de tiempo entre dosis.

• Se calculan la fluctuación entre picos y valles (PTF) y la oscilación entre picos y valles (PTS) del siguiente modo:

^o PTF = (C ^máx - C^mín) / C^prom

^o PTS = (C^máx - C^mín) / C^mín

• Se calcula el porcentaje de tiempo que la concentración de testosterona plasmática está por encima, dentro y por debajo del intervalo de referencia de 10 a 70 ng/dl.

Análisis estadístico de datos farmacodinámicos

stIAT:

Se excluyen respuestas incorrectas de los análisis. Además, se excluyen RT más cortos de 300 ms o más largos de 3000 ms de los análisis. Con respecto a los datos de stIAT, siguiendo a Wigboldus, Holland & van Knippenberg (2005), para cada sujeto, se usa la mediana de la latencia de respuesta de las respuestas correctas a los puntos de atributos en bloques congruentes e incongruentes. Después de esto, se resta la mediana de los tiempos de reacción de los dos bloques experimentales entre sí para obtener un efecto de stIAT (es decir, efecto de stIAT = mediana de (Sexo/Negativo) - mediana de (Sexo/Positivo)). Efectos negativos de stIAT indican asociaciones negativas relativamente más fuertes con los estímulos sexuales.

Se analiza el efecto de stIAT con un análisis de la varianza con tratamiento de factor fijo, grupo (TDSH y SA) y el tratamiento de interacción por grupo. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

PAT:

Se calculan las medianas de latencias de respuesta de las respuestas correctas, siguiendo a van Leeuwen y Macrae (2004). Para corregir las reacciones basales a palabras positivas y negativas, se calculan puntuaciones de diferencia restando los RT para palabras neutras superpuestas sobre imágenes sexuales de palabras positivas superpuestas sobre imágenes sexuales. Se hace lo mismo para palabras negativas superpuestas sobre imágenes sexuales y neutras (es decir, Sexo/+ = RT (sexo/palabras positivas) - RT (palabras neutras/ positivas) y Sexo/- = rT (sexo/palabras negativas) - RT (palabras neutras/ negativas. Sexo/+ < Sexo/- = positivas automáticas con el sexo). Se analizan las dos variables de PAT (RT positivo y RT negativo) con un análisis de la varianza con los factores fijos tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

DOT:

Para cada sujeto cada sujeto se calcula la diferencia entre el RT medio para la categoría sexo neutro con el punto bajo sexo y se calcula el RT medio para la categoría sexo neutro con el punto bajo neutro para obtener un efecto ^dOt (es decir, efecto DOT = media de sexo neutro con punto bajo neutro - media de sexo neutro con punto bajo sexo). Puntuaciones de DOT más altas indican atención relativamente más fuerte para los estímulos sexuales. Se analiza el efecto DOT con un análisis de la varianza con los factores fijos tratamiento, grupo (ANOR) y el tratamiento de interacción por grupo. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

APV:

Después de la eliminación del artefacto APV, hecha por un programa informático desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte técnico, Departamento de de Psicología, Universidad de Ámsterdam), se calcula la amplitud entre picos y valles para el pulso restante. Se promedia la APV cada 30 segundos para varias condiciones: película neutra (8 min), fantasía erótica autoinducida (3 min), corto erótico de baja intensidad (5 min) y corto erótico de alta intensidad (5 min). Todas las condiciones se ofrecen dos veces: una vez 0,5 horas después de la aplicación del gen nasal y una vez 4,5 horas después de la aplicación del gel nasal.

Se analiza por separado la APV durante la fantasía erótica, la película de baja intensidad y la película de alta intensidad y también se analizan por separado los diferentes momentos (0,5 horas después y 4,5 horas después de la administración), resultando 6 análisis. Se analiza la APV durante una condición y un momento con un análisis de la varianza de modelo mixto con los factores fijos tratamiento, grupo (ANOR), tiempo, grupo por tratamiento, tratamiento por tiempo y sujeto con factores aleatorios y la puntuación de APV promedio durante la película neutra como covariable. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

SAQ:

Para cada una de las cinco escalas SAQ se analiza la respuesta media durante una condición y un momento con un análisis de la varianza con los factores tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento, con la puntuación antes de los estímulos sexuales como covariable. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

AFSDQ:

Se analiza la puntuación de ASFDQ después de la estimulación erótica durante un momento con un análisis de la varianza con los factores tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento; y la puntuación antes de los estímulos sexuales como covariable. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

Si fuera necesario cumplir requisitos para el análisis de la varianza, se transforman logarítmicamente los datos. Los resultados se vuelven a transformar y se informan como % de cambio.

Se presentan gráficos de las estimaciones de medias por mínimos cuadrados con el tiempo mediante tratamiento con barras de error que indican el intervalo de confianza del 95 % superior e inferior para el perfil más alto y el más bajo, respectivamente. Se tabulan las medias por mínimos cuadrados de los contrastes.

Si los análisis no son factibles según los modelos descritos con los datos dados, se ajustan los análisis. Si se considera útil, se realizan análisis exploratorios adicionales.

Análisis estadístico de datos de seguridad

Tolerancia nasal: Se presentan los datos de tolerancia nasal en tablas resumen. No se realizará análisis estadístico.

Constantes vitales y parámetros de laboratorio clínico:

Se presenta una tabla que resume todos los valores de los análisis de laboratorio y los cambios desde el nivel basal para cada grupo de tratamiento. En caso de que los parámetros sean ± 20 % de su intervalo de referencia, se evalúa la importancia clínica de estos resultados.

Los resultados de este análisis se presentan en las Fig. 1, y 4-6. Las siguientes Fig. 3 y 9-11 comparan los resultados entre los efectos de las formulaciones de gel de testosterona nasal de concentración de dosis más baja de la presente invención en sujetos diagnosticados con anorgasmia o TDSH.

Ejemplo 8

Evaluación de un gel nasal de testosterona

Formulación de la invención en mujeres con TDSH

Se evalúan farmacocinética y la eficacia farmacodinámica de las formulaciones en gel de testosterona de la invención en estudios de mujeres con TDSH. También se determina el efecto de las formulaciones en gel de testosterona de la invención sobre los estímulos sexuales en mujeres con TDSH.

DOSIS

Se investigan tres dosis de una formulación en gel de testosterona de la invención: 150 |jg, 450 |jg y 600 |jg por orificio nasal. Se administra un total de 5 dosis de una formulación en gel de testosterona de la invención dos veces al día por vía intranasal a las mujeres. Se administra el parche Intrinsa® (300 jg de testosterona) como control en la cohorte de TDSH.

POBLACIÓN DE PACIENTES

Se evalúan mujeres por lo demás sanas, de edades entre 18 y 65 años, que presentan TDSH. Se reclutan dieciséis (16) sujetos para cada indicación.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Los sujetos de prueba reciben 5 dosis de una formulación en gel de testosterona de la invención durante un periodo de tres días.

CRITERIOS DE VALORACIÓN

Criterio de valoración principal:

Se miden las concentraciones en plasma de testosterona y dihidrotestosterona total usando EM/CL/EM validado. Se determinan los siguientes parámetros farmacocinéticos para todos los sujetos:

• Se determinan Cmín, Cmáx, tmáx, PTF y PTS, para cada intervalo de dosis

• Se calculan ABC0-T y Cprom, para cada intervalo de dosis.

• El porcentaje de tiempo dentro, por debajo y por encima del intervalo de referencia fisiológico para testosterona y dihidrotestosterona plasmática.

Criterios de valoración secundarios:

• S e d e t e r m in a la e f i c a c i a p o r u n a b a t e r ía d e p r u e b a s i n f o r m á t ic a s y p s i c o f i s i o l ó g i c a s .

• S e m o n it o r iz a la s e g u r i d a d s e g ú n l o s s i g u i e n t e s p a r á m e t r o s :

° H e m o g r a m a s c o m p l e t o s e n la v i s i t a b a s a l y d e d e s v i n c u l a c i ó n .

° E l a n á l i s i s d e b i o q u í m i c a c l í n i c a y d e o r in a e n e l n iv e l b a s a l y la d e s v i n c u l a c i ó n e v a l ú a lo s p a r á m e t r o s e n d o c r i n o s s e l e c c i o n a d o s , f u n c ió n r e n a l , f u n c ió n h e p á t ic a , d a ñ o e s q u e l é t i c o / a l m ú s c u l o d e l c o r a z ó n , a n o m a l í a s e n lo s l í p i d o s y c a m b i o s e n la h o m e o s t a s i s d e l c a l c io .

° M e d ic i ó n d e t e s t o s t e r o n a p l a s m á t i c a , d ih id r o t e s t o s t e r o n a y d i v e r s a s h o r m o n a s e n e l n iv e l b a s a l , lo s d í a s d e l e s t u d io y la d e s v i n c u l a c i ó n .

° A c o n t e c i m i e n t o s a d v e r s o s .

ALEATORIZACIÓN

S e a l e a t o r i z a n lo s s u j e t o s e n la c o h o r t e A N O R p a r a r e c i b i r o u n a f o r m u l a c i ó n e n g e l d e t e s t o s t e r o n a d e la i n v e n c i ó n ( 3 n i v e l e s d e d o s i s ) o e l p a r c h e I n t r in s a ® . L a a l e a t o r i z a c i ó n e s s e g ú n la s i g u i e n t e a s i g n a c i ó n d e l d is e ñ o .

CEGADO

E s t o e s t a n t o u n e s t u d io d e d o b le c ie g o c o m o d e e t iq u e t a a b ie r t a , d e p e n d i e n d o d e la c o h o r t e d e t r a t a m ie n t o . P a r a la c o h o r t e d e T D S H , e s t o e s u n e s t u d io p a r c ia l m e n t e d e e t iq u e t a a b ie r t a , y a q u e n o e s f a c t ib le e l c e g a d o d e la d o s i s in t r a n a s a l f r e n t e a la d o s i s d e p a r c h e . S e c i e g a la f o r m u la c ió n e n g e l d e t e s t o s t e r o n a d e la i n v e n c ió n d o s i s e n la c o h o r t e d e T D S H .

DOSIS Y PAUTA POSOLÓGICA

S e a d m i n i s t r a n t r e s c u a r t o s ( 75 % ) d e lo s s u j e t o s e n la c o h o r t e d e T D S H c o n u n a f o r m u l a c ió n e n g e l d e t e s t o s t e r o n a d e la i n v e n c i ó n ( 0 , 15 % , 0 , 45 % o 0 , 6 % ) e n c i n c o ( 5 ) o c a s i o n e s d u r a n t e e l e s t u d io : D í a 1 a 2000 h o r a s , D í a 2 a 800 y 2000 h o r a s y D í a 3 a 800 y 2000 h o r a s . E l g e l i n t r a n a s a l s e a d m i n i s t r a a a m b o s o r i f i c io s n a s a l e s ( 1 j e r i n g a ( 100 p l d e v o l u m e n ) p o r o r i f ic io n a s a l ) . A l c u a r t o r e s t a n t e ( 25 % ) d e l o s s u j e t o s s e a d m i n i s t r a e l p a r c h e I n t r i n s a ® a l a s 2000 h o r a s e n e l d í a 1 q u e p e r m a n e c e r á s o b r e e l a b d o m e n in f e r io r d e l s u je t o d u r a n t e la d u r a c ió n d e l e s t u d io . E l p a r c h e s e r e t ir a e n e l d í a 4 a n t e s d e d a r e l a l t a a l s u je t o d e la c l í n i c a .

ENVASADO Y ETIQUETADO

L a m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io c o n s i s t e e n f o r m u l a c i o n e s e n g e l d e t e s t o s t e r o n a d e la in v e n c i ó n y g e l d e p l a c e b o d e l a s f o r m u l a c i o n e s e n g e l d e t e s t o s t e r o n a d e la in v e n c ió n y s e e n v a s a e n j e r i n g a s d e u n s o l o u s o d i s e ñ a d a s p a r a e x p u l s a r 100 p l d e g e l . S e e n v a s a n d o s j e r i n g a s e n u n a b o l s a d e a l u m i n i o . E l c o n t r o l a c t iv o p a r a la c o h o r t e d e T D S H , I n t r in s a ® , p e r m a n e c e e n s u a c o n d i c i o n a m i e n t o s e c u n d a r i o o r ig i n a l d e l f a b r ic a n t e .

PROGRAMA DE TRATAMIENTO

E l e s q u e m a d e a l e a t o r i z a c i ó n s e c r e a p a r a c a d a c e n t r o d e l e s t u d io y c o n s i s t e e n b l o q u e s d e c u a t r o t r a t a m ie n t o s p o r c o h o r t e .

E l e s t u d io e s u n e s t u d io d e c u a t r o d í a s . E l e s t u d io e m p i e z a c o n la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o d e l e s t u d io e n t r e l a s 20:00 y las 21:00 horas en el día 1 (nivel basal). Se toman muestras de sangre para perfiles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática a los -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos tras la dosis de la tarde en los días 1 y 3 y a los 0 y 60 minutos (excepto el grupo de Intrinsa - no a los 60 minutos en las extracciones por la mañana del día 2 y día 3) después de la administración tras las dosis de la mañana/tarde en el día 2 y la dosis de la mañana en el día 3.

Para sujetos asignados a los grupos de tres formulaciones en gel de testosterona de la invención o el gel de placebo, la prueba de FD tendrá lugar en el día 2, 30 minutos y 4,5 horas después de la dosis de la mañana (prueba psicofisiológica) y día 3, 30 minutos después de la dosis de la mañana (prueba informática). Los sujetos habrán recibido una sesión psicofisiológica práctica antes de la primera dosis.

Debido a que se espera que los sujetos no duerman bien durante su primera estancia durante la noche con repetidas extracciones de sangre nocturnas, no se compensa el orden de la prueba psicofisiológica y la prueba informática. Se espera que la prueba informática esté más negativamente afectada por la privación de sueño que la prueba psicofisiológica. Por tanto, en el día 2 tiene lugar la prueba psicofisiológica, y la prueba informática ocurre en el día 3. Para los sujetos aleatorizados al parche Intrinsa®, la prueba psicofisiológica tienen lugar en el día 3 entre las 8:00 y las 9:00 horas y la prueba informática tiene lugar por la tarde del día 3 entre las 16:00 y las 17:00 horas.

Se evalúan los acontecimientos adversos y se informan.

SELECCIÓN Y RETIRADA DE PACIENTES

Los sujetos en este estudio son mujeres con ANOR. Los sujetos se reclutan de la consulta médica o la población general mediante anuncios en periódicos locales con información adicional disponible en una página web. Antes de programar la visita de selección, se les pregunta a los sujetos una serie de preguntas normalizadas por teléfono para evaluar si es probable que sean adecuados para el estudio.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Mujeres de hasta 65 años.

• Mujeres posmenopáusicas con el diagnóstico primario de TDSH, tipo adquirido generalizado, según los criterios de DSM-IV en la visita de selección. El episodio en curso debe tener una duración de al menos 24 semanas por la visita de selección. Se permite trastorno de la excitación sexual femenino secundario y/o trastorno orgásmico femenino sin son simultáneos. Este criterio de inclusión se cumple solo si el TDSH empezó antes del trastorno de excitación sexual femenino y/o el trastorno orgásmico femenino y el TDSH es de más importancia para el sujeto, a criterio de los investigadores.

• IMC < 35.

• Las mujeres deben tener una puntuación >11 en el FSDS-R en la visita de selección junto con una puntuación de < 26,55 en el FSFI.

• Mujeres en una relación estable de al menos 12 meses

• Mujeres posmenopáusicas fisiológicas y quirúrgicas - sustitución de estrógeno/progesterona (combinación de ET/P de dosis baja) durante al menos tres (3) meses antes de la entrada en el estudio o mujeres posmenopáusicas sin tratamiento previo con sustitución ET/P.

• Función tiroidea normal, concentración de prolactina fisiológica.

• Examen otorrinolaringológico normal.

• Proporcionar consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - TDSH

• Antecedentes de cualquier otro trastorno psiquiátrico clínicamente relevante que pudiera afectar la función sexual, poner en peligro la seguridad del paciente o pudiera afectar el cumplimiento, como se evalúa por MINI. Esto incluye trastornos bipolares, trastornos psicóticos, intensa ansiedad, trastornos de la alimentación, trastornos de personalidad antisocial, etc.

• Antecedentes de trastorno depresivo mayor seis (6 ) meses antes de la visita de selección o una puntuación de >14 en el Inventario II de depresión de Beck.

• Sujetos que cumplen los criterios de DSM-IV (APA) para trastorno por aversión al sexo, disfunción sexual inducida por sustancias, dispareunia (no provocada por estimulación por preliminares inadecuada o aliviada por lubricantes), vaginismo, trastorno de identidad sexual, parafilia, o para disfunción sexual debida a una afección médica general.

• Sujetos con enfermedad inflamatoria pélvica activa conocida, infección de las vías urinarias o vaginal/vaginitis, cervicitis, cistitis intersticial, vulvodinia o una atrofia vaginal significativa.

• Mujeres con desacuerdos en la relación como se indica por una puntuación de > 20 en MMQ.

• Tratamiento con glucocorticoides sistémicos.

• Tratamiento con hormonas esteroides sexuales tales como andrógenos, estrógenos distintos de combinación de ET/P de dosis baja, o gestágenos (por ejemplo, esteroides anabólicos, DHEA, Premarin® (estrógenos equinos conjugados)).

• Tratamiento con hormonas tiroideas (solo para terapia de sustitución estable).

• Enfermedad intercurrente significativa de cualquier tipo, en particular enfermedad hepática, renal o cardíaca, o cualquier forma de diabetes mellitus (no se excluirán sujetos que usan antiácidos o con hiperlipidemia tratada o hipotiroidismo tratado siempre que hayan estado estables con su dosis de fármaco durante al menos seis meses).

• Antecedentes de trastornos nasales (por ejemplo, rinitis alérgica estacional o perenne, rinitis atrófica, poliposis, abuso de descongestionantes nasales, desviación del tabique nasal clínicamente relevante, epistaxis recurrente) o apnea del sueño.

• Sujetos con antecedentes de demencia u otras enfermedades neurodegenerativas, enfermedad orgánica cerebral, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, cirugía cerebral, traumatismo cerebral significativo, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, neuropatía periférica y epilepsia (convulsiones febriles limitadas a la infancia no excluyen sujetos)

• Antecedentes de cáncer, excluyendo carcinoma de células basales

• Antecedentes de alergias intensas o múltiples alergias, reacción adversa intensa a fármacos o leucopenia. • Antecedentes de tendencias de sangrado anormal o tromboflebitis no relacionada con venopunción o canulación intravenosa.

• Antecedentes de DVT.

• Antecedentes de hepatitis B, una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, antecedentes de hepatitis C, una prueba positiva para el anticuerpo contra la hepatitis C, antecedentes de infección por el VIH o demostración de anticuerpos contra el VIH.

• Antecedentes de problemas del sueño significativos. El trabajador a turnos necesita tener ritmos día-noche adecuados durante tres semanas antes de la entrada en el estudio.

• Bebedores habituales de más de tres (3) unidades de alcohol al día (1 unidad = 300 ml de cerveza, 1 copa de vino, 1 medida de bebida blanca).

• Antecedentes de, o evidencia actual de, abuso del alcohol o cualquier principio activo, lícito o ilícito; o positivo en las pruebas de drogas y alcohol en orina para drogas y alcohol.

• Dificultad en la abstención de medicación de venta sin receta (excepto paracetamol/aspirina ocasional) durante la duración del estudio.

• Malos cumplidores o sujetos que es poco probable que atiendan a las visitas del estudio.

• Recepción de cualquier fármaco como parte de un estudio en investigación en 30 días desde la administración de la dosis inicial en este estudio.

• Donación de sangre (normalmente 550 ml) en el periodo de 12 semanas antes de la dosis inicial del estudio.

TRATAMIENTO DE SUJETOS

Visitas del estudio

Visita 1 (día -15) - Selección de sujetos para los criterios de inclusión y de exclusión:

• La selección previa al estudio se lleva a cabo dos (2) semanas antes del comienzo del tratamiento. El investigador clínico o su médico designado entrevistará a los sujetos, después de haber firmado voluntariamente el documento de consentimiento informado, y antes del reclutamiento, que tomará los datos de los antecedentes médicos, sexuales y físicos, registrará los datos demográficos y realizará una exploración física habitual que incluye constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca en reposo, peso corporal y altura).

• Se administran FSFI y FSDS-R, así como MMQ, BDI-II, ISS, SIDI-II, SESII-W.

• Se hace el examen otolaringológico por un otorrinolaringólogo.

• Se recoge sangre venosa, después de un ayuno durante la noche, para un perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina A1c, hematocrito, MCV, MCHC, RBC, WBC y diferencial), bioquímica clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos, AST, ALT, ALP, GGT y CK).

• Se recogen muestras de sangre venosa para estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje), hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina fijadora de hormonas sexuales, testosterona total y sulfato de dehidroepiandrosterona.

• Se obtiene una muestra de sangre para TSH, tri-yodotironina total y libre, tiroxina total y libre.

• Se recoge orina para medir la gravedad específica, glucosa, cetonas, bilirrubina, pH, urobilinógeno, leucocitos, nitritos.

• Se somete a los sujetos a análisis para hepatitis B, C y VIH (antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra la hepatitis C, anticuerpos contra el VIH en plasma).

• Se realizará un análisis de drogas en orina para anfetaminas, benzodiacepinas, cannabinoides, cocaína, opiáceos, MDMA. No se reclutan los sujetos que den positivo.

• Se analiza el etanol por alcoholímetro.

Visita 2 (Día 1) - Inicio del nivel basal, aleatorización, análisis de sangre para FC y pruebas de FD:

• Se ingresan los sujetos en la clínica por la tarde para tres estancias durante la noche.

• Se realiza un examen de admisión para comprobar medicaciones no permitidas (de venta libre y recetadas), fármacos, alcohol o tabaco. Se indicará a los sujetos que se abstengan de consumir alcohol durante 48 horas antes del ingreso en la clínica. El consumo de alcohol está estrictamente prohibido en cualquier momento durante la estancia durante la noche en la clínica. No hay restricciones con respecto al consumo de alimentos durante las extracciones de sangre para el perfil FC.

Se repiten las pruebas de orina para las mismas drogas que en la selección.

Se excluye el embarazo usando una prueba en orina (si es aplicable).

Se comprueban las constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca en reposo y peso corporal).

Se saca sangre para un perfil de CBC, de bioquímica, perfil de hormonas y prueba del embarazo.

Se recoge orina para el análisis de orina y el análisis de drogas en orina junto con realización de una prueba de alcoholemia.

• Antes de la administración y la toma de muestras de sangre, los sujetos se someten a una prueba de familiarización psicofisiológica en la que se muestran películas neutras y eróticas y se registra la APV para familiarizarse con los procedimientos experimentales y estar expuesto a estímulos eróticos explícitos. Los datos obtenidos no se usan para el análisis.

• Se pone una cánula venosa en una vena del antebrazo, y la toma de muestras de sangre empieza una hora antes de la administración por la noche del fármaco del estudio.

• Los sujetos se administran entre las 20:00 y las 21:00 horas.

• Se toman muestras de sangre para niveles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática a los -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos después de la administración.

• En esta visita se hace la aleatorización a los esquemas de tratamiento.

• Se registra la evaluación de seguridad.

• Los sujetos permanecen en la clínica durante la noche.

Visita 3 (Día 2) - Toma de muestras de sangre para FC:

• Se miden las constantes vitales.

• Se recoge un perfil hormonal.

• Los sujetos se administran con el fármaco del estudio entre las 8:00 y las 9:00 y entre las 20:00 y las 21:00 horas (a menos que tengan Intrinsa®). Se toman muestras de sangre para niveles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática en los tiempos 0 y 60 minutos después de la administración. Para los sujetos con Intrinsa®, se obtiene una extracción a tiempo 0 entre 8:00-9:00 y 20:00-21:00 horas.

• Para los sujetos asignados a los tres brazos de formulaciones en gel de testosterona de la invención o el gel de placebo, la prueba psicofisiológica se realiza 30 minutos y 4,5 horas después de la administración por la mañana

• Se registra la evaluación de seguridad.

• Los sujetos permanecen en la clínica durante la noche.

Visita 4 (Día 3) - Análisis de sangre para FC y pruebas de FD:

• Se miden las constantes vitales.

• Se recoge un perfil hormonal.

• Los sujetos se administran con el fármaco del estudio a las 8:00 y las 9:00 y entre las 20:00 y las 21:00 horas (a menos que tengan Intrinsa®). Se toman muestras de sangre para niveles de testosterona y dihidrotestosterona plasmática en los tiempos 0 y 60 minutos tras la administración de la dosis de la mañana y 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 y 480 minutos tras la administración de la dosis de la tarde. Se hace una extracción en el tiempo 0 de los sujetos que reciben Intrinsa® para la dosis de la mañana y todas las veces por la noche como si recibieran una dosis nueva.

• Para los sujetos asignados a los tres grupos de las formulaciones en gel de testosterona de la invención o el gel de placebo, la prueba informática se realiza 30 minutos después de la administración por la mañana. Para las mujeres aleatorizadas al parche Intrinsa®, la prueba psicofisiológica tiene lugar en el día 3 entre las 8:00 y las 9:00 horas. La prueba informática se realiza en la tarde del día 3 entre las 16:00 y las 17:00 horas.

• Se registra la evaluación de seguridad.

Visita 5 (Día 4) - Alta-Desvinculación:

• Exploración física que incluye las constantes vitales.

• Se recoge sangre venosa, después de un ayuno durante la noche, para perfil de CBC (hemoglobina, hemoglobina A1c, hematocrito, MCV, MCHC, RBC, WBC y diferencial), perfil bioquímica clínica (Na/K, glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, calcio, fosfato, ácido úrico, LDL, HDL, triglicéridos, AST, ALT, ALP, GGT y CK).

• Se recogen muestras de sangre apropiadas para estradiol, testosterona libre, testosterona libre (porcentaje), hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, prolactina, progesterona, globulina fijadora de hormonas sexuales, testosterona total y sulfato de dehidroepiandrosterona.

• Se recoge orina para medir la gravedad específica, glucosa, cetonas, bilirrubina, pH, urobilinógeno, leucocitos, nitritos.

• Se retira el parche Intrinsa® (según convenga).

• Se registra la evaluación de seguridad.

EVALUACIONES CLÍNICAS

Se usan cuestionarios de selección y de covariables para las evaluaciones clínicas.

BDI

Para indexar el nivel actual de síntomas depresivos, se da el BDI-II de 21 puntos (Beck, Steer & Brown. 1996), adaptación holandesa (Van der Does, 2002). El intervalo para la puntuación total de BDI es 0-63, indicando puntuaciones más altas síntomas más depresivos.

MMQ

El Cuestionario Marital de Maudsley (MMQ; Crowe, 1978) es un instrumento de autoinforme de 20 puntos que mide la insatisfacción con la relación en general, con la relación sexual y con la vida en general. El m Mq ha mostrado buena fiabilidad y validez. También se encontró que eran satisfactorias las cualidades psicométricas de la versión holandesa de ^m M^q (Arrindell, Boelens & Lamber! 1983). Puntuaciones más altas representan mayor insatisfacción.

FSFI

Se evalúa el nivel del funcionamiento sexual de la mujer por el Indice de la Función Sexual Femenina (FSFI; Rosen, Brown, Heiman, et al. 2000). El FSFI© es un cuestionario autoadministrado que consiste en 19 preguntas. La escala contiene seis dominios: deseo, excitación, lubricación, orgasmo, satisfacción y dolor. El intervalo para la puntuación total es 2-36, representando puntuaciones más bajas peor función sexual. La calidad psicométrica del FSFI es satisfactoria (Wiegel, Meston & Rosen. 2005). Basándose en una muestra holandesa que consiste en aproximadamente 350 mujeres con y sin quejas sexuales, se encontró que la coherencia interna y la estabilidad de FSFI era de satisfactoria a buena. Fue excelente la capacidad de FSFI para discriminar entre mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales ya que era la capacidad para predecir la presencia o ausencia de quejas sexuales (ter Kuile, Brauer & Laan, 2006).

FSDS-R

Se evalúa el nivel de aflicción personal de una mujer debido a la disfunción sexual por la Escala de Aflicción Sexual Femenina - Revisada (FSDS-R©; Derogatis, Clayton, Lewis-D'Agostino, et al. 2008).

Los puntos preguntan sobre los sentimientos negativos y problemas que son molestos o provocan aflicción durante los últimos 30 días. Se ha evaluado la fiabilidad y la validez de FSDS© (versión de 12 puntos) en diferentes muestras de mujeres sexualmente funcionales y disfuncionales. Para FSDS©, los resultados indicaron una estructura unidimensional de factores, un alto grado de coherencia interna y fiabilidad prueba-reprueba. FSDS© mostró un alto grado de discriminación entre mujeres sexualmente disfuncionales y funcionales en cada uno de sus tres estudios de validación. Los resultados de una muestra holandesa respaldaron la estructura unidimensional de FSDS y su fiabilidad y validez psicométrica (ter Kuile, Brauer & Laan, 2006). Se ha añadido una pregunta adicional (pregunta 13) a FSDS© validado. Esta pregunta es sobre la aflicción específicamente relacionada con el deseo sexual. La puntuación total máxima de FSDS-R© que indica el máximo nivel de aflicción sexual es '52'. Se analizarán tanto la puntuación total de FSDS-R© como la puntuación de la pregunta 13 sola.

Índice de satisfacción sexual (ISS)

Se evalúa el nivel de satisfacción sexual de la mujer por el índice de satisfacción sexual (ISS; Hudson, Harrison, & Crosscup. 1981). Este cuestionario de 25 puntos indicará a los sujetos que evalúen diversos aspectos de su relación sexual, que conduce a una puntuación suma que puede variar entre 0 y 100. Puntuaciones más altas corresponden a mayor satisfacción sexual. Se ha mostrado que esta medida tiene buena validez nominal, convergente y discriminatoria con diversas muestras. Los puntos de ejemplo son "Siento que mi pareja disfruta de nuestra vida sexual", "Creo que el sexo es maravilloso" y "Mi pareja es sexualmente muy excitante." Con el fin del presente estudio, se traduce al holandés el ISS.

SDI-II

Se evalúa el nivel del deseo sexual de la mujer por el Inventario II del Deseo Sexual (SDI-II; Spector, Carey & Steinberg. 1996). SDI-II consiste en dos escalas autoinformadas de siete puntos: la Escala de Deseo Sexual Diádico, que mide el deseo de un individuo de actividad sexual con una pareja, y la Escala de Deseo Sexual Solitario, que mide el deseo de un individuo de actividad sexual autoerótica. Las dos subescalas fueron internamente coherentes (a de Cronbach: escala diádica = 0,86; escala solitaria = 0,96).

Excitación sexual / inhibición sexual (SESII-W)

Se usa el Inventario de Inhibición / Excitación Sexual para mujeres (SESII-W; Graham, Sanders & Milhausen. 2006) para evaluar la tendencia de los individuos para excitación sexual e inhibición sexual. Consiste en 36 puntos, con referencia a las situaciones de estímulos que podrían afectar la inhibición sexual y la excitación sexual o a declaraciones generales sobre la excitabilidad y la inhibición. Las instrucciones indican a las mujeres que informen cuál sería la reacción más típica ahora o cómo creerían que responderían si el punto no se aplica a ellas. Los puntos se califican en una escala de clasificación de Likert de 4 puntos, desde "estoy absolutamente en desacuerdo" hasta "estoy completamente de acuerdo". SESII-W tiene ocho factores de orden más bajo, que a su vez dependen de dos factores de orden más alto, la excitación sexual y la inhibición sexual. El cuestionario muestra buena fiabilidad prueba-reprueba y validez convergente y discriminatoria y la excitación sexual y la inhibición sexual parecen ser factores relativamente independientes. La lista ya está en uso en los Países Bajos, pero todavía no se han investigado las propiedades psicométricas.

Pruebas de eficacia farmacodinámica

Pruebas informáticas

Tarea de asociación implícita de una única diana (stIAT):

Conforme a Wigboldus et al. (2005), la stIAT usada en este estudio se diseña para evaluar las asociaciones afectivas de los sujetos con los estímulos sexuales (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. presentados). Se indicará a los sujetos que clasifiquen imágenes que representan actos sexuales (es decir, estímulos diana) y palabras que representan significados "positivos" o "negativos" (es decir, estímulos de atributos) a la categoría superior apropiada (es decir, "sexo", "positivo", "negativo") tan rápidamente como sea posible pulsando solo una tecla de respuesta derecha o izquierda en un teclado. Estas etiquetas usadas para estas categorías (sexo, positivo, negativo) son continuamente visibles en la pantalla del ordenador. La stIAT consiste en una combinación de bloques prácticos y experimentales (véase Greenwald, McGhee & Schwartz. 1998 para metodología detallada). Los bloques experimentales consisten en un bloque 'incongruente' y un bloque 'congruente' de ensayos. En el bloque incongruente, "sexo" y "negativo" se aplican en una única tecla y "positivo" en la otra, mientras que en el bloque congruente "sexo" y "positivo" se aplican en la misma tecla y "negativo" en la otra. Se supone que la diferencia en los tiempos de reacción entre los dos bloques experimentales refleja si el sexo está asociado más fuertemente con o positivo o negativo. Respuestas más rápidas en el bloque congruente (en comparación con el otro bloque) reflejan asociaciones más fuertes entre positivo y sexo, y respuestas más rápidas en el bloque incongruente reflejan asociaciones más fuertes entre negativo y sexo. Se compensan las combinaciones diana-atributo que comparten teclas de respuesta (es decir, el orden de los bloques), y requisitos de respuesta de las teclas izquierda o derecha. Cada bloque crítico consiste en 40 ensayos cuyas respuestas se dividieron igualmente en las dos teclas de respuesta. La categoría de diana consiste en 5 estímulos de ejemplo de imágenes sexuales del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS; Centro para el Estudio de la Emoción y la Atención, 1995), con los siguientes números: 4800, 4652, 4658, 4659 y 4672. Las categorías de atributos consisten en 20 palabras, en general, positivas y 20, en general, negativas (Dotsch & Wigboldus, 2008; Dotsch, Wigboldus, Langner et al. 2008), reflejando así asociaciones afectivas más globales con el sexo. Se controlaron estas palabras en cuanto a la longitud y la frecuencia. Con respecto a la validez, la concentración de stIAT reside en los tamaños de efecto alto debido a categorías de doble oposición que conducen frecuentemente a tiempos de reacción más lentos (la decisión de clasificación requiere un esfuerzo ya que existen varias posibilidades a considerar).

Tarea de asociación de imágenes (PAT)

Esta tarea, desarrollada por van Leeuwen y Macrae (2004), se basa en la Tarea de Acondicionamiento Afectivo (por ejemplo, Bargh, Chaiken, Govender, et al. 1992; Fazio, Sanbonmatsu, Powell, et al. 1986; Hermans, De Houwer, & Eelen, 1994) donde palabras diana van precedidas por otra palabra o imagen que influye en la velocidad de clasificación de la palabra diana. En PAT, sin embargo, las palabras diana y las imágenes aparecen simultáneamente. En la PAT usada en este estudio, se presentan a los sujetos palabras positivas o negativas superpuestas sobre imágenes o sexuales o neutras (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al. presentado). Se les indicará que clasifiquen las palabras tan rápido como sea posible como o positivas o negativas pulsando una de las dos teclas del ordenador. Se indicará además a los sujetos que se centren en las palabras que aparecieron en la pantalla y que no presten atención a las imágenes de fondo ya que estas no son de importancia para la tarea y no se explican las categorías a las que pertenecen los estímulos pictóricos (sexo, neutras). Así, la PAT captura la influencia accidental en el valor afectivo de los estímulos de fondo pictóricos sobre el rendimiento de la tarea. El tiempo para seleccionar la respuesta correcta a las palabras (positivas o negativas) está influido por la correspondencia entre la valencia de la palabra y la valencia de la imagen de fondo (sexo o neutra), revelando así indirectamente la valencia de la imagen para los sujetos. Las categorías de palabra consisten en 10 palabras positivas y 10 palabras negativas. Mientras que para stIAT se seleccionan palabras positivas y negativas generales (por ejemplo, paz, respecto, guerra, odio), la ^pA^t consiste en palabras positivas y negativas que son aplicables a una situación sexual, pero que no se refieren exclusivamente a experiencias sexuales (por ejemplo, divertidas, agradables, sucias, asquerosas) para crear una superposición conceptual entre el contenido de las palabras y el contenido desencadenado por las imágenes sexuales. Estas palabras se toman de un estudio piloto en los Países Bajos en el que se le pidió a las mujeres (N = 20) que indicaran en una escala de Likert de 7 puntos para cada palabra positiva y negativa cómo de bien describió una situación sexual positiva o negativa, respectivamente (Brauer & Laan, 2008). Las palabras aparecen en una de cuatro localizaciones aleatorizadas en la imagen para evitar respuestas relacionadas con la expectativa y para asegurarse de que los sujetos desplazarían sus ojos sobre la imagen. Las imágenes sexuales se tomaron de otro estudio sobre asociaciones implícitas con estímulos sexuales en mujeres con dispareunia (Brauer, de Jong, Huijding et al., 2009). Estas imágenes muestran una variedad de actos sexuales (por ejemplo, besos, cunnilingus, felación, coito). Basándose en cada imagen sexual, se creó una imagen de control combinando la imagen sexual, dejando un estímulo neutro. Todas las imágenes están normalizadas a 600 x 480 píxeles y equiparadas para brillo y contraste. Cada estímulo sigue sobre la pantalla hasta que el sujeto toma una decisión o hasta que hayan transcurrido 3.000 ms. Después de 10 ensayos prácticos, se presentan 80 ensayos experimentales. Cada palabra se empareja aleatoriamente con una imagen sexual y una imagen neutra, dando como resultado cuatro combinaciones diferentes cada una presentada 20 veces: palabras positivas e imágenes sexuales, palabras negativas e imágenes sexuales, palabras positivas e imágenes neutras, palabras negativas e imágenes neutras. El orden de presentación de los ensayos se compensa internamente, y se compensa la aplicación de teclas de respuesta (es decir, positiva/negativa o negativa/positiva) en los sujetos. El ordenador graba la exactitud y la latencia de cada respuesta. Con respecto a la validez, la fuerza de la PAT es que no es sensible a un posible sesgo de interpretación debido a la necesidad de prestar atención a las diferentes categorías de estímulos al mismo tiempo, como es el caso en stIAT.

Tarea de sondeo de puntos (DOT)

La tarea de sondeo de puntos (DOT) evalúa la preferencia de atención por estímulos visuales sexuales y neutros. En esta tarea, se muestra a los sujetos dos imágenes una al lado de la otra en una pantalla de ordenador durante 500 ms. Cuando desaparecen las dos imágenes, aparece un estímulo diana representado por un pequeño punto en el sitio de una de las imágenes. Se le indicará a los sujetos que indiquen la ubicación (lado) del punto. Se calculan los RT medios para tres categorías: 1) neutro neutro 2) sexo neutro con el punto bajo neutro 3) sexo neutro con el punto bajo sexo. Si los tiempos de reacción son más rápidos cuando aparece el punto en el sitio de una cierta clase de estímulos, esto indica un sesgo de la atención hacia esta clase de estímulos.

Pruebas psicofisiológicas

Respuesta genital (APV)

Las pruebas psicofisiológicas consisten en la evaluación de la respuesta genital (amplitud del pulso vaginal) y la excitación sexual subjetiva durante la fantasía de sexual a erótica autoinducida (3 min), un corto erótico de baja intensidad (5 min) y un corto erótico de alta intensidad (5 min) (Laan et al., en preparación). Las condiciones eróticas se separan por intervalos variables entre estímulos durante los que los sujetos completan una tarea de concentración (problemas aritméticos sencillos) para permitir el retorno al nivel basal. La prueba de estímulos eróticos va precedida por una película neutra de 8 min para establecer los niveles basales. Se mide APV usando un fotopletismógrafo vaginal desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte técnico, Departamento de Psicología, Universidad de Ámsterdam) basado en instrumentos inicialmente desarrollados por Sintchak y Geer (1975). La fuente de luz (LED de 3 mm, A=620 nm) y el sensor óptico (Texas Instruments TSL250) se producen en lotes de 100, dando como resultado todos los fotopletismógrafos usados en este estudio que tienen características electrónicas casi iguales. Un amplificador de acondicionamiento de señales separa la APV del componente de corriente continua usando un filtro de 12 dB/octava de 0,7 Hz. El filtrado adicional de la APV es un filtro de paso alto de 24 dB/octava de 0,4 Hz. Se digitaliza la señal de APV a 100 Hz con un conversor Keithley KPCI3107 A/D, ejecutando un sistema de PC Windows 2000. Se controla la profundidad de la sonda y la orientación de la fuente de iluminación por un dispositivo (una placa perspex de 9-x2-cm aprobada por la FDA) conectado al cable dentro del sensor óptico de 5 cm. Se les indicará a los sujetos que inserten la sonda hasta que la placa toque sus labios. La sonda y la placa se esterilizan según el protocolo habitual del departamento.

Sentimientos sexuales y afectos (SAQ)

Antes e inmediatamente después del estímulo erótico, los sujetos rellenan un cuestionario que mide los sentimientos sexuales y afectos durante la estimulación sexual, que consiste en 5 escalas: excitación sexual (a de Cronbach=0,87); sensaciones genitales (a de Cronbach =0,96); sensualidad (a de Cronbach =0,73); afectos positivos (a de Cronbach =0,93); y afectos negativos (a de Cronbach =0,65). Cada cuestión va precedida por la frase: "Durante la película sentí:" después de lo cual se describe una experiencia positiva, negativa, física o sexual, por ejemplo, agradable; aburrida; de pulso o palpitación genital; sexualmente excitada. Los puntos se miden en una escala de 1 (en absoluto) a 7 (intensamente).

Deseo sexual femenino agudo (AFSDQ)

Antes y después de las pruebas psicofisiológicas, los sujetos rellenan el Cuestionario de Deseo Sexual Femenino Agudo (Laan, Heiman, no publicado). Este cuestionario evalúa el interés sexual en los estímulos eróticos y ha mostrado que discrimina entre mujeres con TDSH adquirido y controles sexualmente funcionales (Laan et al., en preparación)

METODOLOGÍA ESTADÍSTICA

Cálculo de parámetros farmacocinéticos

• Se toman C^mín, C^máx y t^máx de los valores en realidad medidos. Los valores se determinan con respecto al tiempo de administración de testosterona en sujetos tratados.

• Se estiman el área bajo la curva de concentración (ABC) para el intervalo de 0 a 24 horas de tiempo, así como los intervalos de dosis de dos veces al día, usando la regla trapezoidal.

• Evaluaciones FC después de la dosis de la tarde del día 1 para la formulación en gel de testosterona de la invención y placebo y la dosis de la tarde del día 3 para formulaciones en gel de testosterona de la invención, placebo y el parche Intrinsa® (que se aplicó en el día 1) - ABC, concentraciones de testosterona total y libre, DHT, estradiol, SHBG. Análisis de C^prom, C^mín, C^máx, t^máx, ABC^ü-t, PTF y PTS. Se calculan C^prom para el periodo de 12 horas, así como t cuando convenga. Para los sujetos con Intrinsa®, se realiza un cálculo de 24 horas. • Se calcula la concentración promedio en el intervalo de dosis (C^prom) a partir del ABC usando la siguiente fórmula: C^prom = ABC^{ü- t} / t, con t = intervalo de tiempo entre dosis.

• Se calculan la fluctuación entre picos y valles (PTF) y la oscilación entre picos y valles (PTS) del siguiente modo:

^o PTF = (C ^máx - C^mín) / C^prom

^o PTS = (C^máx - C^mín) / C^mín

• Se calcula el porcentaje de tiempo que la concentración de testosterona plasmática está por encima, dentro y por debajo del intervalo de referencia de 10 a 70 ng/dl.

Análisis estadístico de datos farmacodinámicos

stIAT:

Se excluyen respuestas incorrectas de los análisis. Además, se excluyen RT más cortos de 300 ms o más largos de 3000 ms de los análisis. Con respecto a los datos de stIAT, siguiendo a Wigboldus, Holland & van Knippenberg (2005), para cada sujeto, se usa la mediana de la latencia de respuesta de las respuestas correctas a los puntos de atributos en bloques congruentes e incongruentes. Después de esto, se resta la mediana de los tiempos de reacción de los dos bloques experimentales entre sí para obtener un efecto de stIAT (es decir, efecto de stIAT = mediana de (Sexo/Negativo) - mediana de (Sexo/Positivo)). Efectos negativos de stIAT indican asociaciones negativas relativamente más fuertes con los estímulos sexuales.

Se analiza el efecto de stIAT con un análisis de la varianza con tratamiento de factor fijo, grupo (TDSH y SA) y el tratamiento de interacción por grupo. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

PAT:

Se calculan las medianas de latencias de respuesta de las respuestas correctas, siguiendo a van Leeuwen y Macrae (2004). Para corregir las reacciones basales a palabras positivas y negativas, se calculan puntuaciones de diferencia restando los RT para palabras neutras superpuestas sobre imágenes sexuales de palabras positivas superpuestas sobre imágenes sexuales. Se hace lo mismo para palabras negativas superpuestas sobre imágenes sexuales y neutras (es decir, Sexo/+ = RT (sexo/palabras positivas) - RT (palabras neutras/ positivas) y Sexo/- = ^rT (sexo/palabras negativas) - RT (palabras neutras/ negativas. Sexo/+ < Sexo/- = positivas automáticas con el sexo). Se analizan las dos variables de PAT (RT positivo y RT negativo) con un análisis de la varianza con los factores fijos tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

DOT:

Para cada sujeto cada sujeto se calcula la diferencia entre el RT medio para la categoría sexo neutro con el punto bajo sexo y se calcula el RT medio para la categoría sexo neutro con el punto bajo neutro para obtener un efecto DOT (es decir, efecto DOT = media de sexo neutro con punto bajo neutro - media de sexo neutro con punto bajo sexo). Puntuaciones de DOT más altas indican atención relativamente más fuerte para los estímulos sexuales. Se analiza el efecto DOT con un análisis de la varianza con los factores fijos tratamiento, grupo (ANOR) y el tratamiento de interacción por grupo. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

APV:

Después de la eliminación del artefacto APV, hecha por un programa informático desarrollado por Bert Molenkamp (Soporte técnico, Departamento de de Psicología, Universidad de Ámsterdam), se calcula la amplitud entre picos y valles para el pulso restante. Se promedia la APV cada 30 segundos para varias condiciones: película neutra (8 min), fantasía erótica autoinducida (3 min), corto erótico de baja intensidad (5 min) y corto erótico de alta intensidad (5 min). Todas las condiciones se ofrecen dos veces: una vez 0,5 horas después de la aplicación del gen nasal y una vez 4,5 horas después de la aplicación del gel nasal.

Se analiza por separado la APV durante la fantasía erótica, la película de baja intensidad y la película de alta intensidad y también se analizan por separado los diferentes momentos (0,5 horas después y 4,5 horas después de la administración), resultando 6 análisis. Se analiza la APV durante una condición y un momento con un análisis de la varianza de modelo mixto con los factores fijos tratamiento, grupo (ANOR), tiempo, grupo por tratamiento, tratamiento por tiempo y sujeto con factores aleatorios y la puntuación de APV promedio durante la película neutra como covariable. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

SAQ:

Para cada una de las cinco escalas SAQ se analiza la respuesta media durante una condición y un momento con un análisis de la varianza con los factores tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento, con la puntuación antes de los estímulos sexuales como covariable. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

AFSDQ:

Se analiza la puntuación de ASFDQ después de la estimulación erótica durante un momento con un análisis de la varianza con los factores tratamiento, grupo (ANOR) y grupo por tratamiento; y la puntuación antes de los estímulos sexuales como covariable. Se calculan los contrastes dentro del modelo.

Si fuera necesario cumplir requisitos para el análisis de la varianza, se transforman logarítmicamente los datos. Los resultados se vuelven a transformar y se informan como % de cambio.

Se presentan gráficos de las estimaciones de medias por mínimos cuadrados con el tiempo mediante tratamiento con barras de error que indican el intervalo de confianza del 95 % superior e inferior para el perfil más alto y el más bajo, respectivamente. Se tabulan las medias por mínimos cuadrados de los contrastes.

Si los análisis no son factibles según los modelos descritos con los datos dados, se ajustan los análisis. Si se considera útil, se realizan análisis exploratorios adicionales.

Análisis estadístico de datos de seguridad

Tolerancia nasal: Se presentan los datos de tolerancia nasal en tablas resumen. No se realizará análisis estadístico.

Constantes vitales y parámetros de laboratorio clínico:

Se presenta una tabla que resume todos los valores de los análisis de laboratorio y los cambios desde el nivel basal para cada grupo de tratamiento. En caso de que los parámetros sean ± 20 % de su intervalo de referencia, se evalúa la importancia clínica de estos resultados.

Los resultados de este análisis se presentan en las Fig. 2, 3 y 7-8. Las Fig. 3, 9-11 muestran o comparan los resultados entre los efectos de las formulaciones de gel de testosterona nasal de la invención sobre sujetos diagnosticados con anorgasmia o TDSH.

Ejemplo 9

Estudio farmacocinético ("FC") y farmacodinámico ("FD") referente a 53 mujeres con anorgasmia y las tres formulaciones en gel bioadhesivo de testosterona diferentes de la invención (0,15 %, 0,45 % y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel, como se informa en los Ejemplos 1-5)

Objetivo:

Como se muestra en la Fig. 14, este estudio FC y FD es para evaluar el perfil farmacocinético de testosterona en suero y la respuesta farmacodinámica que mide la amplitud de pulso vaginal ("APV") tras una administración de dosis única de cada una de las formulaciones en gel bioadhesivo de testosterona de la invención (0,15 %, 0,45 % y 0,6 % de testosterona en peso de la formulación en gel, como se informa en los Ejemplos 1-5), en comparación con placebo, en mujeres con anorgasmia.

Método:

Se incluyen un total de 12 mujeres con anorgasmia (n=12) en este estudio FC y FD con placebo y comparador activo. Cada mujer recibe cuatro dosis intranasales individuales diferentes de 100 pl por orificio nasal administradas por una jeringa de dosis unitaria en cuatro días diferentes (es decir, cada una de las 12 mujeres en este estudio recibe una dosis alta de TBS-2 (1,2 mg - 0,6% en peso de testosterona - 0,6 mg/100 pl/orificio nasal), una dosis media de TBS-2 (0,9 mg - 0,45 % en peso de testosterona - 0,45 mg/100 pl/orificio nasal) o una dosis baja de TBS-2 (0,3 mg - 0,15% en peso de testosterona - 0,15 mg/100 pl/orificio nasal) y TBS-2 de placebo (cohorte de anorgasmia). Se recogen muestras frecuentes de suero para FC de cada mujer durante las primeras 12 horas después de la administración de dosis intranasal. Se explora la eficacia farmacodinámica inicial usando la amplitud de pulso vaginal (APV). La APV es una medida de circulación sanguínea a la vagina (congestión). Se monitoriza la seguridad durante todo el estudio FC y FD.

Resultados:

Los resultados FC muestran que existe un aumento en los niveles de testosterona plasmática al aumentar los niveles de dosis. Véase la Fig. 14. Las concentraciones medias de testosterona plasmática 0-12 horas después de la administración son: (a) Dosis alta de TBS-2 (1,2 mg - 0,6 % en peso de testosterona - 0,6 mg/100 pl/orificio nasal) -aproximadamente 70 ng/dl después de aproximadamente los primeros 100 minutos de administración, aproximadamente 50 ng/dl después de aproximadamente los primeros 250 minutos de administración y aproximadamente 40 ng/dl después de aproximadamente 350 minutos tras la administración y a partir de aquí; (b) dosis media de TBS-2 (0,9 mg - 0,45 % en peso de testosterona - 0,45 mg/100 pl/orificio nasal) - aproximadamente 55 ng/dl después de aproximadamente los primeros 25 minutos de administración, aproximadamente 35 ng/dl después de aproximadamente los primeros 250 minutos de administración, y aproximadamente 35-30 ng/dl después de aproximadamente 350 minutos tras la administración y en adelante; y (c) dosis baja de TBS-2 (0,3 mg - 0,15 % en peso de testosterona - 0,15 mg/100 pl/orificio nasal) - aproximadamente 28 ng/dl después de aproximadamente los primeros 100 minutos de administración, aproximadamente 23 ng/dl después de aproximadamente los primeros 250 minutos de administración y aproximadamente 20 ng/dl después de aproximadamente 350 minutos tras la administración y en adelante.

La Cmáx de testosterona y la Cprom para la testosterona tras la administración de dosis única para cada una de las tres concentraciones de dosis de TBS-2 no supera el nivel en suero de testosterona normal en las mujeres (3 -80 ng/dl).

Para todas las concentraciones de dosis de TBS-2, el nivel de testosterona regresa al nivel basal tras la administración de la dosis única.

En cuanto al aspecto FD del estudio, son favorables diferencias estadísticamente significativas en la respuesta de APV en las mujeres para cada una de las concentraciones de dosis de TBS-2 frente a placebo a las 0,5 horas y a las 4,5 horas después de la dosis.

Conclusión:

Se cree actualmente que los geles bioadhesivos de testosterona administrados por vía nasal de TBS-2 de la presente invención (i) se pueden administrar únicamente en una base pm, es decir, a demanda, (ii) tienen un perfil de seguridad ideal, es decir, parece que no hay efectos secundarios relacionados con andrógenos, existe una baja carga de fármaco de testosterona, y (iii) no presentan riesgo de transferencia de testosterona.

Ejemplo 10

Estudio de estimulación vibrotáctil ("EVT") de 56 mujeres con anorgasmia

Objetivo:

Evaluar el efecto de una dosis única de TBS-2 de dosis alta (1,2 mg - 0,6% en peso de testosterona - 0,6 mg/100 pl/orificio nasal, como se informa en los Ejemplos 1-5) sobre el orgasmo 0,5, 2,04,0 y 8,0 horas después de la administración de la dosis en 56 mujeres con anorgasmia. Otro objetivo de este estudio es evaluar el tiempo para llegar al orgasmo y la calidad del orgasmo tras la administración intranasal de TBS-2. Además, un objetivo de este estudio de EVT es determinar el efecto de TBS-2 de dosis alta sobre la excitación, la sensualidad y la estimulación genital y evaluar la seguridad. Véase la Fig. 15.

Método:

Este estudio de EVT es un estudio unicéntrico, aleatorizado, de simple ciego, controlado por placebo, de cinco brazos y de grupos paralelos que usa estimulación vibrotáctil que se combina con estimulación sexual visual (n=56). Véase la Fig. 15.

Según este protocolo de EVT del estudio, cada mujer se administra con una alta dosis intranasal única de TBS-2 (1,2 mg - 0,6 % en peso de testosterona - 0,6 mg/100 pl/orificio nasal).

La demografía para este estudio de EVT es, véase la Fig. 15:

Se aleatorizaron 59 mujeres, 56 completaron el estudio

3 retiradas debido a violaciones del protocolo

Edad promedio 27,8 años

87,5 % de anorgasmia primaria, 12,5 % de anorgasmia secundaria

Todos los sujetos aleatorizados cumplieron los criterios de entrada para calidad marital y depresión

Se excluyeron el 3 % de los pacientes (3 de los 97) debido a orgasmo en la visita 2

Resultados:

Como se muestra en la Fig. 16, más mujeres informan, tratadas con TBS-2 de dosis alta, orgasmos, en comparación con el placebo. En realidad, durante las 4 semanas después de la fase de tratamiento, de las mujeres que se tratan con TBS-2 de dosis alta, 8 informan un total de 8 orgasmos, en comparación con ningún orgasmo para las mujeres que reciben placebo. Con respecto a la fase de tratamiento, de las mujeres que se tratan con TBS-2 de dosis alta, 8 informan un total de 4 orgasmos, en comparación con 2 orgasmos para las mujeres que reciben placebo. Véase la Fig. 16.

Resultados adicionales del estudio de EVT y hallazgos incluyen:

El tiempo para llegar al orgasmo varía desde 12,17 minutos hasta 18,22 minutos tras la administración de TBS-2 de dosis alta;

Los orgasmos por mujeres, que se administran con TBS-2, se informan como más placenteros y más intensos en comparación con los orgasmos por las mujeres que se administran con placebo;

Más mujeres con TBS-2 informan alta excitación en comparación con placebo (83,3% frente a 16,7%). Véanse las Figs. 17 y 18;

Las mujeres con TBS-2 informan más deseo sexual (puntuaciones AFSDQ). Veánse también las Figs. 17 y 18;

Respuesta positiva a estimulación más pronunciada para TBS-2. Véase la Fig. 18;

Como se informa en el Ejemplo 9, existen diferencias estadísticamente significativas en APV entre dosis alta, medio y baja de TBS-2 y placebo (cambio medio desde el nivel basal);

Los niveles de testosterona total aumentan hasta el extremo superior de la normalidad (media aproximadamente 66,7 ng/dl);

Los niveles medios de testosterona libre son aproximadamente 6,35 pg/ml (tratamientos crónicos logran aproximadamente 3,1-4,0 pg/ml);

Otros hallazgos - Comentario del paciente

(a) Las mujeres prefieren el entorno del hogar

(i) los pensamientos sobre el entorno del hospital, experimentador, son distractores (ii) todavía un poco tensa, debido al entorno

(iii) el hogar es un mejor ambiente

(iv) en casa, más relajada

(v) un poco limitadas en el movimiento debido a la posición

(b) Para algunas mujeres es importante que la pareja participe

(i) con una pareja de la vida real sería mejor

(ii) se sintió culpable de que él (su pareja) no estuviera presente

(iii) más agradable con un hombre.

Seguridad:

• Ningún acontecimiento adverso grave

• Se informaron un total de 18 acontecimientos adversos

(i) leves y resueltos al final del estudio

(ii) 5 no relacionados con la medicación del estudio

(iii) 3 de etiología desconocida (posiblemente relacionados)

(iv) ninguna asociación con el tratamiento activo y los acontecimientos adversos

(v) 50 % de las mujeres con placebo informan acontecimientos adversos frente a 19,1 % para TBS-2 • Sin diferencia en los resultados endocrinológicos (SHBG, albúmina, hemoglobina)

Conclusión

• La estimulación del clítoris adecuada sola no es suficiente para tratar la anorgasmia

• Los datos de los Ejemplos 10 y 11 apuntan al éxito de la intervención farmacéutica de TBS-2, además de estimulación eficaz

• Los datos de TBS-2 indican una respuesta positiva entre 2 y 8 horas después de la dosis

• Se cree que TBS-2, cuando se administran pm, provoca y potencia la respuesta sexual en las mujeres

• Se cree que TBS-2 mantiene niveles de testosterona total y libre en el intervalo de la normalidad

• Se cree que TBS-2 es seguro y no se observan los acontecimientos adversos comúnmente observados con tratamientos crónicos con testosterona

• Un entorno agradable (el entorno del hogar) y la interacción con la pareja pueden desempeñar una función en el logro del orgasmo

Ejemplo 11

1. Título

Una administración de etiqueta abierta, única y múltiple de gel de testosterona intranasal (TBS-2) en mujeres premenopáusicas sanas en los tres niveles de dosis

2. Sinopsis

El objetivo primario es evaluar la biodisponibilidad de testosterona total mediante perfiles farmacocinéticos (FC) obtenidos tras la administración única de una administración intranasal de TBS-2 a dosis de 600 |jg, 1200 |jg y 1800 jg, y administración múltiple de 1200 jg de TBS-2 administrado tres veces al día (t.i.d.) durante 3 días. ^t BS-2 es un gel de testosterona intranasal bioadhesivo.

Los objetivos secundarios son evaluar la biodisponibilidad de testosterona libre, dihidrotestosterona, globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y estradiol mediante perfiles FC obtenidos tras la administración única de una administración intranasal de TBS-2 a dosis de 600 jg (0,24%), 1200 jg (0,48%) y 1800 jg (0,72%), y administración múltiple de 1200 jg (0,72 %) de TBS-2 administrado durante 3 días (t.i.d. durante los primeros 2 días, y una vez en la mañana del tercer día) y evaluar la seguridad de TBS-2

A. Metodología

Fue un diseño del estudio de fase 1, unicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta y de grupos paralelos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la FC de TBS-2 en mujeres adultas sanas de ciclo normal. Los sujetos se asignaron aleatoriamente en una base 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (cohorte 1, cohorte 2 o cohorte 3) durante el periodo 1 y se administraron con una dosis única de una administración intranasal de TBS-2 a dosis de 600 jg, 1200 jg o 1800 jg (dosis únicas de 300 jg, 600 jg y 900 jg por orificio nasal). Al final del periodo 1, se seleccionó un total de 8 sujetos muestreados de estas 3 cohortes, que estaban dispuestos y eran capaces de continuar con la porción de dosis múltiples del estudio, para participar en el periodo 2. Durante el periodo 2, los sujetos se administraron con 1200 jg de TBS-2 (600 jg por orificio nasal) t.i.d. durante 2 días y una vez en la mañana del tercer día. Los sujetos se seleccionaron (visita 1) para elegibilidad hasta 3 semanas antes de la administración en el periodo 1, y se ingresaron en la unidad de investigación clínica (UIC) a las 07:00 horas del día antes de la administración (visita 2, día 1). En el día 2, los sujetos se administraron con una dosis única de TBS-2 y siguieron en

D u r a n t e e l p e r io d o 1, s e r e c o g ie r o n m u e s t r a s d e s a n g r e p a r a la d e t e r m in a c ió n d e la c o n c e n t r a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a b a s a l ( l ib r e y t o t a l) , S H B G , d ih id r o t e s t o s t e r o n a ( D H T ) y d e e s t r a d i o l e n e l d í a 1 a l a s 07 : 45 h o r a s y l u e g o 15 , 30 y 45 m in u t o s y 1, 1, 5 , 2 , 4 , 6 , 8 , 12 , 16 , 20 y 23 , 5 h o r a s c o n r e s p e c t o a u n a h o r a d e r e l o j d e 08 : 00 h o r a s . S e r e c o g ie r o n m u e s t r a s d e s a n g r e p a r a la d e t e r m in a c ió n d e la c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a d e t e s t o s t e r o n a ( l ib r e y t o t a l) , S H B G , d ih id r o t e s t o s t e r o n a y d e e s t r a d i o l e n e l d í a 2 ( 15 , 30 y 45 m in u t o s y 1, 1, 5 , 2 , 4 , 6 , 8 , 12 , 16 y 20 h o r a s d e s p u é s d e la d o s i s ) y d í a 3 ( 24 , 32 , 40 y 48 h o r a s d e s p u é s d e la d o s i s ) d u r a n t e e l p e r io d o d e c o n f in a m ie n t o .

D u r a n t e e l p e r io d o 2 , s e r e c o g ió u n a m u e s t r a d e s a n g r e p a r a la c o n c e n t r a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a b a s a l ( l ib r e y t o t a l) , S H B G , D H T y d e e s t r a d i o l a l a s 07 : 45 h o r a s ( e s d e c i r , 15 m in u t o s a n t e s d e la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o d e l e s t u d io ) . S e r e c o g ie r o n m u e s t r a s d e s a n g r e p a r a la d e t e r m i n a c i ó n d e la c o n c e n t r a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a ( l ib r e y t o t a l) , S H B G , d ih id r o t e s t o s t e r o n a y d e e s t r a d i o l e n e l d í a 1 ( p r e - d o s i s [ 15 m in u t o s a n t e s d e la a d m i n i s t r a c i ó n ] y a l a s 15 : 4 5 y l a s 23 : 45 h o r a s ) , d í a 2 ( 15 : 45 y 23 : 45 h o r a s ) , d í a 3 ( 15 , 30 y 45 m in u t o s y 1, 1, 5 , 2 , 4 , 6 , 8 , 12 , 16 y 20 h o r a s ) y d ía 4 ( 24 , 32 , 40 y 48 h o r a s ) d u r a n t e e l p e r io d o d e c o n f in a m ie n t o .

O t r a s e v a l u a c i o n e s r e a l i z a d a s d u r a n t e e l e s t u d io i n c l u y e r o n la m o n it o r iz a c ió n d e a c o n t e c i m i e n t o s a d v e r s o s ( A A ) , e v a l u a c i o n e s d e l a b o r a t o r io c l í n i c o ( q u í m i c a [ q u e in c l u y e p e r f i l h o r m o n a l] , h e m a t o l o g í a y a n á l i s i s d e o r in a ) , e v a l u a c i o n e s d e l a s c o n s t a n t e s v i t a l e s ( t e n s ió n a r t e r ia l [ T A ] s i s t ó l i c a y d i a s t ó l i c a , f r e c u e n c i a c a r d í a c a [ F C ] , f r e c u e n c i a r e s p i r a t o r ia [ F R ] y t e m p e r a t u r a c o r p o r a l) y e x p l o r a c i o n e s f í s i c a s . A d e m á s , s e r e g is t r a r o n l o s r e s u l t a d o s d e l e x a m e n o t o r r in o l a r in g o l ó g i c o , l e c t u r a s d e l e l e c t r o c a r d i o g r a m a ( E C G ) d e 12 d e r i v a c i o n e s , a n t e c e d e n t e s m é d i c o s y e l u s o d e m e d i c a c i ó n s i m u l t á n e a .

B. Número de sujetos (planificados y analizados)

Planificados: ^{S e p la n i f ic ó q u e s e r e c l u t a r í a u n t o t a l d e 24 s u je t o s .}

Reclutados: ^{S e r e c l u t ó u n t o t a l d e 2 4 s u j e t o s y s e a s i g n a r o n a l e a t o r i a m e n t e a l t r a t a m ie n t o e n e l p e r io d o 1 : 8 s u j e t o s} e n la c o h o r t e 1, 8 s u j e t o s e n la c o h o r t e 2 , 8 s u j e t o s e n la c o h o r t e 3. S e s e l e c c i o n a r o n u n t o t a l d e 8 s u j e t o s m u e s t r e a d o s d e e s t a s 3 c o h o r t e s , q u e e s t a b a n d i s p u e s t o s y e r a n c a p a c e s d e c o n t i n u a r c o n la p o r c ió n d e d o s i s m ú lt ip le d e l e s t u d io , p a r a p a r t ic ip a r e n e l p e r io d o 2.

Analizados: ^{L o s 2 4 s u j e t o s s e in c l u y e r o n e n l o s a n á l i s i s d e s e g u r i d a d y l o s 2 4 s u j e t o s s e i n c l u y e r o n e n l o s a n á l i s i s} F C .

C. Diagnóstico y criterios principales para la inclusión

S e in c l u y e r o n e n e l e s t u d i o m u j e r e s s a n a s d e c i c l o n o r m a l e n t r e l a s e d a d e s d e 18 y 40 a ñ o s ( a m b a s i n c l u i d a s ) q u e e r a n p r e m e n o p á u s i c a s , t e n í a n u n í n d i c e d e m a s a c o r p o r a l ( I M C ) d e 18 , 5 a 35 k g / m 2 ( a m b o s i n c l u id o s ) , c u m p l ie r o n t o d o s l o s c r i t e r io s d e in c l u s ió n y n in g u n o d e lo s c r i t e r io s d e e x c l u s i ó n , y p r o p o r c io n a r o n c o n s e n t im ie n t o in f o r m a d o . D. Producto de prueba, dosis y modo de administración, número de lote

E l T B S - 2 u s a d o e n e s t e e s t u d io e r a u n g e l d e t e s t o s t e r o n a i n t r a n a s a l s u m i n i s t r a d o e n d i s p e n s a d o r e s p r e c a r g a d o s c o n 0 , 24 % d e g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a a d m i n i s t r a r u n a d o s i s i n t r a n a s a l ú n i c a d e 300 | jg d e t e s t o s t e r o n a p o r o r if ic io n a s a l ( c o h o r t e 1 ) , 0 , 4 8 % d e g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a a d m i n i s t r a r u n a d o s i s i n t r a n a s a l ú n i c a d e 600 j g d e t e s t o s t e r o n a p o r o r if ic io n a s a l ( c o h o r t e 2 [ d o s i s ú n ic a ] y g r u p o d e d o s i s m ú lt ip le ) y 0 , 72 % d e g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a a d m i n i s t r a r u n a d o s i s i n t r a n a s a l ú n i c a d e 900 j g d e t e s t o s t e r o n a p o r o r i f ic io n a s a l ( c o h o r t e 3 ) . L o s n ú m e r o s d e lo t e d e l p r in c ip io a c t iv o T B S - 2 u s a d o e n e s t e e s t u d io f u e r o n I M P 11008 , I M P 11009 e I M P 11010 .

L a s c o m p o s i c i o n e s d e l a s t r e s c o n c e n t r a c i o n e s d i f e r e n t e s d e l m e d i c a m e n t o q u e s e v a n a u s a r e n e s t e e n s a y o c l í n i c o s e p r o p o r c io n a n e n la s ig u i e n t e s e c c i ó n d e C M C y e n l a s T a b l a s 3 .2 . P .1 - 1 - 3.

E. Duración del tratamiento

E l e s t u d io im p l ic ó 1 p e r io d o p a r a l a s c o h o r t e s 1, 2 y 3 y la d u r a c i ó n d e la p a r t ic ip a c i ó n d e c a d a s u je t o in d iv id u a l d e s d e e l c o m i e n z o d e la s e l e c c i ó n h a s t a la v i s i t a p o s t e r io r d e l e s t u d io f u e a p r o x i m a d a m e n t e 25 d í a s . E s t e e s t u d io im p l ic ó 2 p e r io d o s q u e a s c i e n d e n a 30 a 36 d í a s p a r a e l g r u p o d e d o s i s m ú lt ip le s .

F. Criterios para la evaluación

Seguridad: ^{S e e v a l u ó la s e g u r i d a d d u r a n t e t o d o e l e s t u d io y s e in c l u y ó la m o n it o r iz a c ió n d e A A , e v a l u a c i o n e s d e} la b o r a t o r io c l í n i c o ( q u í m i c a [ q u e i n c l u y e p e r f i l h o r m o n a l] , h e m a t o l o g í a y a n á l i s i s d e o r in a ) , c o n s t a n t e s v i t a l e s y E C G de 12 derivaciones. Se realizaron exámenes físicos y otorrinolaringológicos y se registraron los antecedentes médicos y el uso de medicación simultánea.

Farmacocinética: Se recogieron muestras de sangre completa para la determinación de las concentraciones en plasma de testosterona (libre y total), SHBG, DHT y estradiol en puntos de tiempo especificados. Se registraron puntos de tiempo de muestreo reales y se usaron para cálculos FC. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos para testosterona (libre y total), SHBG, DHT y estradiol por métodos habituales no compartimentados para todos los sujetos según permitieran los datos. Los parámetros FC evaluados para concentraciones en plasma de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol tras las cohortes de dosis única (cohortes 1, 2 y 3) incluyeron el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta el último punto de concentracióntiempo medible (ABC^o-t), el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde tiempo cero hasta el infinito (ABC^o_~), la máxima concentración observada después de la administración (C^máx), tiempo de C^máx observada con respecto al tiempo de administración (t^máx), la constante de eliminación terminal (A^z) y la semivida de eliminación (t^y2). Los parámetros FC evaluados para las concentraciones de testosterona plasmática (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y de estradiol tras la cohorte de dosis múltiples incluyeron el área bajo la curva de concentracióntiempo desde tiempo cero hasta el intervalo de dosis (ABC^{o- t}, donde t=8 horas), C^máx, t^máx, concentración mínima durante un intervalo de dosis durante múltiples administraciones (C^mín), concentración pre-dosis determinada inmediatamente antes de una dosis en el estado estacionario (C^pd), concentración promedio en estado estacionario (C^prom), % de fluctuación entre picos y valles (PTF) y % de oscilación entre picos y valles (PTS).

G. Métodos estadísticos

Este estudio evaluó las propiedades FC, así como la seguridad y la tolerabilidad de TBS-2. No se realizaron cálculos de potencia. El tamaño de muestra para este estudio no se determinó basándose en pruebas de hipótesis estadística. Basándose en estudios FC típicos en la etapa temprana, grupos de 8 sujetos por cohorte proporcionaron información clínica adecuada para cumplir los objetivos del estudio. Se resumieron los datos usando estadística descriptiva (tamaño de muestra, media, mediana, desviación estándar [DE], mínimo y máximo) para cada una de las variables de seguridad por grupo de tratamiento y en general. Se presentaron los datos de todas las visitas durante el estudio en los listados de datos.

Se determinaron los datos de concentración-tiempo para 5 analitos (testosterona [total y libre], SHBG, dihidrotestosterona y estradiol) por un método de ensayo validado y se calcularon los parámetros FC. Se registraron los momento de tiempo de muestreo reales y se usaron en el cálculo del tiempo real transcurrido desde la administración hasta el muestreo para cálculos FC. Como cada administración fue a cada uno de los orificios nasales, el tiempo de administración fue el tiempo de administración al primer orificio nasal. Se restaron las concentraciones basales de analito desde el perfil pre-dosis de 24 horas de las concentraciones de analito equipadas en el tiempo tras la administración de la dosis antes del cálculo de los parámetros FC.

Se estimaron los parámetros FC individuales para el perfil de cada sujeto en la población FC usando WinNonlin (Pharsight Corporation) y se presentaron en los listados de datos. Se resumieron los datos usando estadística descriptiva (media, DE, % de coeficiente de variación [CV], intervalo de confianza (IC), mediana, mínimo y máximo) y se presentan por grupo de tratamiento. Se incluyeron medias geométricas para ABC y estimaciones de Cmáx y se incluyeron para algunos otros parámetros FC. Usando el procedimiento del modelo lineal generalizado (GLM) en SAS®, se realizó un análisis de la varianza (ANOVA) en los parámetros transformados con el logaritmo neperiano (In) ABC^o-t, ABC^o-~ , ABC^{o- t}, C^prom y C^máx y en los parámetros no transformados t^y2 y A^z al nivel de significancia de 0,05. Se calculó el CV intraindividual para ABC^o-t, ABC^o-~ , ABC^{o- t} y C^máx usando el error residual de ANOVA.

Se evaluó la linealidad de la dosis tras la administración única de la dosis (periodo 1) después de la transformación con el logaritmo natural para ABC^o-t, ABC^o-~ y C^máx.

Se hicieron las siguientes comparaciones del periodo 1 para los parámetros FC:

• Comparación 1: 600 |jg (0,24 %) de TBS-2 frente a 1200 |jg de 0,48 % de TBS-2;

• Comparación 2: 600 jg (^o,24 %) de TBS-2 frente a 1800 jg de 0,72 % de TBS-2;

• Comparación 3: 1200 jg (0,48 %) de TBS-2 frente a 1800 jg de 0,72 % de TBS-2.

3. Lista de tablas y figuras

Tabla 91: Programa del estudio

Tabla 92: Programa de recogida de muestras farmacocinéticas

Tabla 111: Antecedentes médicos (población de dosis única)

Figura 19: Concentraciones de testosterona libre corregidas medias (población de dosis única)

Figura 20: Concentraciones de testosterona total corregidas medias (población de dosis única)

Figura 21: Concentraciones de dihidrotestosterona corregidas medias (población de dosis única)

Figura 22: Concentraciones de estradiol corregidas medias (población de dosis única)

Figura 23: Concentraciones de SHBG corregidas medias (población de dosis única)

Figura 24: Concentraciones de testosterona libre observadas medias (población de dosis única) Figura 25: Concentraciones de testosterona total observadas medias (población de dosis única)

Figura 26: Concentraciones de dihidrotestosterona observadas medias (población de dosis única)

Figura 27: Concentraciones de estradiol observadas medias (población de dosis única)

Figura 28: Concentraciones de SHBG observadas medias (población de dosis única)

Figura 29: Concentraciones en plasma de testosterona libre medias (población de dosis múltiples)

Figura 30: Concentraciones de testosterona total en plasma medias (población de dosis múltiples)

Figura 31: Concentraciones de dihidrotestosterona en plasma medias (población de dosis múltiples) Figura 32: Concentraciones de estradiol en plasma medias (población de dosis múltiples)

Figura 33: Concentraciones de SHBG en plasma medias (población de dosis múltiples)

Figura 34: Diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones en plasma de testosterona libre (población de dosis múltiples)

Figura 35: Diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones de testosterona total en plasma (población de dosis múltiples)

Figura 36: Diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones de dihidrotestosterona en plasma (población de dosis múltiples)

Figura 37: Diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones de estradiol en plasma (población de dosis múltiples)

Figura 38: Diagramas de concentración de espagueti con media para concentraciones de SHBG en plasma (población de dosis múltiples)

Tabla 11 22: Resumen de testosterona libre (población de dosis única)

Tabla 11 23: Resumen de testosterona total (población de dosis única)

Tabla 1124: Resumen de dihidrotestosterona (población de dosis única)

Tabla 1125: Resumen de estradiol (población de dosis única)

Tabla 1126: Resumen de SHBG (población de dosis única)

Tabla 1127: Resumen de testosterona libre para el perfil de dosis múltiples (población de dosis múltiples) Tabla 1128: Concentración de testosterona libre en el nivel basal (población de dosis única)

Tabla 1129: Resumen de testosterona total para el perfil de dosis múltiples (población de dosis múltiples) Tabla 1130: Concentración de testosterona total en el nivel basal (población de dosis única)

Tabla 1131: Resumen de dihidrotestosterona para el perfil de dosis múltiples (población de dosis múltiples) Tabla 1132: Concentración de dihidrotestosterona en el nivel basal (población de dosis única)

Tabla 1133: Resumen de estradiol para el perfil de dosis múltiples (población de dosis múltiples)

Tabla 1134: Concentración de estradiol en el nivel basal (población de dosis única)

Tabla 11 35: Resumen de SHBG para el perfil de dosis múltiples (población de dosis múltiples) Tabla 11 36: Concentración de SHBG en el nivel basal (población de dosis única)

Tabla 1137: Análisis de proporcionalidad dosis (población de dosis única)

Tabla 1138: Análisis de la varianza para algunos parámetros farmacocinéticos (población de dosis única) Tabla 1139: Resultados de la prueba de la t para datos emparejados para parámetros farmacocinéticos ABC0-8 y ABC0-24 para sujetos que tuvieron 1200 |jg de TBS-2 en el periodo 1 y el periodo 2

Tabla 121: Incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento por clase de sistemas y órganos y término preferido (población de dosis única)

Tabla 122: Incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento por clase de sistemas y órganos y término preferido (población de dosis múltiples)

Tabla 123: Sujetos con reacciones adversas (poblaciones de dosis única y de dosis múltiples)

Tabla 12 4: Sujetos con nuevos resultados anormales de las evaluaciones del laboratorio de hematología después de la dosis (poblaciones de dosis única y de dosis múltiples)

Tabla 12 5: Sujetos con nuevos resultados anormales de las evaluaciones del laboratorio de bioquímica después de la dosis (poblaciones de dosis única y de dosis múltiples)

Tabla 126 : Sujetos con nuevos resultados anormales de las evaluaciones del laboratorio de análisis de orina después de la dosis (poblaciones de dosis única y de dosis múltiples)

Tabla 127: Sujetos con resultados anormales del examen básico de oído, nariz y garganta (poblaciones de dosis única y de dosis múltiples)

4. Glosario de abreviaturas y términos

AA acontecimiento adverso

ALT alanina transaminasa

ANOVA análisis de la varianza

AST aspartato transaminasa

ABC área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo

ABC0-~ ABC desde tiempo cero hasta el infinito

ABC0-t ABC desde tiempo cero hasta el último punto de tiempo de concentración medible

ABC0-T ABC desde tiempo cero hasta el intervalo de dosis (donde t=8 horas) durante el periodo de dosis múltiples

ABC0-8 ABC desde tiempo cero hasta 8 horas durante el periodo de dosis única

IMC índice de masa corporal

TA tensión arterial

BUN nitrógeno ureico en sangre

Cprom concentración promedio en estado estacionario

CFR Código de Regulaciones Federales

IC intervalo de confianza

CK creatina cinasa

CL eliminación

Cmáx máxima concentración observada después de la administración

Cmín mínima concentración durante un intervalo de dosis para administración múltiple

ConcBasal concentración basal

ConcBC concentración basal corregida

ConcBLQ concentraciones de dosis activa corregidas para BLQ

Cpd concentración pre-dosis determinada inmediatamente antes de una dosis en el estado estacionario CRD cuaderno de recogida de datos

UIC unidad de investigación clínica

CS clínicamente significativo

CV coeficiente de variación

DHT dihidrotestosterona

ECG electrocardiograma

CRDe cuaderno de recogida de datos electrónico

FDA Agencia Estadounidense del Medicamento

DSF disfunción sexual femenina

BPC buena práctica clínica

GGT gamma-glutamil transferasa

GLM modelo lineal generalizado

HbsAg antígeno de superficie de la hepatitis B

VHC virus de la hepatitis C

VIH virus de la inmunodeficiencia humana

FC frecuencia cardíaca

DCI documento de consentimiento informado

CEIC comité de ética de la investigación clínica

In logarítmico

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities

NCS no clínicamente significativo

VL venta sin receta

FD farmacodinámica

IP investigador principal

FC farmacocinética

PTF % de fluctuación entre picos y valles

PTS % de oscilación entre picos y valles

FR frecuencia respiratoria

SAP plan de análisis estadístico

DE desviación estándar

SHBG globulina fijadora de hormonas sexuales

ti/2 semivida de eliminación

tmáx tiempo de Cmáx observada con respecto al tiempo de administración

APV amplitud del pulso vaginal

Az constante de velocidad de eliminación terminal

5. Ética

A. Comité de ética de la investigación clínica (CEIC)

El estudio y cualquier modificación se revisó por el comité de ética de la investigación clínica (CEIC) para cada centro. Cualquier modificación posterior del protocolo o revisiones del consentimiento informado fueron autorizadas por el CEIC antes de iniciar cualquier cambio.

B. Realización ética del estudio

Este estudio se realizó según los principios éticos que emanan de la Declaración de Helsinki y las actuales buenas prácticas clínicas (BPC) y en cumplimiento con las exigencias reglamentarias locales y 21 CFR 312.

C. Información y consentimiento de los sujetos

Se acordó el formato y el contenido de la hoja de información del sujeto y el documento de consentimiento informado (DCI) con el investigador principal (IP), el CEIC y Trimel Pharmaceuticals Corp. (denominada en adelante Trimel). Se obtuvo cada consentimiento informado por escrito del sujeto para participar en el estudio antes de que se realizara cualquier procedimiento específico del estudio. El IP o un miembro médicamente cualificado del equipo del estudio proporcionó al sujeto una explicación completa de los fármacos del estudio y el modo de asignación de tratamientos, los posibles riesgos y beneficios, y la compensación o tratamiento disponible en el caso de lesión relacionada con el estudio.

Los sujetos que aceptaron participar en el estudio firmaron y fecharon un DCI. El DCI también fue firmado y fechado por el personal del sitio designado. El original y todos los DCI firmados y fechados modificados fueron guardados en el sitio del estudio, y se entregaron copias de estos documentos al sujeto.

6. Investigadores y estructura administrativa del estudio

Este estudio se realizó en un 1 sitio de investigación en los Estados Unidos. El IP en el sitio de investigación fue el responsable de la validez y la precisión de los datos suministrados en el cuaderno de recogida de datos (CRD). Se permitió la delegación de autoridad para completar el CRD, aunque el IP fue el responsable de su finalización precisa y se le exigió que firmara el CRD finalizado, que era una reflexión veraz y precisa de la participación del sujeto en el estudio.

El IP en el sitio de investigación firmó la página de firmas del protocolo. Al firmar esta hoja, el IP se comprometió a realizar el estudio según el protocolo del estudio y también a cumplir con los requisitos respecto a las obligaciones de los investigadores clínicos y todos los otros requisitos pertinentes de los organismos públicos aplicables.

7. Introducción

Se desarrolla TBS-2 para el tratamiento de anorgasmia.

A. Antecedentes

La anorgasmia es el segundo problema sexual informado más frecuentemente por las mujeres después del trastorno del deseo sexual hipoactivo. La Encuesta Global de Actitudes y Comportamientos Sexuales evaluó los problemas sexuales en 9000 mujeres de edades entre 40 y 80 años (ambas incluidas) en 29 países. La prevalencia de incapacidad para alcanzar el orgasmo varió desde el 17,7 % (en el Norte de Europa) hasta el 41,2 % (en el sudeste asiático). En el estudio PRESIDE de más de 31.000 mujeres, aproximadamente el 10 % refirieron bajo deseo con aflicción y casi el 5 % refiere dificultad en alcanzar el orgasmo con aflicción. Se considera que la anorgasmia es una demora persistente o recurrente en, o ausencia de, orgasmo tras una fase de excitación sexual normal, causando una considerable aflicción o dificultad interpersonal. Cuando una mujer tiene actividad sexual que no está acompañada de una liberación orgásmica de buena calidad, la actividad sexual se puede convertir en una tarea rutinaria o deber en vez de ser una experiencia íntima mutuamente satisfactoria. Esto puede conducir a una pérdida secundaria de interés sexual y/o a dificultades interpersonales.

La testosterona, el principal andrógeno circulante en las mujeres, es un esteroide que existe de forma natural secretado por los ovarios y las glándulas suprarrenales. A diferencia de la repentina disminución de estrógeno durante menopausia, los niveles en suero de andrógenos disminuyen gradualmente a medida que envejecen las mujeres, principalmente debido a una disminución en la producción de precursores de andrógeno suprarrenal. La testosterona desempeña una función en la regulación del estado de ánimo, la composición del cuerpo y la densidad mineral ósea, y tiene efectos centrales y periféricos sobre la función sexual. En la periferia, la testosterona se requiere para el óxido nítrico para estimular la vasocongestión para la congestión de tejido del clítoris y lubricación vaginal durante la excitación sexual. La testosterona estimula la liberación de dopamina en diversas estructuras cerebrales implicadas en la motivación y los sistemas de recompensa, que incluyen el deseo sexual. Se encontró que la testosterona estimulaba la liberación de dopamina en el área preóptica medial del hipotálamo anterior en condiciones basales y con estimulación sexual en ratas.

El uso de andrógenos para aumentar el deseo sexual de las mujeres se informó por primera vez en 1940 por Loeser. Salmon observó que varias mujeres jóvenes casadas que anteriormente se consideraban ellas mismas "frígidas" fueron capaces de experimentar "un considerable aumento en la gratificación coital, que culminaba en un orgasmo" después de inyecciones de propionato de testosterona, desapareciendo los efectos en varias semanas después de la interrupción de las inyecciones. En los años 80, se estudió la función de los andrógenos en mantener el funcionamiento sexual en mujeres ovariectomizadas. En este estudio de etiqueta abierto prospectivo de 3 meses de 44 mujeres, inyecciones mensuales de estrógeno y testosterona aumentaron las tasas de deseo sexual, excitación sexual y número de fantasías. Además, las tasas de coito y orgasmo fueron más altas en mujeres tratadas con andrógenos y estrógeno en comparación con los controles. Durante las dos últimas décadas, se han realizado más de 80 estudios en mujeres con trastorno del deseo sexual hipoactivo usando testosterona exógena mediante la vía de administración oral, transdérmica, sublingual o parenteral con o sin terapia simultánea con estrógeno, dando como resultado un aumento en el deseo sexual, orgasmo, excitación, frecuencia de actividad sexual satisfactoria, placer y sensibilidad.

Trimel ha desarrollado un gel de testosterona intranasal que contiene 0,24 % a 0,72 % de testosterona con aceite de ricino, polioxilglicéridos de oleoílo y dióxido de silicio coloidal como excipientes. TBS-2 se administra como una dosis administrada igualmente a cada orificio nasal. La formulación tiene muchas características ventajosas que incluyen rápida absorción en la circulación sistémica y rápida eliminación, ausencia del metabolismo del primer paso, evitación de transferencia de una persona a otra y facilidad de uso. Es la siguiente etapa lógica en un programa de investigación dedicado a investigar la función de la testosterona, para investigar si TBS-2, en ausencia de otras DSF, tiene un efecto directo sobre la función sexual en general y la anorgasmia en particular.

Se han realizado dos estudios farmacocinéticos (FC)/ farmacodinámicos (FD) para evaluar el efecto de la testosterona sobre la actividad de la amígdala y los criterios de valoración FD asociados a la estimulación sexual. El primer estudio FD (CMO-nr: 2004/144) investigó si la disminución relacionada con la edad en los niveles de andrógenos se asoció con una actividad reducida de la amígdala, y si la testosterona exógena podría restaurar la actividad de la amígdala. Los potenciados niveles de testosterona se correlacionaron positivamente con respuestas superiores de la corteza frontal y negativamente con respuestas orbitofrontales de la corteza en los individuos, que puede reflejar cambios inducidos por la testosterona en la regulación de la amígdala. Estos resultados soportan la función moduladora de la testosterona en las señales emocionales que sugiere que la testosterona ayuda a potenciar la sensación que es necesaria para desencadenar el orgasmo.

El segundo estudio (TBS-2-2010-01) evaluó la FC de 3 niveles de dosis de TBS-2 y la FD de la función sexual en comparación con un parche de testosterona y placebo. Los resultados FC demostraron un aumento lineal en los niveles de testosterona plasmática al aumentar los niveles de dosis. Durante las primeras series FC, la concentración media de testosterona plasmática y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC) en el grupo de dosis alta de TBS-2 alcanzó el mismo nivel que la concentración media y el ABC del parche de testosterona en el estado estacionario. Durante la segunda serie FC, la concentración media de testosterona plasmática y el ABC en el grupo de alta dosis de TBS-2 alcanzó niveles superiores a la concentración media de testosterona plasmática y el ABC en el grupo de parche de testosterona, pero aún dentro del límite superior del intervalo fisiológico de la normalidad. Se exploró la eficacia FD de la función sexual evaluando la función de la testosterona sobre la amplitud del pulso vaginal (APV), cuestionarios de excitación subjetiva y tareas informáticas validadas. Se observaron diferencias significativas en la respuesta de APV tras la administración de testosterona a mujeres en la cohorte de anorgasmia. Las mujeres que recibieron TBS-2 (véanse los Ejemplos 9 y 10 anteriores) tuvieron mayor sensibilidad en la respuesta genital y medición sexual subjetiva en comparación con las mujeres que recibieron el parche de testosterona.

El producto en investigación en este estudio, TBS-2 a concentraciones de 0,24 %, 0,48 % y 0,72 %, es un gel de testosterona intranasal bioadhesivo. A diferencia de la administración transdérmica (Intrinsa, un parche transdérmico de testosterona que ha sido autorizado en la Unión Europea para el tratamiento de trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres bilateralmente ovariectomizadas e histerectomizadas [con menopausia quirúrgicamente inducida] que reciben terapia simultánea con estrógeno), la administración del TBS-2 bioadhesivo a través de la mucosa nasal permite la rápida absorción en la circulación sistémica. Se supone que la rápida aparición y la concentración pico más alta son más eficaces en potenciar el deseo sexual y el orgasmo con concentraciones totales más bajas de testosterona necesarias, aumentando así la eficacia y disminuyendo los efectos secundarios. Además, TBS-2 puede demostrar ser eficaz en aliviar la anorgasmia de una forma "según se necesite", evitando así la exposición crónica a testosterona.

8. Objetivos del estudio

A. Objetivo primario

El objetivo primario de este estudio era evaluar la biodisponibilidad de testosterona total mediante perfiles FC obtenidos tras la administración única de una administración intranasal de TBS-2 a dosis de 600 |jg, 1200 |jg y 1800 jg, y administración múltiple de 1200 jg de TBS-2 administrado 3 veces al día (t.i.d) para los primeros 2 días y una vez en la mañana del tercer día.

B. Objetivos secundarios

Los objetivos secundarios de este estudio fueron:

• Evaluar la biodisponibilidad de testosterona libre, globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), dihidrotestosterona (DHT) y estradiol mediante perfiles FC obtenidos tras la administración única de una administración intranasal de TBS-2 a dosis de 600 jg, 1200 jg y 1800 jg, y administración múltiple de 1200 jg de TBS-2 administrado durante 3 días (t.i.d. durante los primeros 2 días y una vez en la mañana del tercer día).

• Evaluar la seguridad de TBS-2.

9. Plan de investigación

A. Diseño general y descripción del plan

Fue un estudio de fase 1, unicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta y de grupos paralelos en mujeres adultas sanas de ciclo normal. Se iban a reclutar aproximadamente 24 mujeres adultas sanas. Los sujetos se asignaron aleatoriamente en una base 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (cohorte 1, cohorte 2 o cohorte 3) durante el periodo 1 y se administraron con una dosis única de una administración intranasal de TBS-2 a dosis de 600 |jg, 1200 jg o 1800 jg (dosis únicas de 300 jg, 600 jg y 900 jg por orificio nasal). Al final del periodo 1, se seleccionó un total de 8 sujetos muestreados de estas 3 cohortes, que estaban dispuestos y eran capaces de continuar con la porción de dosis múltiples del estudio, para participar en el periodo 2. Durante el periodo 2, los sujetos se administraron con 1200 jg de TBS-2 (600 jg por orificio nasal) t.i.d. durante 2 días y una vez en la mañana del tercer día.

Los sujetos se seleccionaron (visita 1) para elegibilidad hasta 3 semanas antes de la administración en el periodo 1, y se ingresaron en la unidad de investigación clínica (UIC) a las 07:00 horas del día antes de la administración (visita 2, día 1) para la medición de testosterona basal. En el día 2, los sujetos se administraron con una dosis única de TBS-2 y siguieron en la UIC durante 72 horas después de la dosis (día 4) para monitorización de la seguridad y evaluaciones FC. Los sujetos recibieron el alta de la clínica en el día 4, y los sujetos que no continuaron en el periodo 2 también se sometieron a evaluaciones de desvinculación. Dependiendo de su ciclo, los sujetos seleccionados para participar en el periodo 2 volvieron a la UIC aproximadamente 26 a 32 días tras la conclusión del periodo 1 para la visita 3 (periodo 2). Durante el periodo 2, los sujetos ingresaron en la UIC a las 07:00 horas del día de la administración (visita 3, día 1). En los días 1 y 2, los sujetos se administraron con TBS-2 a las 08:00 horas (±30 minutos), 1600 horas (±30 minutos) y 2400 horas (±30 minutos). En el día 3, los sujetos se administraron con TBS-2 a las 08:00 horas. Los sujetos siguieron en la UIC durante 48 horas tras la administración en el día 3 para la monitorización de la seguridad y evaluaciones FC. Los sujetos recibieron el alta de la clínica el día 5.

Durante el periodo 1, se recogieron muestras de sangre para la determinación de la concentración de testosterona basal (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona (DHT) y estradiol en el día 1 a las 07:45 horas y luego a los 15, 30 y 45 minutos y a las 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 23,5 horas con respecto a una hora de reloj de 08:00 horas. Se recogieron muestras de sangre para la determinación de la concentración de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol en el día 2 (15, 30 y 45 minutos y a las 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 y 20 horas después de la dosis) y el día 3 (24, 32, 40 y 48 horas después de la dosis) durante el periodo de confinamiento. Durante el periodo 2, se recogió una muestra de sangre para una concentración basal de testosterona en suero a las 07:45 horas (es decir, 15 minutos antes de la administración del fármaco del estudio). Se recogieron muestras de sangre para la determinación de la concentración en plasma de testosterona (libre y total), SHBG, dihidrotestosterona y estradiol en el día 1 (predosis [15 minutos antes de la administración] y a las 15:45 y las 23:45 horas), día 2 (15:45 y 23:45 horas), día 3 (15, 30 y 45 minutos y a las 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, y 20 horas) y día 4 (24, 32, 40 y 48 horas) durante el periodo de confinamiento.

Otras evaluaciones realizadas durante el estudio incluyeron la monitorización de acontecimientos adversos (AA), evaluaciones de laboratorio clínico (química [que incluye perfil hormonal], hematología y análisis de orina), evaluaciones de las constantes vitales (tensión arterial [TA] sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca [FC], frecuencia respiratoria [FR] y temperatura corporal) y exploraciones físicas. Además, se registraron los resultados del examen otorrinolaringológico, lecturas del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, antecedentes médicos y el uso de medicación simultánea.

B. Discusión del diseño del estudio y elección de grupos de control

Fue un estudio de fase 1, unicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta y de grupos paralelos de TBS-2 en 3 cohortes de sujetos (cohortes 1, 2 y 3) en el periodo 1 (dosis única) y una cohorte de múltiples dosis en el periodo 2. Aproximadamente 24 mujeres sanas iban a recibir una dosis intranasal única de 600 jg, 1200 jg o 1800 jg de TBS-2 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y FC de TBS-2. Los sujetos se confinaron en una UIC durante 4 días durante el periodo 1 y 5 días durante el periodo 2.

C. Selección de la población del estudio

Criterios de inclusión

Los sujetos fueron elegibles para la inclusión en el estudio si cumplieron todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Mujer de entre 18 y 40 años de edad.

2. Sujetos con ciclos menstruales regulares entre 26 y 32 días.

3. Las mujeres en edad de procrear deben estar de acuerdo en usar 1 de los siguientes métodos de control de la natalidad fiables antes del estudio, durante el estudio y hasta 1 mes después de la finalización del estudio:

a. Quirúrgicamente estéril (ligadura de trompas).

b . D is p o s i t i v o in t r a u t e r in o p u e s t o d u r a n t e a l m e n o s 3 m e s e s a n t e s d e l in ic i o d e l e s t u d io .

c . M é t o d o d e b a r r e r a ( p r e s e r v a t iv o c o n u s o d e e s p e r m i c i d a p o r la p a r e ja ) .

d . A b s t i n e n c i a .

Criterios de exclusión

Se excluyeron los sujetos de la participación del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad para testosterona (por ejemplo, parche Intrinsa) y/o fármacos relacionados.

2. Antecedentes conocidos de síndrome del ovario poliquístico.

3. Antecedentes conocidos o presencia de enfermedad cardíaca, pulmonar, gastrointestinal, endocrina, musculoesquelética, neurológica, psiquiátrica, hematológica, reproductiva, hepática o renal, a menos que el IP o médico designado demuestre que no es clínicamente significativo.

4. Presencia o antecedentes conocidos de tumores sensibles a estrógenos tales como cáncer de mama y/o antecedentes de cualquier cáncer, excluyendo carcinoma de células basales.

5. Antecedentes conocidos de acné frecuente clínicamente significativo.

6. Antecedentes conocidos de hirsutismo.

7. Antecedentes de cirugía nasal, específicamente turbinoplastia, septoplastia, rinoplastia, "intervención de rinoplastia" o cirugía de los senos.

8. Fracturas nasales previas.

9. Alergias activas, tales como rinitis, rinorrea y congestión nasal.

10. Trastornos inflamatorios de la mucosa, específicamente pénfigo y síndrome de Sjogren.

11. Enfermedad de los senos, específicamente sinusitis aguda, sinusitis crónica o sinusitis fúngica alérgica. 12. Antecedentes de trastornos nasales (por ejemplo, poliposis, epistaxis recurrente [>1 sangrado nasal por mes], abuso de descongestionantes nasales) o apnea del sueño.

13. Uso de cualquier forma de administración de medicación intranasal, específicamente corticosteroides nasales y esprays nasales que contienen oximetazolina (por ejemplo, espray nasal cada 12 horas Dristan). 14. Antecedentes de hepatitis B, una prueba positiva para HbsAg, antecedentes de hepatitis C, una prueba positiva para anticuerpo contra la hepatitis C, antecedentes de infección por el VIH o demostración de anticuerpos contra el VIH.

15. Antecedentes de reacción alérgica intensa que incluye fármacos, alimentos, picaduras de insecto, alérgenos medioambientales, o cualquier afección que se sabe que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de los fármacos.

16. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (cuarta edición) en 6 meses desde la administración del fármaco del estudio.

17. Tratamiento en curso con cualquier terapia hormonal en los 12 meses previos, tratamiento con fármacos que interfieren con el metabolismo de la testosterona en los 30 días desde la administración del fármaco del estudio y/o cualquier otra mediación de venta con receta. Dificultad en la abstención de uso de medicación de venta libre (VL) durante la duración de estudio.

18. Uso de anticonceptivos orales, transdérmicos y de implante 30 días antes de la administración del fármaco del estudio o una inyección anticonceptiva de depósito 1 año antes de la administración del fármaco del estudio.

19. Evidencia de embarazo o lactancia.

20. Sujetos que estuvieron dando de mamar o habían dado de mamar 6 meses antes de la visita de selección.

21. Administración de otro fármaco en fase de investigación 30 días antes de la administración del fármaco del estudio.

22. Donación de sangre 56 días antes de la administración del fármaco del estudio.

23. Cualquier participación como donante de plasma en un programa de plasmaféresis 7 días antes de este estudio.

24. Intolerancia a la venopunción.

25. Antecedentes de tendencias anormales de sangrado o tromboflebitis no relacionada con la venopunción o canulación intravenosa.

26. Antecedentes de trombosis venosa profunda o trastornos de la coagulación.

Retirada de sujetos de la terapia o evaluación

No se sustituyeron los sujetos retirados del estudio después de recibir el fármaco del estudio, independientemente del motivo para la retirada.

Un sujeto puede haber sido retirado prematuramente del estudio por cualquiera de los siguientes motivos:

• Incumplimiento significativo del protocolo del estudio y procedimientos.

• Enfermedades intercurrentes que interferirían con el progreso del estudio.

• AA intolerables, que incluyen datos de laboratorio anormales clínicamente significativos, que en opinión del IP podrían haber interferido con la seguridad del sujeto.

• Decisión del investigador principal de que la retirada del estudio era en beneficio del sujeto.

D. Tratamientos

Tratamientos administrados

Los sujetos se asignaron aleatoriamente en una base 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento (cohorte 1, cohorte 2 o cohorte 3) durante el periodo 1 y se administraron con una dosis única de una administración intranasal de TBS-2 a dosis de 600 |jg, 1200 |jg o 1800 |jg (dosis únicas de 300 |jg, 600 |jg y 900 |jg por orificio nasal). Al final del periodo 1, se seleccionó un total de 8 sujetos muestreados de estas 3 cohortes, que estaban dispuestos y eran capaces de continuar con la porción de dosis múltiples del estudio, para participar en el periodo 2. Durante el periodo 2, los sujetos se administraron con 1200 jig de TBS-2 (600 jig por orificio nasal) t.i.d. durante 2 días y una vez en la mañana del tercer día.

Tratamiento 1: Dispensadores de TBS-2 precargados con 0,24 % de gel de testosterona para administrar una dosis única de 300 jig de testosterona por orificio nasal, para una dosis total de 600 jig administrada a las 08:00 horas (±30 minutos) en el día 2 del periodo 1 para la cohorte 1.

Tratamiento 2: Dispensadores de TBS-2 precargados con 0,48 % de gel de testosterona para administrar una dosis única de 600 jg de testosterona por orificio nasal, para una dosis total de 1200 jg administrada a las 08:00 horas (±30 minutos) en el día 2 del periodo 1 para la cohorte 2.

Tratamiento 3: Dispensadores de TBS-2 precargados con 0,72 % de gel de testosterona para administrar una dosis única de 900 jg de testosterona por orificio nasal, para una dosis total de 1800 jg administrada a las 08:00 horas (±30 minutos) en el día 2 del periodo 1 para la cohorte 3.

Tratamiento 4: Dispensadores de TBS-2 precargados con 0,48 % de gel de testosterona para administrar una dosis única de 600 jg de testosterona por orificio nasal, para una dosis total de 1200 jg administrada t.i.d. diariamente a las 08:00 horas (± 30 minutos), 16:00 horas (± 30 minutos) y 24:00 horas (± 30 minutos) en los días 1 y 2 del periodo 2, y una vez en la mañana a las 08:00 horas (±30 minutos) en el día 3 del periodo 2 (grupo de dosis múltiples). Se indicará a los sujetos el procedimiento apropiado para administrar el gel de TBS-2 por vía intranasal usando los dispensadores precargados. El fármaco del estudio se autoadministró a las 08:00 horas en el día 2 del periodo 1 y en los días 1, 2 y 3 del periodo 2. El personal del estudio monitorizó la autoadministración de TBS-2. Se indicará a los sujetos que no se suenen la nariz o aspiren inmediatamente, y durante la primera hora tras la administración del fármaco del estudio.

Identidad de los productos en fase de investigación

Se suministró el fármaco activo del estudio en dispensadores precargados que contenían 0,24 %, 0,48 % o 0,72 % de TBS-2.

Se envasaron los geles de TBS-2 en dispensadores precargados. Se usó un dispensador de dosis múltiples para la deposición del gel en la fosa nasal. El dispensador era un sistema de dispensador activado por el dedo diseñado para dispensar 125 j l de gel de TBS-2 por activación de un recipiente no presurizado en la fosa nasal. Los componentes clave del dispensador de dosis múltiples incluyeron un cilindro, base, bomba y difusor, que estaban compuestos de polipropileno y un pistón, que estaba compuesto de polietileno. Véase la Fig. 39 y la sección de CMC más adelante.

Todas las cajas y dispensadores del fármaco del estudio se etiquetaron y suministraron según los requisitos reglamentarios aplicables. El personal autorizado y cualificado del estudio preparó las dosis unitarias para el estudio según el programa de aleatorización. El fármaco del estudio se proporcionó a los sujetos en bolsas de aluminio de dosis unitaria apropiadas, claramente etiquetadas en cuanto a la cantidad de fármaco que se administra.

El fármaco del estudio se almacenó en una ubicación segura a una temperatura ambiente controlada de 15 °C a 25 °C (59 °F a 77 °F). La ubicación del almacenamiento fue una sala cerrada con llave con acceso limitado, solo disponible para el personal del estudio apropiado.

El IP, o un representante autorizado (por ejemplo, el coinvestigador), garantizaron que todo el fármaco del estudio se almacenó en un área segura, en condiciones de almacenamiento recomendadas, y según requisitos reglamentarios aplicables.

Tras el término o la finalización del estudio, y tras la autorización por escrito de Trimel, todo el fármaco del estudio sin usar y/o parcialmente usado se devolvió o se destruyó en el sitio de investigación, como se especificó por Trimel. Método de asignación de sujetos a los grupos de tratamiento

Se preparó un programa de aleatorización por Premier Research y se proporcionó al IP en la UIC antes del comienzo del estudio.

Los sujetos que cumplieron todos los criterios de reclutamiento fueron aleatoriamente asignados en una base 1:1:1 a 1 de 3 grupos de tratamiento.

Selección de la dosis en el estudio

Se seleccionaron dosis de 600 |jg, 1200 |jg y 1800 |jg para este estudio basándose en los datos de farmacología clínica y son apropiadas para un estudio de fase 1. Los estudios de toxicología animal finalizados hasta la fecha no sugieren toxicidades poco usuales o inesperadas relacionadas con la exposición a TBS-2. No se esperó que los sujetos sufrieran efectos secundarios con TBS-2.

Selección y momento apropiado de la dosis para cada sujeto

Se administró el fármaco del estudio en el día 2 del periodo 1 (dosis única). Durante el periodo 2 (dosis múltiples), el fármaco del estudio se administró t.i.d. en los días 1 y 2 y en la mañana del día 3. Los sujetos se confinaron en una UIC durante 4 días durante el periodo 1 y 5 días durante el periodo 2.

Cegado

Fue un estudio de etiqueta abierta; los sujetos no se cegaron a las asignaciones de tratamiento.

Terapia previa y simultánea

Se prohibió el uso de cualquier medicación de venta con receta o de venta libre o tratamiento con fármacos que interfieren con el metabolismo de la testosterona en los 30 días desde la administración del fármaco del estudio y hasta la visita final del estudio. Se prohibió el uso de cualquier forma de administración de medicación intranasal, específicamente corticosteroides nasales y esprays nasales que contienen oximetazolina (por ejemplo, espray nasal cada 12 horas Dristan) hasta la visita final del estudio. Se prohibió el tratamiento en curso con cualquier terapia hormonal 12 meses antes de la administración del fármaco del estudio y hasta la visita final del estudio. También se prohibió el uso de anticonceptivos orales, transdérmicos o de implante 30 días antes de la administración del fármaco o una inyección de anticonceptivos de depósito 1 año antes de la administración del fármaco del estudio. Además, se prohibió la administración de otro fármaco en fase de investigación 30 días antes de la administración del fármaco del estudio. No se permitió el uso de fármacos ilegales mientras que los sujetos se reclutaron en este estudio.

Durante todo el estudio, el IP podría recetar cualquier terapia simultánea considerada necesaria para proporcionar la calidad de vida adecuada. El IP debió notificar al patrocinador cualquier sujeto que usara medicaciones 30 días antes del día 1 o si se requirieron medicaciones simultáneas durante el estudio. La decisión de permitir que el sujeto fuera reclutado en el estudio o de tomar medicaciones durante el estudio se hizo conjuntamente con el patrocinador y el IP y se basó en su opinión de que era poco probable que el uso de la medicación comprometiera la seguridad del sujeto o la interpretación de los datos del estudio. Todas las medicaciones tomadas 30 días antes de la administración y toda la terapia simultánea se registraron en la sección apropiada del CRD.

Cumplimiento de tratamiento

El personal del estudio monitorizó los sujetos que recibieron la dosis de fármaco del estudio durante 1 hora después de la dosis para asegurar la conformidad con las instrucciones de TBS-2. Se confinó a los sujetos en una UIC durante 4 días durante el periodo 1 y 5 días durante el periodo 2 y se monitorizaron estrechamente. Se mantuvo un registro de la dispensación de fármacos. Estuvieron disponibles los resultados farmacocinéticos para confirmar el cumplimiento.

El fármaco del estudio se administró en el día 2 del periodo 1 (dosis única). Durante el periodo 2 (dosis múltiples), el fármaco del estudio se administró t.i.d. en los días 1 y 2 y en la mañana de día 3. Se confinó a los sujetos en una UIC durante 4 días durante el periodo 1 y 5 días durante el periodo 2.

E. Variables de farmacocinética y de seguridad

Mediciones de farmacocinética y de seguridad evaluadas y diagrama de flujo

El programa del estudio se presenta en la Tabla 9-1.

Tabla 9-1: Pro rama del estudio

Conveniencia de las mediciones

Las mediciones incluidas en este estudio fueron las típicas para un estudio de fase I de dosis única y dosis múltiples.

Mediciones para farmacocinéticos de la concentración de fármaco

S e r e c o g ie r o n m u e s t r a s d e s a n g r e c o m p l e t a p a r a la d e t e r m in a c ió n d e la c o n c e n t r a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a ( l ib r e y t o t a l) , S H B G , d ih id r o t e s t o s t e r o n a y e s t r a d i o l e n c a d a m o m e n t o d e t ie m p o i n d i c a d o e n la T a b l a 9 - 2. S e r e g is t r a r o n la f e c h a y la h o r a d e r e c o g i d a e n e l C R D a l m in u t o m á s p r ó x im o . S e o b t u v ie r o n m u e s t r a s d e s a n g r e c o m p l e t a m e d ia n t e v e n o p u n c i ó n d ir e c t a ; s e p e r m it ió e l u s o d e u n a d a p t a d o r h e p a r i n i z a d o o s o n d a I V p e r m a n e n t e p a r a l a s r e c o g i d a s d e m u e s t r a s F C d e m o m e n t o s d e t ie m p o t e m p r a n o s . E l v o l u m e n d e m u e s t r a s d e p l a s m a r e c o g id o p a r a a n á l i s i s F C p a r a c a d a s u je t o f u e a p r o x i m a d a m e n t e 120 m l d u r a n t e e l p e r io d o 1 y 92 m l d u r a n t e e l p e r io d o 2.

T l -2: Pr r m r i m r f rm in i

Estimaciones de parámetros farmacocinéticos

S e d e t e r m in a r o n lo s d a t o s d e c o n c e n t r a c i ó n - t i e m p o p a r a 5 a n a l i t o s [ t e s t o s t e r o n a ( t o t a l y L ib r e ) , S H B G , d ih id r o t e s t o s t e r o n a y e s t r a d i o l] y s e c a l c u l a r o n lo s p a r á m e t r o s F C a p a r t i r d e e l l o s . S e r e g is t r a r o n l o s p u n t o s d e t ie m p o d e m u e s t r e o r e a l e s y s e u s a r o n e n e l c á l c u l o d e l t ie m p o r e a l t r a n s c u r r i d o d e s d e la a d m i n i s t r a c i ó n h a s t a e l ^{m u e s t r e o p a r a lo s c á l c u l o s} Fc . ^{C o m o c a d a a d m i n i s t r a c i ó n s e h iz o a c a d a u n o d e l o s o r i f i c io s n a s a l e s , e l t ie m p o d e} a d m i n i s t r a c i ó n f u e e l t ie m p o d e la p r im e r a a d m i n i s t r a c i ó n a l o r i f ic io n a s a l . P u e d e n h a b e r d if e r id o l a s u n i d a d e s d e c o n c e n t r a c i ó n p a r a c a d a u n o d e lo s 5 a n a l i t o s d i f e r e n t e s , p o r lo q u e l a s u n i d a d e s d e c o n c e n t r a c i ó n f i n a l e s r e f le ja r o n l o s d a t o s d e l a b o r a t o r io b io a n a l í t i c o in f o r m a d o s e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s . L a s u n i d a d e s d e l o s p a r á m e t r o s F C d e r iv a r o n d e l a s u n i d a d e s d e c o n c e n t r a c i ó n d e a n a l i t o . L a s c o n c e n t r a c i o n e s b a s a l e s d e a n a l i t o d e l p e r f i l p r e - d o s i s d e 24 h o r a s s e r e s t a r o n d e l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a n a l i t o i n f o r m a d a s a n t e s d e l c á l c u l o d e lo s p a r á m e t r o s F C .

S e c a l c u l a r o n l o s s i g u i e n t e s p a r á m e t r o s F C t r a s la d o s i s ú n i c a ( c o h o r t e s 1 , 2 y 3 ) p a r a la c a r a c t e r i z a c i ó n F C . L o s in t e r v a l o s d e l p e r f i l f u e r o n d e s d e e l c o m i e n z o d e la p r im e r a a d m i n i s t r a c i ó n y c o n t in u a r o n h a s t a la ú l t im a m u e s t r a r e c o g i d a e n e l d í a d e la a d m i n i s t r a c i ó n . S e e s t im a r o n lo s p a r á m e t r o s F C p o r lo s m é t o d o s c o n v e n c i o n a l e s u s a d o s p o r e l p r o g r a m a d e W i n N o n l i n y a c o n t i n u a c i ó n s e d a n b r e v e s d e s c r i p c i o n e s . L a d e t e r m i n a c i ó n d e la f a s e d e e l i m i n a c i ó n t e r m i n a l s e d e s c r i b i ó m á s c o m p l e t a m e n t e e n la d o c u m e n t a c ió n d e W i n N o n l i n . O b s é r v e s e q u e C m ín , C m áx y tmáx s e t o m a r o n d e lo s v a l o r e s m e d i d o s r e a l e s , p e r o d e s p u é s d e la c o r r e c c ió n b a s a l p a r a C m ín y Cm áx.

n in i n

S e c a l c u l a r o n lo s s i g u i e n t e s p a r á m e t r o s F C t r a s l a s d o s i s m ú lt ip le s ( g r u p o d e d o s i s m ú lt ip le s ) :

S e p u e d e n h a b e r r e a l i z a d o a n á l i s i s e x p lo r a t o r io s a d i c i o n a l e s d e lo s p a r á m e t r o s F C s e g ú n s e a n e c e s a r i o .

Mediciones de seguridad

L a s m e d i c i o n e s d e s e g u r i d a d in c l u y e r o n la m o n it o r iz a c ió n d e A A , e v a l u a c i o n e s d e la b o r a t o r io c l í n i c o ( q u í m i c a [ q u e in c l u y e p e r f i l h o r m o n a l] , h e m a t o l o g í a y a n á l i s i s d e o r in a ) , c o n s t a n t e s v i t a l e s y E C G d e 12 d e r i v a c i o n e s . A d e m á s , s e r e a l i z a r o n e x á m e n e s f í s i c o s y o t o r r in o l a r in g o l ó g i c o s y s e r e g is t r a r o n lo s a n t e c e d e n t e s m é d i c o s y e l u s o d e m e d i c a c i ó n s i m u l t á n e a . S e r e a l i z a r o n m e d i c i o n e s d e s e g u r i d a d e n l o s m o m e n t o s e s p e c i f i c a d o s e n la T a b l a 9 - 1. E l I P s i g u i ó t o d o s lo s d a t o s a n o r m a l e s c l í n i c a m e n t e s ig n i f i c a t i v o s d e s p u é s d e l t r a t a m ie n t o c o n e l f á r m a c o d e l e s t u d io h a s t a la r e s o l u c i ó n o e l r e g r e s o a l n iv e l b a s a l .

Acontecimientos adversos

U n A A e s c u a l q u i e r a c o n t e c im ie n t o c l í n i c o d e s a g r a d a b l e , n o d e s e a d o y n o p l a n e a d o e n f o r m a d e s i g n o s , s ín t o m a s , e n f e r m e d a d u o b s e r v a c i o n e s d e la b o r a t o r io o f i s i o l ó g i c a s q u e o c u r r e e n u n h u m a n o q u e p a r t ic ip a e n u n e s t u d io c l í n i c o c o n u n p r o d u c t o d e T r i m e l , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la r e l a c i ó n c a u s a l . U n a a f e c c i ó n p r e e x is t e n t e e s u n a q u e e s t á p r e s e n t e a n t e s d e la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o d e l e s t u d io y s e in f o r m a c o m o p a r t e d e l o s a n t e c e d e n t e s ^{m é d i c o s d e l s u je t o . S e in f o r m a r o n a f e c c i o n e s p r e e x is t e n t e c o m o u n} Aa ^{s o l o s i la f r e c u e n c i a , in t e n s id a d o c a r á c t e r d e} la a f e c c i ó n p r e e x is t e n t e e m p e o r ó d u r a n t e e l t r a n s c u r s o d e l e s t u d io .

L a s a n o m a l í a s d e la b o r a t o r io n o s e c o n s i d e r a r o n A A , a m e n o s q u e s e a s o c i a r a n a s i g n o s c l í n i c o s o s í n t o m a s , o ^{r e q u ir ie r a n i n t e r v e n c ió n m é d ic a . S i n e m b a r g o , s e c o n s i d e r ó u n} Aa ^{u n a a n o m a l í a d e l a b o r a t o r io ( p o r e je m p l o , u n} c a m b i o c l í n i c a m e n t e s i g n i f ic a t iv o d e t e c t a d o e n la b i o q u í m i c a c l í n i c a [ q u e i n c l u y e p e r f i l h o r m o n a l] , h e m a t o l o g ía , a n á l i s i s d e o r in a ) q u e e r a i n d e p e n d ie n t e d e la a f e c c i ó n m é d i c a s u b y a c e n t e y q u e r e q u ir ió in t e r v e n c ió n m é d i c a o q u i r ú r g ic a , o c o n d u jo a la in t e r r u p c ió n o r e t ir a d a d e l f á r m a c o d e l e s t u d io .

S e s i g u i e r o n t o d o s l o s A A c o n s i d e r a d o s c l í n i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s , q u e i n c l u y e n l a s a n o m a l í a s d e la b o r a t o r io c l í n i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v a s , h a s t a la r e s o l u c i ó n o e l r e g r e s o a l n iv e l b a s a l .

F. Clasificación de intensidad

S e e v a l u a r o n t o d o s lo s A A o A A G p a r a i n t e n s id a d , u s a n d o la s i g u i e n t e e s c a l a d e c l a s i f i c a c i ó n :

Leve ^{U n a c o n t e c im ie n t o f á c i l m e n t e t o l e r a d o p o r e l s u je t o ; m o l e s t ia t r a n s i t o r ia o le v e ( n o r m a l m e n t e < 4 8} h o r a s ) ; s in in t e r v e n c ió n m é d i c a / t e r a p ia r e q u e r id a .

Moderada ^{U n a c o n t e c im ie n t o q u e p u e d e in t e r f e r ir c o n l a s a c t i v i d a d e s d i a r i a s n o r m a l e s ; p u e d e s e r n e c e s a r i a c ie r t a} a s i s t e n c i a ; n o s e r e q u ie r e , o e s m í n i m a , la i n t e r v e n c ió n / t e r a p ia m é d ic a .

Intensa ^{U n a c o n t e c im ie n t o q u e p r e v i n o q u e e l s u je t o r e a l i z a s u s a c t i v i d a d e s d i a r i a s n o r m a l e s ; n o r m a lm e n t e s e} r e q u ir ió c ie r t a a s i s t e n c i a ; s e r e q u ir ió in t e r v e n c ió n / t e r a p ia m é d ic a , p o s i b l e s h o s p i t a l i z a c i o n e s .

C u a n d o l o s c a m b i o s d e la in t e n s id a d d e u n A A o c u r r ie r o n m á s f r e c u e n t e m e n t e d e u n a v e z a l d í a , s e a n o t ó la m á x i m a in t e n s id a d p a r a la e x p e r i e n c i a d e e s e d í a . S i la c a t e g o r í a d e i n t e n s id a d c a m b i ó d u r a n t e v a r i o s d í a s , e n t o n c e s l o s c a m b i o s s e r e g is t r a r o n p o r s e p a r a d o ( c o n f e c h a s d e a p a r i c i ó n d is t in t a s ) . L a in t e n s id a d d e l A A s e r e g is t r ó e n la s e c c i ó n a p r o p i a d a d e la p á g i n a d e A A d e l C R D . L a e v a l u a c i ó n d e i n t e n s id a d s e d is t in g u ió d e la e v a l u a c i ó n d e " g r a v e d a d " . U n a c o n t e c im ie n t o i n t e n s o p o d r ía n o h a b e r c u m p l id o lo s c r i t e r io s p a r a g r a v e d a d y u n a c o n t e c im ie n t o g r a v e p o d r ía h a b e r s id o e v a l u a d o c o m o le v e .

G. Clasificación de causalidad

Definido ^{E x i s t e u n a r e l a c i ó n t e m p o r a l p l a u s i b l e c o n la a d m i n i s t r a c i ó n y la r e t i r a d a d e l f á r m a c o , y r e a p a r e c e u n a} v e z r e i n i c i a d o e l f á r m a c o .

Probable ^{E x i s t e u n a r e l a c ió n t e m p o r a l p l a u s i b l e c o n la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o .}

Posible ^{E x i s t e u n a r e l a c ió n t e m p o r a l p la u s i b l e c o n la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o , p e r o s e p u e d e a s o c i a r} r a z o n a b l e m e n t e c o n o t r o s f a c t o r e s .

Poco probable ^{N o e x is t e r e l a c ió n t e m p o r a l p l a u s i b l e c o n la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o .}

Desconocido ^{N o e x is t e n e l e m e n t o s s u f i c i e n t e s p a r a e s t a b l e c e r u n a c o r r e l a c i ó n c o n la a d m i n i s t r a c i ó n d e l} f á r m a c o .

No relacionado ^{N o s e p u e d e c o r r e l a c i o n a r p a r a e s t u d i a r la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o .}

H. Acontecimientos adversos graves

M u e r t e 3

E r a p o t e n c ia l m e n t e m o r t a lb

R e q u i r i ó h o s p i t a l i z a c i ó n o p r o l o n g a c ió n d e la h o s p i t a l i z a c i ó n e x is t e n t e

P r o d u jo u n a d i s c a p a c i d a d / i n c a p a c i d a d p e r s is t e n t e o s i g n i f i c a t i v a 0

P r o d u jo u n a a n o m a l í a c o n g é n i t a / d e f e c t o d e n a c im i e n t o

A d e m á s , a c o n t e c i m i e n t o s m é d i c o s i m p o r t a n t e s q u e p u e d e n n o h a b e r p r o d u c id o la m u e r t e , h a n s id o p o t e n c ia l m e n t e m o r t a le s o r e q u ir ie r o n h o s p i t a l i z a c i ó n s e p u e d e n c o n s i d e r a r u n A A G c u a n d o , b a s á n d o s e e n e l c r i t e r io m é d ic o a p r o p ia d o , p u e d e n p o n e r e n p e l ig r o a l s u je t o y p u e d e n r e q u e r i r in t e r v e n c ió n m é d i c a o q u i r ú r g i c a p a r a p r e v e n ir u n o d e lo s d e s e n l a c e s e n u m e r a d o s a n t e r io r m e n t e . E j e m p l o : b r o n c o e s p a s m o a l é r g ic o q u e r e q u ie r e u n t r a t a m ie n t o i n t e n s iv o e n e l s e r v i c i o d e u r g e n c i a s o e n c a s a .

N O T A S :

a . la m u e r t e f u e u n r e s u l t a d o y n o f u e e l A A . E n e l c a s o d e m u e r t e , s e r e g is t r ó la c a u s a d e la m u e r t e c o m o e l A A . L a ú n i c a e x c e p c i ó n f u e " m u e r t e s ú b it a " c u a n d o la c a u s a e r a d e s c o n o c i d a .

b . L o s A A p o s ib l e m e n t e m o r t a l e s i n c l u y e r o n c u a l q u i e r e x p e r i e n c i a a d v e r s a c o n e l f á r m a c o , q u e , e n v i s t a d e l IP , p u s o a l s u je t o e n u n r i e s g o in m e d ia t o d e m u e r t e d e la r e a c c i ó n t a l y c o m o o c u r r ió . N o i n c l u y ó u n a r e a c c i ó n q u e , s i h u b i e r a o c u r r id o e n u n a f o r m a m á s g r a v e , p o d r ía h a b e r c a u s a d o la m u e r t e .

c . L a d i s c a p a c i d a d s e d e f in i ó c o m o u n a a l t e r a c i ó n s u s t a n c i a l e n la c a p a c i d a d d e u n a p e r s o n a p a r a r e a l i z a r l a s f u n c i o n e s d e la v i d a n o r m a l.

T o d o s lo s A A G q u e p r o d u je r o n la m u e r t e o f u e r o n p o t e n c ia l m e n t e m o r t a l e s , i n d e p e n d ie n t e m e n t e d e la r e l a c ió n c a u s a l , s e in f o r m a r o n a T r i m e l ( o r e p r e s e n t a n t e ) e n e l p la z o d e 24 h o r a s d e s d e e l c o n o c i m i e n t o e n e l s i t i o d e l a c o n t e c im ie n t o . S e d e b e r e c ib i r u n a c o p i a d e l in f o r m e i n i c i a l d e l A A G e n e l p l a z o d e 1 d í a l a b o r a b l e . T o d o s lo s o t r o s A A G u o t r o s a c o n t e c i m i e n t o s i n f o r m a b l e s a T r i m e l f u e r o n e n v i a d o s a T r i m e l ( o r e p r e s e n t a n t e ) e n e l p la z o d e 1 d í a l a b o r a b l e . S i h u b o a l g u n a d u d a s o b r e s i la i n f o r m a c ió n c o n s t i t u y ó u n A A G , la i n f o r m a c i ó n s e t r a t ó c o m o u n A A G a efectos de este estudio.

Análisis clínicos

Se realizaron análisis clínicos según el programa proporcionado en la Tabla 9-1.

Las evaluaciones de la bioquímica sérica incluyeron sodio, potasio, cloruro, glucosa, urea, creatinina, calcio, fosfato, ácido úrico, bilirrubina total, albúmina, aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa (GGT), creatina cinasa (CK) y colesterol, y perfiles hormonales.

Los perfiles hormonales incluyeron TSH, tri-yodotironina total y libre, tiroxina total y libre, FSH, prolactina y progesterona.

Las evaluaciones de hematología incluyeron recuento de glóbulos blancos, hemoglobina y hematocrito.

El análisis de orina incluye glucosa, bilirrubina, cetonas, gravedad específica, sangre, pH, proteína, urobilinógeno, nitritos, leucocitos y, si fuera necesario, examen microscópico.

En la selección y en el ingreso en la UIC, se recogió una muestra de orina para detectar drogas (mariguana, cocaína, opiáceos, anfetaminas, fenciclidina, benzodiacepinas y barbitúricos) y se probó para alcohol por uso de una prueba de alcoholemia.

Solo se realizaron pruebas para HbsAg, anti-VHC y VIH en la selección (visita 1).

Las muestras se analizaron por MEDTOX Laboratories, Inc.

Constantes vitales

Las mediciones de las constantes vitales incluyeron TA sistólica y diastólica y FC, temperatura corporal y FR. Se realizaron evaluaciones de las constantes vitales en los momentos especificados en la Tabla 9-1.

Electrocardiograma de 12 derivaciones

Solo se evaluó un ECG de 12 derivaciones habitual en la selección (visita 1).

Otras mediciones de seguridad

Se realizaron exploraciones físicas en los momentos especificados en la Tabla 9-1

Se realizó un examen endoscópico nasal ENT (otorrinolaringológico) en la selección. Se realizaron exámenes básicos ENT (otorrinolaringológicos) en los momentos especificados en la Tabla 9-1; el médico del sitio examinó a los sujetos e identificó cualquier cambio clínicamente significativo en la mucosa nasal en el seguimiento.

Se monitorizaron las medicaciones concomitantes durante todo el estudio.

I. Garantía de la calidad de los datos

Este estudio se monitorizó por personal capacitado con experiencia según las BPC. El monitor de estudios clínicos revisó los registros del estudio para verificar la adherencia al protocolo, exactitud, completitud y consistencia de los datos; y la adherencia a las reglamentaciones locales sobre la realización de la investigación clínica. El monitor clínico mantuvo un contacto regular con el sitio y tuvo acceso a los registros médicos del sujeto y otros registros relacionados con el estudio necesarios para verificar las entradas en los CRD.

Se usaron CRD electrónicos (CRDe) para este estudio y solo incluyeron las iniciales del sujeto, fecha de nacimiento y un número asignado al sujeto en los CRDe como identificadores. El IP garantizó la disponibilidad y fiabilidad de los documentos fuente de los que se obtuvo la información en el CRD, y se requirió que cumpliera los procedimientos de retención de documentos como se expuso brevemente en el protocolo. Se revisaron para exactitud los cuadernos de recogida de datos y se firmaron y fecharon por el PI.

J. Métodos estadísticos y determinación del tamaño de muestra

Planes estadísticos y analíticos

Se reemplazaron los métodos estadísticos presentados en el protocolo del estudio por aquellos descritos en el plan de análisis estadístico (SAP). Este estudio evaluó las propiedades FC, así como la seguridad y la tolerabilidad de TBS-2. No se realizaron cálculos de potencia. Se resumieron los datos usando estadística descriptiva (tamaño de muestra, media, mediana, desviación estándar [DE], mínimo y máximo) para cada una de las variables de seguridad por grupo de tratamiento y en general. Se presentaron los datos de todas las visitas durante el estudio en los listados de datos.

Se determinaron los datos de concentración-tiempo para 5 analitos (testosterona [total y libre], SHBG, dihidrotestosterona y estradiol) por un método de ensayo validado y se calcularon los parámetros FC. Se registraron los momentos de tiempo de muestreo reales y se usaron en el cálculo del tiempo real transcurrido desde la administración hasta el muestreo para cálculos FC. Como cada administración fue a cada uno de los orificios nasales, el tiempo de administración fue el tiempo de administración al primer orificio nasal. Se restaron las concentraciones basales de analito desde el perfil pre-dosis de 24 horas de las concentraciones de analito equipadas en el tiempo tras la administración de la dosis antes del cálculo de los parámetros FC.

Se analizaron los datos de concentración-tiempo de TBS-2 en plasma usando Phoenix WinNonlin (Pharsight Corporation). Se calcularon los parámetros FC (se refieren a estimaciones de parámetros farmacocinéticos) para testosterona (libre y total), SHBG, DHT y estradiol por métodos habituales no compartimentados para todos los sujetos según permitieran los datos. Se presentaron en los listados de datos los parámetros FC individuales estimados para el perfil de cada sujeto en la población FC. Se resumieron los datos usando estadística descriptiva (media, DE, % de coeficiente de variación [CV], intervalo de confianza (IC), mediana, mínimo y máximo) y se presentan por grupo de tratamiento.

Se incluyeron medias geométricas para ABC y estimaciones de Cmáx y se incluyeron para algunos otros parámetros FC. Usando el procedimiento del modelo lineal generalizado (GLM) en SAS®, se realizó un análisis de la varianza (ANOVA) en los parámetros transformados con el logaritmo neperiano (In) ABC^o-t, ABC^{o -~} , ABC^{o- t}, C^prom y C^máx y en los parámetros no transformados t^y2 y A^z al nivel de significancia de 0,05. Se calculó el CV intraindividual para ABC^o-t, ABC^{o -~} , ABC^{o- t} y C^máx usando el error residual de ANOVA.

Se evaluó la linealidad de la dosis tras la administración única de la dosis (periodo 1) después de normalizar el ABC^o-t, ABC^o-~ y Cmáx con la dosis administrada.

Se hicieron las siguientes comparaciones del periodo 1 para los parámetros FC:

• Comparación 1: 6oo |jg de o,24 % de TBS-2 frente a 12oo |jg de o,48 % de TBS-2;

• Comparación 2: 6oo jg de o,24 % de TBS-2 frente a 18oo jg de o,72 % de TBS-2;

• Comparación 3: 12oo jg de o,48 % de TBS-2 frente a 18oo jg de o,72 % de TBS-2.

Determinación del tamaño de muestra

No se determinó el tamaño de muestra para este estudio basándose en la prueba de la hipótesis estadística. Basándose en estudios FC típicos de fase temprana, grupos de 8 sujetos por cohorte fueron suficientes para proporcionar información clínica adecuada para cumplir los objetivos del estudio.

Análisis intermedio

No se realizó análisis intermedio formal en este estudio. Sin embargo, cuando se recibieron los datos de concentración del laboratorio bioanalítico tras el periodo 1 y otra vez tras el periodo 2, se proporcionaron todos los TLF FC al límite de datos disponibles usando tiempos de muestreo programados en vez de los tiempos de muestreo programados reales. Se pusieron a disposición los datos de dosis múltiples después del periodo 2. No se completaron pruebas de control de calidad de los análisis FC preliminares o las tablas preliminares, listados y figuras para el análisis intermedio y no se completaron pruebas de los parámetros FC intermedios para el análisis intermedio.

K. Cambios en la realización del estudio o análisis planeados

Hubo cambios del SAP que detallaban el análisis FC programado de los datos después de realizarse el primer proyecto de análisis. Estos recayeron bajo la categoría de análisis exploratorio adicional de los parámetros FC como se proporciona en el SAP.

Los primeros análisis siguieron al SAP (tau corregida = 8 horas), pero se encontró que no se podía estimar suficientemente la semivida de eliminación durante las 48 horas del periodo de recogida.

Los consultores de farmacocinética dirigieron el análisis FC e hicieron cambios a los planes de análisis FC para presentar mejor los resultados FC. En el análisis final se añadieron varios parámetros FC adicionales al análisis y se realizaron pruebas adicionales.

La primera ronda de comentarios de los consultores solicitaron estas adiciones al análisis FC:

1. Figuras individuales de los 3 sujetos que recibieran la dosis de 1200 |jg dosis en ambos periodos. Los datos incluyen gráficos de los datos sin procesar corregidos según BLQ del bioanalista para testosterona libre, total y dihidrotestosterona. Total de 9 figuras con 3 para cada uno de los 3 analitos.

2. Recalcular ABCo-8 y ABC0-24 en los datos corregidos según BLQ del bioanalista (ConcBLQ). Estos parámetros se compararon por ANOVA entre el periodo 1 y el periodo 2 en una tabla nueva. Solo hubo 3 sujetos que recibieron la dosis de 1200 jg en el periodo 1 (dosis única) y el periodo 2 (dosis múltiples). El ANOVA solicitado era en los 3 sujetos que recibieron la dosis de 1200 jg y también en los datos de los 8 sujetos.

La segunda ronda de comentarios de los consultores solicitó lo siguiente. Ambos consultores revisaron la sección FC del SAP e hicieron los siguientes comentarios.

1. Se solicitó el ABC para o ABC0-8 o ABC0-24 usando el nivel inicial corregido para la dosis única y no el nivel inicial corregido para la dosis múltiple. Se suministraron ambos.

2. Se solicitó que el ABC0-~ se limitara a las 24 horas que era el nivel basal corregido para la dosis única. 3. La concentración en C24 debía ser informada como un parámetro FC para dosis única.

4. Se anotó el error en el SAP donde tau se dio incorrectamente a las 12 horas cuando era a las 8 horas.

5. Se solicitó que se añadieran C0 y C24 de las dosis múltiples a los parámetros FC

6. Observaron que Cprom se debía basar en un intervalo de dosis de 8 horas (tau).

10. Sujetos del estudio

A. Disposición de sujetos

Se reclutó un total de 24 en el periodo 1; se aleatorizaron cada uno de los 8 sujetos a la cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3. Los 24 sujetos completaron el periodo 1.

Tras el periodo 1, un total de 8 sujetos pasaron al periodo 2. Los 8 sujetos completaron el periodo 2.

B. Desviaciones del protocolo

Las desviaciones del protocolo informadas durante el estudio fueron menores y no se esperó que afectara el resultado del estudio. Un total de 6 de los 24 sujetos (25,0 %) tuvieron desviaciones del protocolo de las evaluaciones de las constantes vitales que faltaron o extracciones de sangre para FC fuera de la ventana por 2 o 3 minutos.

11. Evaluación farmacocinética

A. Conjuntos de datos analizados

• Población de dosis única: Todos los sujetos que se aleatorizaron y recibieron al menos 1 dosis de TBS-2 durante el estudio; se incluyeron 24 sujetos (100 %) en esta población. (Sección 14.1, Tabla 14.1.1a)

• Población de dosis múltiples: Todos los sujetos en la población de dosis única que se seleccionaron para continuar en el periodo 2 del estudio; se incluyeron 8 sujetos (100%) en esta población. (Sección 14.1. Tabla 14.1.1b)

B. Características demográficas y otras basales

Datos demográficos

La mayoría de los sujetos en el periodo 1 fueron blancos (19 de los 24 sujetos [79,2 %]), seguido en porcentaje por los sujetos que eran negros (4 de los 24 sujetos [16,7%]) y los que eran indios estadounidenses o nativos de Alaska/blancos (1 de los 24 sujetos [4,2 %]). Un número similar de sujetos no fueron hispanos o latinos (13 de los 24 sujetos [54,2 %]) ni hispanos o latinos (11 de los 24 sujetos [45,8 %]). La edad media (DE) fue 29,8 (5,86) años. La altura media (d E) fue 161,02 (6,667) cm, el peso fue 66,36 (11,378) kg y el IMC fue 25,61 (4,079) kg/m2. La mayoría de los sujetos tuvieron un IMC normal (13 de los 24 sujetos [54,2 %]), seguido en porcentaje por sujetos que tuvieron sobrepeso (7 de los 24 sujetos [29,2 %]) y sujetos que eran obesos (4 de los 24 sujetos [16,7 %]).

La mayoría de los sujetos en el periodo 2 fueron blancos (5 de los 8 sujetos [62,5 %]), seguido en porcentaje por los que fueron blancos (2 de los 8 sujetos [25,0 %]) y los que eran indios estadounidenses o nativos de Alaska/blancos (1 de los 8 sujetos [12,5 %]). Un número similar de sujetos no fueron hispanos o latinos (5 de los 8 sujetos [62,5 %]) ni hispanos o latinos (3 de los 8 sujetos [37,5 %]). La edad media (DE) fue 30,3 (6,48) años. La altura media (DE) fue 160,8 (3,99) cm, el peso fue 61,13 (9,815) kg y el IMC fue 23,65 (3,454) kg/m2. La mayoría de los sujetos tuvieron un IMC normal (6 de los 8 sujetos [75,0 %]), seguido en porcentaje por los que tuvieron sobrepeso (2 de los 8 sujetos

[25,0 %]).

Características basales

Antecedentes médicos

Los antecedentes médicos del sujeto informados en la selección se resumen por sistema corporal en la Tabla 11.1. Se informaron las condiciones de los antecedentes médicos no de exclusión actualmente activos en al menos 10 % de los sujetos globales en los siguientes sistemas corporales: sistema nervioso (15 de los 24 sujetos [62,5%]), aparato genitourinario (7 de los 24 sujetos [29,2%]), sistema integumentario (4 de los 24 sujetos [16,7%]) y afecciones alérgicas (4 de los 24 sujetos [16,7 %]).

D. Medicaciones previas y simultáneas

N o s e in f o r m a r o n m e d i c a c i o n e s s i m u l t á n e a s d u r a n t e e l e s t u d io .

E n g e n e r a l , l o s 10 s u j e t o s in f o r m a r o n m e d i c a c i o n e s p r e v i a s . L a s m e d i c a c i o n e s p r e v i a s m á s i n f o r m a d a s f u e r o n lo s a n a l g é s i c o s d e v e n t a l ib r e o m e d i c a c i o n e s a n t i in f l a m a t o r ia s y m u lt iv i t a m in a s .

E. Medición del cumplimiento del tratamiento

S e o b s e r v a r o n t o d o s lo s s u j e t o s d u r a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n e n e l s i t i o d e l e s t u d io y c u m p l ie r o n la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o d e l e s t u d io .

F. Tabulaciones de datos individuales de los sujetos

Análisis de farmacocinética

L o s r e s u l t a d o s s e p r e s e n t a n p r im e r o p a r a l a s c o n c e n t r a c i o n e s y l u e g o p a r a lo s p a r á m e t r o s F C .

G. Resultados de concentración

Periodo 1: Perfil de dosis única

S e p r e s e n t a n l o s p e r f i l e s d e c o n c e n t r a c i ó n m e d i a e n l a s s i g u i e n t e s f i g u r a s p a r a c a d a u n o d e l o s 5 a n a l i t o s d e s p u é s d e la c o r r e c c i ó n b a s a l . L a s f i g u r a s d e c o n c e n t r a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a l ib r e y t e s t o s t e r o n a t o t a l p r e s e n t a n la r e l a c ió n m á s c l a r a e n t r e la c o n c e n t r a c ió n y e l a u m e n t o d e d o s i s d e t e s t o s t e r o n a ( F i g u r a 19 y F i g u r a 20 , r e s p e c t i v a m e n t e ) . E l a n a l i t o d i h i d r o t e s t o s t e r o n a p r o p o r c io n a u n a c l a r a d is t in c ió n e n t r e la d o s i s d e 1800 j g e n c o m p a r a c i ó n c o n l a s d o s i s m á s b a j a q u e n o s e d i f e r e n c i a n c l a r a m e n t e e n t r e s í ( F i g u r a 21 ) . S e o b s e r v a lo o p u e s t o e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e e s t r a d i o l d o n d e e s la d o s i s m á s b a j a d e 600 j g la q u e e s c l a r a m e n t e d is t in t a d e l a s d o s d o s i s m á s a l t a s , q u e n o s e d i f e r e n c i a n c l a r a m e n t e e n t r e s í ( F i g u r a 22 ) . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e S H B G n o s e d is t in g u e n c l a r a m e n t e e n t r e l a s d o s i s a d m i n i s t r a d a s d e t e s t o s t e r o n a ( F i g u r a 23 ) .

L a t e s t o s t e r o n a l ib r e y t o t a l y a u n m e n o r g r a d o l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e d i h i d r o t e s t o s t e r o n a s e d i f e r e n c i a n m á s c l a r a m e n t e e n t r e e l n iv e l i n i c i a l y la d o s i s a c t i v a ( F i g u r a 24 , F i g u r a 25 y F i g u r a 26 , r e s p e c t iv a m e n t e ) . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e e s t r a d i o l y S H B G t ie n e n c u r v a s d e s p u é s d e la d o s i s q u e s e s o l a p a n c o n la c o n c e n t r a c i o n e s b a s a l e s e n la m i s m a d o s i s ( F i g u r a 27 y F i g u r a 28 , r e s p e c t iv a m e n t e ) .

Periodo 2: Perfiles de dosis múltiples

L a s c i f r a s m e d i a s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e y t e s t o s t e r o n a t o t a l p r e s e n t a n e l e f e c t o m á s c l a r o d e la d o s i s c o n l a s c o n c e n t r a c i o n e s m á s a l t a s e n e l m o m e n t o d e la d o s i s y d i s m i n u c i ó n h a s t a u n a m e s e t a e n a p r o x i m a d a m e n t e 12 - 1 6 h o r a s . P a r e c e q u e l a s c o n c e n t r a c i o n e s v u e l v e n a l o s n i v e l e s b a s a l e s d e s p u é s d e 10 h o r a s d e s p u é s d e la d o s i s . E s t o s d o s g r á f i c o s t r a n s c u r r e n t a n e s t r e c h a m e n t e q u e p a r e c e n s e r s u p e r p o n i b l e s u n a v e z s e a j u s t a la e s c a l a ( F i g u r a 19 y F i g u r a 20 , r e s p e c t iv a m e n t e ) . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e d ih id r o t e s t o s t e r o n a t a m b ié n i n d ic a n u n p ic o e n e l m o m e n t o d e d o s i s , p e r o n o e s t a n c l a r o c o m o c o n la t e s t o s t e r o n a l ib r e y t o t a l ( F i g u r a 21 ) . S e p u e d e o b s e r v a r p o c a d i f e r e n c i a e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e e s t r a d i o l y d e S H B G d u r a n t e e l p e r io d o d e o b s e r v a c i ó n d e l p e r f i l d e d o s i s m ú lt ip le s q u e s e p u e d e a t r i b u ir a la a u s e n c i a d e u n p ic o e n la c o n c e n t r a c i ó n c u a n d o s e a d m in is t r ó la d o s i s ( F i g u r a 32 y F i g u r a 33 , r e s p e c t iv a m e n t e ) .

E l s u je t o 522 - 0 3 t u v o c o n c e n t r a c i o n e s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e q u e n o m o s t r a r o n u n a d is m i n u c i ó n s i m i l a r e n c o m p a r a c i ó n c o n l o s o t r o s 7 s u j e t o s 12 h o r a s d e s p u é s d e la d o s i s f in a l ( F i g u r a 34 ) . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e p a r a e l s u je t o 522 - 0 3 t a m b ié n f u e r o n l a s c o n c e n t r a c i o n e s m á s a l t a s d e s p u é s d e 12 h o r a s , p e r o n o t a n d i f e r e n t e s d e l o s o t r o s 7 s u j e t o s c o m o f u e r o n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e ( F i g u r a 35 ) . E s c a d a v e z m á s d if íc i l d e e n c o n t r a r la r e l a c ió n c o n la d o s i s p a r a la d ih id r o t e s t o s t e r o n a , e l e s t r a d i o l y S H B G e n e s e o r d e n c o n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e S H B G e s e n c i a l m e n t e c o n s t a n t e s p a r a c a d a s u je t o , p e r o a d if e r e n t e s c o n c e n t r a c i o n e s ( F i g u r a 36 , F i g u r a 37 , y F i g u r a 38 , r e s p e c t iv a m e n t e ) .

H. Estimaciones de parámetros farmacocinéticos

S e e s t im a r o n l o s p a r á m e t r o s f a r m a c o c i n é t i c o s u s a n d o P h o e n i x W in N o n l i n V e r s i ó n 6.2.

Periodo 1: Estimaciones de parámetros farmacocinéticos de dosis única

S e r e a l i z a r o n e s t i m a c i o n e s d e t o d o s lo s p a r á m e t r o s F C e n l a s p r i m e r a s 24 h o r a s c o n l a s c o n c e n t r a c i o n e s c o r r e g i d a s c o n e l n iv e l b a s a l . S e p r e s e n t a n l o s p a r á m e t r o s F C e s t i m a d o s a p a r t ir d e lo s p e r f i le s d e d o s i s ú n i c a p a r a c a d a in d iv id u o e n e l A p é n d i c e 16 .2 , L is t a d o 16 .2 .5 .1.2 a y s e r e s u m e n e n la S e c c i ó n 14 .2 , T a b l a 14 .4 .2 a . L a s ig u i e n t e t a b l a ( T a b l a 11 - 2 2 ) p r e s e n t a lo s d a t o s p a r a l o s p a r á m e t r o s F C d e d o s i s ú n i c a p e r o s e h a n o m it id o la D E y la m e d ia n a .

L o s 24 s u j e t o s t u v ie r o n p e r f i le s q u e e s t im a r o n A z ( t a s a d e e l i m i n a c i ó n t e r m i n a l ) p a r a t e s t o s t e r o n a l ib r e y t o t a l . S o l o 12 s u j e t o s t u v ie r o n p e r f i le s q u e e s t im a r o n A z p a r a d ih id r o t e s t o s t e r o n a , 11 p a r a e s t r a d i o l y 9 p a r a S H B G . S i n A z , n o s e p u d o c a l c u l a r la s e m i v i d a d e e l i m i n a c i ó n , ty2, y A B C o _ ~ .

T e s t o s t e r o n a l ib r e

P a r a t e s t o s t e r o n a l ib r e , la C m á x m e d i a s i g u i ó e s t r e c h a m e n t e a la d o s i s a d m i n i s t r a d a q u e s u g i e r e la p r o p o r c io n a l id a d c o n la d o s i s . A B C o - 8 m e d i a f u e p r o p o r c io n a l d e s d e la d o s i s d e 600 | jg h a s t a la d o s i s d e 1200 | jg ( r e l a c ió n d e 1 , 94 e n c o m p a r a c i ó n c o n la r e l a c i ó n d e d o s i s d e 2 , 00 ) , p e r o f u e a l g o m á s b a j a q u e la d o s i s d e 1800 j g ( r e l a c i ó n d e 3 , 55 e n c o m p a r a c i ó n c o n la r e l a c ió n d e d o s i s d e 3 , 00 ) . O t r a s m e d i d a s d e A B C e s t u v ie r o n c l a r a m e n t e m e n o s r e l a c i o n a d a s c o n la d o s i s y n o s u g i r ie r o n u n a r e l a c ió n p r o p o r c io n a l c o n la d o s i s t a n f u e r t e m e n t e c o m o A B C ^{0 - 8}. E s t o s e d e b ió p r o b a b l e m e n t e a l a u m e n t o e n la c o n c e n t r a c i ó n d e s d e la d o s i s q u e e s la m á s n o t o r ia e n l a s p r i m e r a s 8 h o r a s c o m o s e o b s e r v a e n l a s f ig u r a s . L o s v a l o r e s d e A z f u e r o n s i m i l a r e s e n t r e l a s d o s i s .

T e s t o s t e r o n a t o t a l

L o s p a r á m e t r o s d e C m á x d e t e s t o s t e r o n a t o t a l a u m e n t a r o n a l a u m e n t a r la d o s i s c o m o lo h ic ie r o n t o d a s l a s m e d i d a s d e A B C . L a s m e d i d a s d e Az f u e r o n s i m i l a r e s e n t r e l a s d o s i s ( T a b l a 11 - 23 ) .

D ih id r o t e s t o s t e r o n a

F a l t a r o n l o s p a r á m e t r o s F C d e la d i h i d r o t e s t o s t e r o n a p a r a v a r i o s v a l o r e s d e p a r á m e t r o s y f a lt a n a l g u n o s p e r f i le s e n t e r o s d e s p u é s d e la c o r r e c c i ó n b a s a l ; s o l o e s t u v ie r o n p r e s e n t e s 18 d e l o s 24 p e r f i l e s y s o l o s e p u d o e s t i m a r A z e n 12 d e l o s p e r f i le s 24 . D i s m i n u y e r o n l o s v a l o r e s m e d i o s d e C m áx , A B C o - 8 y A B C o - ~ d e s d e l o s d e la d o s i s d e 600 | jg h a s t a la d o s i s d e 1200 j g , p e r o l u e g o a u m e n t a r o n p a r a la d o s i s d e 1800 j g . L a s o t r a s m e d i d a s d e A B C d e m o s t r a r o n u n a u m e n t o d e la e x p o s i c i ó n a l a u m e n t a r la d o s i s . L o s v a l o r e s d e Az f u e r o n a p r o x i m a d a m e n t e s i m i l a r e s p a r a c a d a d o s i s ( T a b l a 11 - 24 ) .

E s t r a d i o l

L o s p a r á m e t r o s F C d e e s t r a d i o l p a r a l a s m e d i d a s d e C m á x y d e A B C f u e r o n s i m i l a r e s p a r a l a s d o s i s d e 1200 | jg y d e 1800 j g , p e r o c o h e r e n t e m e n t e in f e r io r e s a lo s v a l o r e s d e la d o s i s d e 600 j g . P o r e je m p l o , l a s r e l a c i o n e s d e C m áx m e d i a f u e r o n 0 , 61 y 0 , 64 p a r a la d o s i s d e 600 j g e n c o m p a r a c i ó n c o n l a s d o s i s d e 1200 j g y d e 1800 j g , r e s p e c t i v a m e n t e . R e l a c i o n e s s i m i l a r e s p a r a A B C ^{0 -8} f u e r o n 0 , 31 y 0 , 47 , r e s p e c t i v a m e n t e , d o n d e r e l a c i o n e s d e 2 , 00 y 3 , 00 i n d i c a r í a n p r o p o r c io n a l id a d . T a m b i é n q u e o b s e r v a q u e la d o s i s d e 600 j g d o s i s t u v o N = 8 m i e n t r a s q u e a m b a s d e l a s d o s i s d e 1200 j g y d e 1800 j g t u v ie r o n N = 7. L o s v a l o r e s d e Az f u e r o n s i m i l a r e s ( T a b l a 11 - 25 ) .

S H B G

F u e r o n s i m i l a r e s l o s v a l o r e s d e C m á x d e S H B G y A B C o -8 , A B C ^{0 -24} y A B C o - t p a r a l a s d o s i s d e 600 | jg y d e 1200 | jg . N o s e c a r a c t e r i z ó Az p a r a la m a y o r í a d e e s t o s s u je t o s . ( T a b l a 11 - 26 )

I. Periodo 2: Estimación de parámetros farmacocinéticos de dosis múltiples

S e p r e s e n t a n l o s p a r á m e t r o s F C e s t i m a d o s a p a r t ir d e lo s p e r f i le s d e d o s i s m ú lt ip le s p a r a c a d a in d iv id u o e n e l A p é n d i c e 16 .2 , L i s t a d o 16 .2 .5 .1.2 b y s e r e s u m e n e n la S e c c i ó n 14 .2 , T a b l a 14 .4 .2 b . L a s s i g u i e n t e s t a b l a s p r e s e n t a n l o s d a t o s r e s u m i d o s e n la S e c c i ó n 14 .2 , T a b l a 14 .4 .2 b p a r a l o s p a r á m e t r o s F C d e d o s i s m ú lt ip le s , p e r o s e h a n o m it id o la D É y la m e d i a n a . T o d o s lo s s u j e t o s r e c ib ie r o n 7 d o s i s d e 1200 | jg d e t e s t o s t e r o n a .

T e s t o s t e r o n a l ib r e

P u e s t o q u e s e u s a r o n l a s d o s i s d e 1200 j g d e t e s t o s t e r o n a e n t a n t o l o s p e r io d o s d e d o s i s ú n i c a c o m o d e d o s i s m ú lt ip le s d e e s t e e s t u d io , p a r e c e r í a ú t il c o m p a r a r s u s p a r á m e t r o s F C . S i n e m b a r g o , e s t o n o s e r í a ú t il , y a q u e lo s d a t o s d e d o s i s ú n i c a s e b a s a n e n d a t o s c o r r e g i d o s c o n e l n iv e l b a s a l m i e n t r a s q u e n o l o s d a t o s d e d o s i s m ú lt ip le s . S i n e m b a r g o , s e p u e d e n r e v i s a r lo s d a t o s d e c o n c e n t r a c i ó n b a s a l d e l p e r io d o d e d o s i s ú n i c a e n c o m p a r a c i ó n c o n lo s d a t o s d e d o s i s m ú lt ip le s . P u e s t o q u e lo s d a t o s e n la T a b l a 11 - 28 s o n d e s d e e l n iv e l b a s a l , la d o s i s n o e s r e l e v a n t e , y a q u e t o d a s l a s c o n c e n t r a c i o n e s s o n a n t e s d e la d o s is .

L o s v a l o r e s m í n i m o s y m á x i m o s o b s e r v a d o s e n e l p e r io d o d e d o s i s m ú lt ip le s s o n m a y o r e s q u e lo s v a l o r e s m í n i m o s y m á x i m o s o b s e r v a d o s e n e l p e r io d o b a s a l p a r a l a s 3 c o h o r t e s d e d o s i s . E s t o d e m u e s t r a q u e la a d m in is t r a c i ó n m ú lt ip le d e t e s t o s t e r o n a e s t á a u m e n t a n d o t a n t o l a s c o n c e n t r a c i o n e s m í n i m a s c o m o m á x i m a s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e p a r a lo s v a l o r e s b a s a l e s y p r o p o r c io n a lo s a u m e n t o s e s p e r a d o s e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e d e s p u é s d e la a d m i n i s t r a c i ó n m ú lt ip le ( T a b l a 11 - 27 ) y ( T a b l a 11 - 28 ) .

A B C ^{0 -8} y A B C ⁰ -T s o n id é n t ic o s y a q u e e l i n t e r v a lo d e d o s i s e s 8 h o r a s . L a s h o r a s d e A B C ^{0 -24} e n g l o b a e l p e r io d o d e 8 h o r a s d e la ú l t im a d o s i s , p e r o t a m b ié n i n c l u y e l a s 16 h o r a s p r e c e d e n t e s . % d e p T F y % d e p T S i n d i c a n la d i f e r e n c i a d e p o r c e n t a je e n t r e C m á x y C m ín c u a n d o s e d iv id e n e n t r e Cprom o C m ín , r e s p e c t iv a m e n t e .

Tabla 11-28: Concentración de testosterona libre en el nivel basal oblación de dosis única

T e s t o s t e r o n a t o t a l

S e c o m p a r a e l in t e r v a lo d e C m á x p a r a F C d e t e s t o s t e r o n a t o t a l d e 85 , 80 a 242 , 00 n g / d l t r a s la a d m i n i s t r a c i ó n m ú lt ip le c o n e l in t e r v a lo d e c o n c e n t r a c ió n m á x im o d e t e s t o s t e r o n a d e 4 1 , 10 a 58 , 00 n g / d l o b s e r v a d o e n e l n iv e l in ic i a l . S e c o m p a r a e l in t e r v a lo d e C m ín d e 25 , 20 a 79 , 50 n g / d l d e t e s t o s t e r o n a t o t a l t r a s la a d m i n i s t r a c i ó n m ú lt ip le c o n e l in t e r v a lo d e 8 , 00 a 12 , 70 n g / d l d e v a l o r m ín i m o d e t e s t o s t e r o n a t o t a l o b s e r v a d a e n e l n iv e l i n ic i a l . T a n t o C m áx c o m o C m ín i n d i c a n u n e f e c t o d e la a d m i n i s t r a c i ó n d e la d o s i s d e t e s t o s t e r o n a ; u n e f e c t o d e 2 a 4 v e c e s s o b r e C m á x y u n e f e c t o d e 3 v e c e s s o b r e C m ín ( T a b l a 11 - 2 9 y T a b l a 11 - 30 ) , s i n e m b a r g o , e s t a a c u m u l a c i ó n d e s a p a r e c e e n 24 h o r a s d e s p u é s d e la ú l t im a a d m in is t r a c i ó n .

Tabla 11-30: Concentración de testosterona total en el nivel basal oblación de dosis única)

D ih id r o t e s t o s t e r o n a

L a s o b s e r v a c i o n e s d e d i h i d r o t e s t o s t e r o n a n o i n d ic a n m u c h a d i f e r e n c i a d e s d e l a s o b s e r v a c i o n e s b a s a l e s . L a C m áx m á x i m a d e d ih id r o t e s t o s t e r o n a d e s d e e l p e r io d o d e d o s i s m ú lt ip le s d e 30 , 50 n g / d l e s c o m p a r a b l e c o n la C m á x d e 32 , 60 o b s e r v a d a e n e l n iv e l i n ic i a l . L a C m ín m í n i m a d e l p e r io d o d e d o s i s m ú lt ip le s d e 6 , 32 n g / d l e s c o m p a r a b l e a 5 , 02 n g / d l o b s e r v a d a e n e l n iv e l in ic i a l . N o s e o b s e r v a e f e c t o d e la a d m i n i s t r a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a e n e s t a c o m p a r a c i ó n d e c o n c e n t r a c i o n e s d e d i h i d r o t e s t o s t e r o n a c o n e l n iv e l b a s a l ( T a b l a 11 - 3 1 y T a b l a 11 - 32 ) .

Tabla 11-32: Concentración de dihidrotestosterona en el nivel basal oblación de dosis única)

E s t r a d i o l

L a c o n c e n t r a c i ó n C m ín d e e s t r a d i o l o b s e r v a d a d u r a n t e 24 h o r a s p a r a e l p e r io d o d e o b s e r v a c i ó n b a s a l f u e 17 , 00 p g / m l ( i n t e r v a l o d e 17 , 00 a 20 , 90 p g / m l d e 24 s u j e t o s e n e l p e r io d o d e d o s i s ú n i c a ) q u e s e c o m p a r a c o n l o s 12 , 70 p g / m l ( i n t e r v a l o d e 12 , 70 a 95 , 20 p g / m l d e 8 s u j e t o s ) e n e l p e r io d o d e d o s i s m ú lt ip le s . L a c o n c e n t r a c ió n C m á x d e e s t r a d i o l f u e 122 , 00 d u r a n t e e l p e r io d o b a s a l y 145 , 00 d u r a n t e e l p e r io d o d e d o s i s m ú lt ip le s . A u n q u e e x is t e a l g u n a d i f e r e n c i a e n e s t a s c o n c e n t r a c i o n e s , s o n s i m i l a r e s ( T a b l a 11 - 3 3 y T a b l a 11 - 34 ) .

Tabla 11-34: Concentración de estradiol en el nivel basal oblación de dosis única)

S H B G

L a C m ín d e S H B G d e s d e e l p e r io d o d e o b s e r v a c i ó n b a s a l f u e 15 , 30 n m o l / l , m i e n t r a s q u e la C m ín d e l p e r io d o d e d o s i s m ú lt ip le s f u e 19 , 90 n m o l / l . L a C m á x d e S H B G f u e 137 , 00 n m o l / l m i e n t r a s q u e la C m á x d e l p e r io d o d e d o s i s m ú lt ip le s f u e 100 , 00 n m o l / l . N o e s o b v i o e l e f e c t o d e la a d m i n i s t r a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a s o b r e l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e S H B G ( T a b l a 11 - 3 5 y T a b l a 11 - 36 ) .

Tabla 11-36: Concentración de SHBG en el nivel basal oblación de dosis única

J. Prueba estadística de parámetros farmacocinéticos

Análisis de proporcionalidad de dosis en dosis única

L a S e c c ió n 14.2 , T a b la 14.4.3 , p re s e n ta e l a n á lis is d e p ro p o rc io n a lid a d d e d o s is . L a T a b la 11 -37 e s tá re s u m id a de e s ta ta b la p a ra p re s e n ta r e l a n á lis is d e re g re s ió n lin e a l d e lo s p a rá m e tro s F C tra n s fo rm a d o s lo g a r í tm ic a m e n te . L a p ro p o rc io n a lid a d d e d o s is o c u rre c u a n d o a u m e n to s en la d o s is a d m in is tra d a se a c o m p a ñ a n d e a u m e n to s p ro p o rc io n a le s en u n a m e d id a d e e x p o s ic ió n (p a rá m e tro F C ). E l m o d e lo d e re g re s ió n lín e a se a ju s ta a c a d a u n o de lo s p a rá m e tro s F C in te re s a d o s u s a n d o la d o s is (600 , 1200 y 1800 | jg ) c o m o la v a r ia b le d e fa c to r p ro n ó s tic o :

F C = P e n d ie n te * D o s is O rd e n a d a e n e l o r ig e n

N o se p u e d e re c h a z a r u n a h ip ó te s is d e p ro p o rc io n a lid a d d e d o s is s i e l lím ite d e c o n f ia n z a d e l 95 % d e la o rd e n a d a e n e l o r ig e n in c lu y e 0.

N o s e re c h a z ó la p ro p o rc io n a lid a d d e d o s is p a ra s o lo A B C 0-24, A B C 0-8 y A B C ü -tp a ra te s to s te ro n a lib re .

Prueba por parejas de dosis usando el análisis de la varianza

La Tabla 11-38 presenta comparaciones por parejas de parámetros FC de dosis única usando ANOVA después de la normalización de la dosis. Los resultados encontraron que hubo diferencias en los valores normalizados a la dosis para todos los analitos para al menos 1 de las 3 comparaciones por parejas, excepto para las medidas de ABC de testosterona libre para ABC0-24, ABC0-8 y ABCü-t.

T l 11- : An li i l v ri nz r l n r m r f rm in i l i n i ni

Comparación de la prueba de la t para datos emparejados de ABCo-s y ABC 0-24 de dosis única a múltiple Hubo 3 sujetos que participaron tanto en los periodos de dosis única como de dosis múltiples en la dosis de 1200 |jg. Se calcularon los parámetros no corregidos para ABC0-8 y ABC0-24 a partir de las concentraciones de analito de testosterona libre, testosterona total y dihidrotestosterona para comparación con parámetros no corregidos del perfil de dosis múltiples. La Tabla 11-39 compara ABC0-8 y ABC0-24 de estos 3 sujetos usando una prueba de la t para datos emparejados para testosterona libre, testosterona total y dihidrotestosterona. Se proporcionan los resultados de las comparaciones transformadas logarítmicamente.

Tabla 11-39: Resultados de la prueba de la ^t para datos emparejados para los parámetros farmacocinéticos AB AB r vi r n 12 TB -2 n l ri 1 l ri 2

Las comparaciones de testosterona libre del IC del 95 % incluyeron cero en la diferencia para ambas medidas de ABC, por lo que no se pudo rechazar la equivalencia entre las medidas de ABC de dosis única y múltiples. Los IC al 95 % de testosterona total incluyeron cero para el ABC^{0 -8} pero no para el ABC^{0 -24} , por lo que no se pudo rechazar la equivalencia para ABC^{0 -8} pero sí ABC^{0 -24}. En el analito dihidrotestosterona, ni el IC del 95 % incluyó cero, por lo que se rechazó la equivalencia para ambas ABC.

Problemas estadísticos y analíticos

K. Ajustes para covariables

No aplicable.

L. Manipulación de abandonos o datos faltantes

Para manipular AAfaltante o parcial y fechas de medicación simultánea, se aplicaron las siguientes reglas:

1. Para AA parcial y fechas de inicio de medicación simultánea, si el año era desconocido, entonces se asignó un valor faltante. Si el mes era desconocido y el año coincide con el año de la primera fecha de dosis, entonces se atribuyó el mes y el día de la primera fecha de dosis; si no se asignó enero. Si el día era desconocido y el mes y el año coincide con el mes y el año de la primera fecha de dosis, entonces se atribuyó el día de la primera fecha de dosis; si no se asignó "01".

2. Para AA faltante y fechas finales de medicación simultánea, si el año era desconocido, entonces se asignó un valor faltante. Si el mes era desconocido, entonces se asignó 'diciembre'. Si el día era desconocido, entonces se asignó el último día del mes.

Después de implementar las reglas anteriores, para determinar si los AA (o medicaciones) con fechas de inicio o fin faltantes son pretratamiento o durante/después del tratamiento, se usó la siguiente estrategia:

1. Si faltaban la fecha de inicio y la fecha de fin, entonces se consideró el enfoque más conservativo y se consideró que el AA (o medicación) era emergente del tratamiento (o simultáneo).

2. Si faltaba la fecha de inicio pero no faltaba la fecha de fin y era después del día de la administración del estudio, entonces se tomó el enfoque más conservativo y se consideró que el AA (o medicación) era emergente del tratamiento (o simultáneo).

3. Si faltaba la fecha de inicio pero no faltaba la fecha de fin y era durante o antes del día de la dosis del estudio y después de la fecha del consentimiento informado firmado, entonces se consideró que el AA (o medicación) era pretratamiento (o antes).

4. Si no faltaba la fecha de inicio pero faltaba la fecha de fin, entonces se tomó el enfoque más conservativo y se consideró que la medicación era simultánea mientras que el AA se definió por la fecha de inicio.

La intensidad faltante de un AA se atribuyó a la mayor intensidad; la casualidad del fármaco del estudio faltante a un AA se atribuyó a "relacionado".

M. Análisis intermedio y monitorización de datos

Los análisis intermedios se tratan anteriormente en la sección Análisis intermedios.

N. Estudios multicéntricos

N o a p l i c a b l e

O. Comparación múltiple / multiplicidad

S e r e a l i z a r o n a l g u n a s c o m p a r a c i o n e s p o r p a r e j a s , p e r o n o s e a ju s t ó la t a s a d e e r r o r d e t ip o 1 p u e s t o q u e f u e r o n a n á l i s i s e x p lo r a t o r io s .

P. Uso de un "subconjunto farmacocinético" de sujetos

T o d o s lo s s u j e t o s s e i n c l u y e r o n e n lo s a n á l i s i s F C .

Q. Estudios de control activo previstos para mostrar equivalencia

N o a p l ic a b l e .

R. Examen de subgrupos

N o a p l ic a b l e .

Tabulación de datos de respuestas individuales

N o a p l ic a b l e .

Dosis de fármaco, concentración de fármaco y relación con la respuesta

N o a p l ic a b l e .

Interacciones fármaco-fármaco y fármaco-enfermedad

N o a p l ic a b l e .

Presentaciones por sujeto

N o a p l ic a b l e .

Conclusiones farmacocinéticas

1. L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e d o s i s ú n i c a d e t e s t o s t e r o n a l ib r e y t o t a l c o r r e g i d a s c o n e l n iv e l b a s a l t ie n e n la r e l a c i ó n m á s c l a r a e n t r e c o n c e n t r a c i ó n y a u m e n t o d e d o s i s d e t e s t o s t e r o n a . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a n a l i t o d e d ih id r o t e s t o s t e r o n a p r o p o r c io n a n u n a d is t in c ió n e n t r e la d o s i s d e 1800 | jg e n c o m p a r a c i ó n c o n l a s d o s i s m á s b a j a s , q u e n o s e d i f e r e n c i a n c l a r a m e n t e e n t r e s í . S e o b s e r v a u n l i g e r o c a m b i o e n l a s c o n c e n t r a c i o n e s d e e s t r a d i o l d o n d e e s la d o s i s m á s b a j a d e 600 j g , q u e e s c l a r a m e n t e d is t in t a d e l a s d o s d o s i s m á s a l t a s , q u e n o s e d i f e r e n c i a n c l a r a m e n t e e n t r e s í . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e S H B G n o s e d i s t i n g u e n c l a r a m e n t e e n t r e l a s d o s i s d e t e s t o s t e r o n a a d m i n i s t r a d a s .

2. L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e d o s i s m ú lt ip le s n o s e c o r r ig ie r o n c o n e l n iv e l b a s a l , p e r o t ie n e n e v a l u a c i o n e s g r á f i c a s s i m i l a r e s . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e y t o t a l t ie n e n la d e m o s t r a c i ó n m á s c l a r a d e l a u m e n t o d e c o n c e n t r a c i ó n d e b id o a la d o s i s . S e o b s e r v a u n a u m e n t o m á s m o d e s t o e n la c o n c e n t r a c ió n d e d ih id r o t e s t o s t e r o n a e n e l m o m e n t o d e la d o s i s , p e r o s e o b s e r v a p o c o a u m e n t o e n la c o n c e n t r a c i ó n d e e s t r a d i o l y S H B G e n e l m o m e n t o d e la d o s i s . C u a n d o s e a d m i n i s t r a d o s v e c e s a l d í a a e s t a s d o s i s , la t e s t o s t e r o n a s e a c u m u l a 2 - 4 v e c e s , p e r o v u e l v e a l n iv e l b a s a l d e s p u é s d e 12 - 15 h o r a s

3. S e e n u m e r a r o n in d iv id u a l m e n t e lo s p a r á m e t r o s f a r m a c o c i n é t i c o s y s e r e s u m ie r o n p a r a p e r f i le s d e d o s i s ú n i c a y d e d o s i s m ú lt ip le s . S e r e a l i z ó la p r u e b a e s t a d í s t i c a f o r m a l d e p r o p o r c io n a l id a d d e d o s i s e n l o s p e r f i le s d e d o s i s ú n ic a .

4. L a p r u e b a d e lo s p e r f i l e s d e d o s i s ú n i c a u s a n d o r e g r e s ió n l i n e a l e n l a s 3 d o s i s in d ic ó q u e l o s p a r á m e t r o s F C d e la t e s t o s t e r o n a l ib r e A B C ⁰ -⁸ , A B C ⁰ -²⁴ , y A B C ü - t s o l o f u e r o n l o s p a r á m e t r o s d e a n a l i t o p a r a lo s q u e n o s e r e c h a z ó la p r o p o r c io n a l id a d d e d o s is .

5. L a p r u e b a p o r p a r e j a s d e l a s d o s i s a p a r t i r d e l p e r f i l d e d o s i s ú n i c a u s a n d o A N O V A e s t u v o d e a c u e r d o c o n la r e g r e s i ó n l i n e a l y t a m b ié n in d ic ó q u e lo s p a r á m e t r o s d e la t e s t o s t e r o n a l ib r e A B C ⁰ -⁸ , A B C ^{0 -24} y A B C ⁰ -t f u e r o n lo s ú n i c o s p a r á m e t r o s d e l a n a l i t o q u e s e in d ic a r o n p a r a l o s q u e la p r o p o r c io n a l id a d d e d o s i s n o s e p u d o r e c h a z a r p a r a a l m e n o s u n a c o m p a r a c i ó n d e d o s is .

6. S e c o m p a r a r o n lo s 3 s u j e t o s q u e p a r t ic ip a r o n e n t a n t o lo s p e r f i l e s d e d o s i s ú n i c a c o m o d e d o s i s m ú lt ip le s a l ^{m is m o n iv e l d e d o s i s d e 12 0 0 j g u s a n d o u n a p r u e b a d e la} t ^{p a r a d a t o s e m p a r e j a d o s p a r a A B C 0 -8 y A B C 0 -24 . S e} r e c h a z ó la e q u i v a l e n c i a e n t r e l o s p e r f i le s s in c o r r e g i r d e d o s i s ú n ic a y m ú lt ip le s p a r a a m b o s p a r á m e t r o s p a r a d ih id r o t e s t o s t e r o n a , y p a r a A B C ^{0 -24} c o n t e s t o s t e r o n a t o t a l , p e r o n o s e r e c h a z ó la e q u i v a l e n c i a e n t r e lo s p e r f i le s p a r a n in g u n o d e lo s p a r á m e t r o s d e t e s t o s t e r o n a l ib r e .

12. Evaluación de seguridad

A. Grado de la exposición

S e r e a l i z ó la a d m i n i s t r a c i ó n d e l f á r m a c o d e l e s t u d io e n e l s it io c l í n i c o b a jo s u p e r v i s i ó n d e l p e r s o n a l d e l e s t u d io .

B. Acontecimientos adversos

Resumen de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento

N o h u b o m u e r t e s , A A G o A A q u e c o n d u j e r a n a la in t e r r u p c ió n d u r a n t e e l e s t u d io . L a m a y o r í a d e lo s A A A T e s t u v ie r o n e n l a s c l a s e s d e s i s t e m a s y ó r g a n o s d e t r a s t o r n o s g e n e r a l e s ( a c o n t e c i m i e n t o s r e l a c i o n a d o s c o n n a s a l e s ) y l a s c o n d i c i o n e s d e l s it io d e a d m i n i s t r a c i ó n y t r a s t o r n o s r e s p i r a t o r io s , t o r á c i c o s y d e l m e d ia s t in o . L a m a y o r í a d e lo s A A A T f u e r o n d e in t e n s id a d le v e y f u e r o n p o c o p r o b a b l e s o n o r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io .

Presentación de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento

S e m u e s t r a la i n c i d e n c i a d e A A A T p a r a e l p e r io d o 1 e n la T a b l a 12 - 1 y la T a b l a 12 - 2 .

Tabla 12-1: Incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento por clase de sistemas _______________________ y órganos y término preferido (población de dosis única)______________________ Clase de sistemas y órganos/término preferido Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Total

M e d D R A = M e d i c a l D i c t i o n a r y f o r R e g u l a t o r y A c t iv i t ie s ; A A A T = a c o n t e c im ie n t o a d v e r s o a p a r e c i d o d u r a n t e e l t r a t a m ie n t o

N o t a : S o l o s e c o n t a r o n u n a v e z l o s s u j e t o s q u e in f o r m a n m á s d e 1 A A A T e n c a d a n iv e l ( c l a s e d e s i s t e m a s y ó r g a n o s o t é r m i n o p r e f e r id o ) .__________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabla 12-2: Incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento por clase de sistemas r n rmin r f ri ' l i n i m l i l

Análisis de acontecimientos adversos

Acontecimientos adversos en el periodo 1

E n g e n e r a l , 11 d e l o s 24 s u j e t o s ( 45 , 8 % ) s u f r ie r o n a l m e n o s u n A A A T e n e l p e r io d o 1. L a m a y o r í a d e l o s s u je t o s s u f r ie r o n A A A T d e t r a s t o r n o s g e n e r a l e s y c o n d i c i o n e s d e l s i t i o d e a d m i n i s t r a c i ó n ( s u f r id o s p o r 7 d e l o s 24 s u j e t o s [ 29 , 2 % ] ) y t r a s t o r n o s r e s p i r a t o r io s , t o r á c i c o s y d e l m e d i a s t i n o ( s u f r id o s p o r 5 d e l o s 24 s u j e t o s [ 20 , 8 % ] ) . L o s A A A T s u f r i d o s p o r m á s d e 1 s u je t o f u e r o n e r i t e m a d e l s it io d e l c a t é t e r ( s u f r id o p o r 3 d e l o s 24 s u j e t o s [ 12 , 5 % ] ) y h e m o r r a g i a d e l s it io d e l c a t é t e r , in f l a m a c i ó n d e l s i t i o d e l c a t é t e r , m a r e o s y c o n g e s t ió n n a s a l ( c a d a u n o s u f r id o p o r 2 d e lo s 24 s u j e t o s [ 8 , 3 % ] ) ( T a b l a 12 - 1 T a b l a ) .

L a m a y o r í a d e lo s A A A T e n e l p e r io d o 1 f u e r o n d e in t e n s id a d le v e . U n t o t a l d e 10 d e l o s 24 s u j e t o s ( 4 1 , 7 % ) s u f r ie r o n A A A T l e v e s . S o l o 1 d e l o s 24 s u j e t o s ( 4 , 2 % ) s u f r ió A A A T m o d e r a d o s . E l s u je t o 522 - 53 ( c o h o r t e 2 ) s u f r ió c e f a l e a y m a r e o s d e in t e n s id a d m o d e r a d a e n e l d í a 1. A m b o s A A A T s e r e s o l v ie r o n s in t r a t a m ie n t o a l d í a s i g u i e n t e y s e c o n s i d e r ó q u e e r a p o c o p r o b a b l e q u e s e r e l a c i o n a r a n c o n e l f á r m a c o d e l e s t u d io .

E n g e n e r a l , 4 d e lo s 24 s u j e t o s ( 16 , 7 % ) s u f r ie r o n A A A T q u e s e c o n s i d e r a r o n p o s ib l e m e n t e r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io . U n t o t a l d e 3 d e l o s 24 s u j e t o s ( 12 , 5 % ) t u v ie r o n A A A T q u e s e c o n s i d e r ó q u e e r a p o c o p r o b a b l e q u e s e r e l a c i o n a r a n c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io y 4 d e l o s 24 s u j e t o s ( 16 , 7 % ) t u v ie r o n A A A T q u e s e c o n s i d e r ó q u e n o e s t a b a n r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io .

Acontecimientos adversos en el periodo 2

E n g e n e r a l , 4 d e l o s 8 s u j e t o s ( 50 , 0 % ) s u f r ie r o n a l m e n o s 1 A A A T e n e l p e r io d o 2. L o s t r a s t o r n o s g e n e r a l e s y l a s c o n d i c i o n e s d e l s it io d e a d m i n i s t r a c i ó n o c u r r ie r o n e n 2 d e lo s 8 s u j e t o s ( 25 , 0 % ) . L o s A A A T q u e s u f r ie r o n 1 d e lo s 8 s u j e t o s ( 12 , 5 % ) c a d a u n o f u e r o n d o l o r d e l s i t io d e l c a t é t e r , f le b i t is d e l s it io d e l c a t é t e r , d i s p e p s i a , c e f a l e a y r in a l g ia ( T a b l a 12 - 2 ) .

L a m a y o r í a d e lo s A A A T e n e l p e r io d o 2 f u e r o n d e in t e n s i d a d le v e . E n g e n e r a l , 3 d e lo s 8 s u j e t o s ( 37 , 5 % ) s u f r ie r o n A A A T l e v e s . S o l o 1 d e lo s 8 s u j e t o s ( 12 , 5 % ) s u f r ió u n A A A T m o d e r a d o . E l s u je t o 522 - 29 s u f r ió u n a u m e n t o e n la i n t e n s i d a d d e c e f a l e a s d e in t e n s id a d m o d e r a d a e n e l d í a 2. E l A A A T s e r e s o l v ió s in t r a t a m ie n t o 2 d í a s d e s p u é s y s e c o n s i d e r ó p o s ib l e m e n t e r e l a c i o n a d o c o n e l f á r m a c o d e l e s t u d io .

E n g e n e r a l , 2 d e l o s 8 s u j e t o s ( 25 , 0 % ) s u f r ie r o n A A A T q u e s e c o n s i d e r a r o n p o s ib l e m e n t e r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io y 2 d e l o s 8 s u j e t o s ( 25 , 0 % ) s u f r ie r o n A A A T q u e s e c o n s i d e r a r o n n o r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io .

Reacciones adversas en el periodo 1 y el periodo 2

S e m u e s t r a n l a s r e a c c i o n e s a d v e r s a s ( d e f i n i d a s c o m o A A A T c o n s i d e r a d o s p o s ib l e m e n t e , p r o b a b l e m e n t e o in d u d a b l e m e n t e r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io ) e n e l p e r io d o 1 y e l p e r io d o 2 e n la T a b l a 12 - 3 .

U n t o t a l d e 6 s u j e t o s s u f r ie r o n r e a c c i o n e s a d v e r s a s d u r a n t e e l e s t u d io : 4 d e l o s 24 s u j e t o s ( 16 , 7 % ) e n e l p e r io d o 1 y 2 d e l o s 8 s u j e t o s ( 2 5 , 0 % ) e n e l p e r io d o 2. T o d a s l a s r e a c c i o n e s a d v e r s a s s e c o n s i d e r a r o n p o s ib le m e n t e r e l a c i o n a d a s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io . E l s u je t o 522 - 29 ( p e r io d o 2 ) t u v o 2 r e a c c i o n e s a d v e r s a s d e c e f a l e a q u e f u e r o n c a d a u n a r e g is t r a d a c o m o u n A A A T : u n a c e f a l e a le v e q u e a u m e n t ó e n in t e n s id a d h a s t a m o d e r a d a .

T l 12- : n r i n v r l i n i ni i m l i l

Listado de acontecimientos adversos por sujeto

S e e n u m e r a n lo s a c o n t e c i m i e n t o s a d v e r s o s p o r s u je t o e n e l A p é n d i c e 16 .2 , L is t a d o 16 .2 .7 .1. S e e n u m e r a n l a s r e a c c i o n e s d e f i n i d a s ( d e f i n i d a s c o m o A A A T c o n s i d e r a d o s p o s ib l e m e n t e , p r o b a b l e m e n t e o in d u d a b l e m e n t e r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io ) e n e l p e r io d o 1 y e l p e r io d o 2 p o r s u je t o e n e l A p é n d i c e 16 .2 , L is t a d o 16 .2.7 .4 .

C. Muertes, otros acontecimientos adversos graves y otros acontecimientos adversos significativos

N o h u b o m u e r t e s , A A G o A A q u e c o n d u j e r a n a la in t e r r u p c ió n d u r a n t e e l e s t u d io .

D. Evaluaciones de laboratorio clínico

Evaluación de cada parámetro de laboratorio

Valores de laboratorio con el tiempo

N o s e c a l c u l a r o n lo s c a m b i o s c o n e l t ie m p o e n l o s v a l o r e s d e la b o r a t o r io .

Cambios del sujeto individual

L o s s u j e t o s c o n v a l o r e s a n o r m a l e s d e l a b o r a t o r io q u e n o e s t u v ie r o n p r e s e n t e s e n la s e l e c c i ó n s e m u e s t r a n e n la T a b l a 12 - 4 ( h e m a t o l o g í a ) , T a b l a 12 - 5 ( q u í m i c a ) y T a b l a 12 - 26 ( a n á l i s i s d e o r in a ) .

Tabla 12-24: Sujetos con nuevos resultados anormales de las evaluaciones del laboratorio de hematología des ués de la dosis oblaciones de dosis única de dosis múlti les

Tabla 12-25: Sujetos con nuevos resultados anormales de las evaluaciones del laboratorio de química des ués de la dosis oblaciones de dosis única de dosis múlti les

n in i n

Tabla 12-26: Sujetos con nuevos resultados anormales de las evaluaciones del laboratorio de análisis de orina des ués de la dosis oblaciones de dosis única de dosis múlti les

Anomalías clínicamente significativas individuales

N o s e r e g is t r a r o n r e s u l t a d o s a n o r m a l e s d e l a b o r a t o r io c l í n i c o c o m o A A A T .

E. Constantes vitales, exploraciones físicas y otras observaciones relacionadas con la seguridad Constantes vitales

E l I P n o in f o r m ó c o n s t a n t e s v i t a l e s a n o r m a l e s n i s e r e g is t r a r o n c o m o u n A A A T .

Exploración física

T r e s s u j e t o s t u v ie r o n r e s u l t a d o s a n o r m a l e s d e la e x p l o r a c i ó n f í s i c a r e l a c i o n a d o s c o n e l s i t i o d e v e n o p u n c i ó n p a r a la m u e s t r a d e s a n g r e p a r a F C . N in g u n o d e e s t o s r e s u l t a d o s s e c o n s i d e r a c l í n i c a m e n t e s ig n i f ic a t iv o .

• S u j e t o 522 - 35 ( 1200 | j g ) - P e r i o d o 2 , d í a 5 : L i g e r a f le b i t is h a c i a e l s it io a n t e c u b it a l iz q u ie r d o

• S u j e t o 522 - 38 ( 1200 j g ) - P e r i o d o 2 , d í a 5 : D o l o r c o n la p a l p a c i ó n / d o l e n c i a e n e l á r e a a n t e c u b it a l i z q u i e r d a • S u j e t o 5 22 - 5 1 ( 1200 | j g ) - P e r i o d o 1, d í a 4 : L ig e r o d o l o r c o n la p a l p a c ió n d e l s it io I V A C iz q u ie r d o E x c e p t o p o r l o s r e l a c i o n a d o s c o n H E E N T o e l s i t i o d e v e n o p u n c i ó n p a r a la m u e s t r a d e s a n g r e p a r a F C , n o s e in f o r m a r o n o t r o s r e s u l t a d o s a n o r m a l e s d e la e x p l o r a c ió n f í s i c a .

Examen endoscópico nasal

N o s e in f o r m a r o n r e s u l t a d o s d e l e x a m e n e n d o s c ó p i c o n a s a l d e E N T e n la s e l e c c i ó n ( A p é n d i c e 16 .2 , L is t a d o 16 .2.4 .3 .2 ) .

T o d o s lo s r e s u l t a d o s a n o r m a l e s e n lo s e x á m e n e s b á s i c o s d e E N T s e p r e s e n t a n e n la T a b l a 12 - 27 .

Tabla 11-27: Sujetos con resultados anormales del examen básico de oído, nariz y garganta (poblaciones de dosis única de dosis múlti les

F. Conclusiones de seguridad

N o h u b o m u e r t e s , A A G o A A q u e c o n d u j e r a n a la in t e r r u p c ió n d u r a n t e e l e s t u d io . L a m a y o r í a d e lo s A A A T e s t u v ie r o n e n l a s c l a s e s d e s i s t e m a s y ó r g a n o s d e t r a s t o r n o s g e n e r a l e s y l a s c o n d i c i o n e s d e l s it io d e a d m i n i s t r a c i ó n y t r a s t o r n o s r e s p i r a t o r io s , t o r á c i c o s y d e l m e d i a s t i n o ( a c o n t e c i m i e n t o s r e l a c i o n a d o s c o n n a s a l e s ) . L a m a y o r í a d e lo s A A A T f u e r o n d e in t e n s id a d le v e y f u e r o n p o c o p r o b a b l e s o n o r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io .

E n e l p e r io d o 1, u n t o t a l d e 11 d e l o s 24 s u j e t o s ( 45 , 8 % ) s u f r ie r o n a l m e n o s 1 A A A T . L o s s u f r id o s p o r m á s d e 1 s u je t o f u e r o n e r i t e m a d e l s it io d e l c a t é t e r ( s u f r id o p o r 3 d e lo s 24 s u j e t o s [ 12 , 5 % ] ) y h e m o r r a g i a d e l s it io d e l c a t é t e r , in f l a m a c i ó n d e l s it io d e l c a t é t e r , m a r e o s y c o n g e s t ió n n a s a l ( c a d a u n o s u f r id o s p o r 2 d e l o s 24 s u j e t o s [ 8 , 3 % ] ) .

L a m a y o r í a d e lo s A A A T e n e l p e r io d o 1 f u e r o n d e in t e n s id a d le v e . U n t o t a l d e 10 d e lo s 24 s u j e t o s ( 4 1 , 7 % ) s u f r ie r o n A A A T l e v e s . S o l o 1 d e lo s 24 s u j e t o s ( 4 , 2 % ) s u f r ió A A A T m o d e r a d o s . E l s u je t o 522 - 53 ( 1200 | j g ) s u f r ió c e f a l e a y m a r e o s d e in t e n s id a d m o d e r a d a e n e l d í a 1. A m b o s A A A T s e r e s o l v ie r o n s in t r a t a m ie n t o a l d í a s i g u i e n t e y s e c o n s i d e r ó q u e e r a p o c o p r o b a b l e q u e s e r e l a c i o n a r a n c o n e l f á r m a c o d e l e s t u d io .

E n e l p e r io d o 2 , u n t o t a l d e 4 d e l o s 8 s u j e t o s ( 50 , 0 % ) s u f r ió a l m e n o s 1 A A A T . O c u r r i e r o n t r a s t o r n o s g e n e r a l e s y c o n d i c i o n e s d e l s i t i o d e a d m i n i s t r a c i ó n e n 2 d e l o s 8 s u j e t o s ( 2 5 , 0 % ) . L o s A A A T q u e s u f r ie r o n 1 d e l o s 8 s u j e t o s ( 12 , 5 % ) f u e r o n c a d a u n o d o l o r d e l s it io d e l c a t é t e r , f le b i t is d e l s it io d e l c a t é t e r , d i s p e p s i a , c e f a l e a y r in a lg ia .

L a m a y o r í a d e lo s A A A T e n e l p e r io d o 2 f u e r o n d e i n t e n s id a d le v e . E n g e n e r a l , 3 d e lo s 8 s u j e t o s ( 37 , 5 % ) s u f r ie r o n A A A T l e v e s . S o l o 1 d e lo s 8 s u j e t o s ( 12 , 5 % ) s u f r ió u n A A A T m o d e r a d o . E l s u je t o 522 - 29 s u f r ió u n a u m e n t o e n la in t e n s id a d d e la c e f a l e a d e in t e n s id a d m o d e r a d a e n e l d í a 2. E l A A A T s e r e s o l v ió s in t r a t a m ie n t o 2 d í a s d e s p u é s y s e c o n s i d e r ó q u e e s t a b a p o s ib l e m e n t e r e l a c i o n a d o c o n e l f á r m a c o d e l e s t u d io .

U n t o t a l d e 6 s u j e t o s s u f r ie r o n r e a c c i o n e s a d v e r s a s ( d e f i n i d a s c o m o A A A T c o n s i d e r a d o s p o s ib le m e n t e , p r o b a b l e m e n t e o in d u d a b l e m e n t e r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io ) d u r a n t e e l e s t u d io ; 4 s u j e t o s e n e l p e r io d o 1 y 2 s u j e t o s e n e l p e r io d o 2. T o d a s l a s r e a c c i o n e s a d v e r s a s s e c o n s i d e r a r o n p o s ib l e m e n t e r e l a c i o n a d a s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io . E l s u je t o 522 - 29 ( p e r io d o 2 , 600 j g ) t u v o 2 r e a c c i o n e s a d v e r s a s d e c e f a l e a q u e s e r e g is t r a r o n c a d a u n a c o m o u n A A A T : u n a c e f a l e a le v e q u e a u m e n t ó e n in t e n s id a d h a s t a m o d e r a d a .

U n t o t a l d e 6 s u j e t o s s u f r ie r o n r e a c c i o n e s a d v e r s a s d u r a n t e e l e s t u d io : 4 d e l o s 24 s u j e t o s ( 16 , 7 % ) e n e l p e r io d o 1 y 2 d e l o s 8 s u j e t o s ( 2 5 , 0 % ) e n e l p e r io d o 2. T o d a s l a s r e a c c i o n e s a d v e r s a s s e c o n s i d e r a r o n p o s ib le m e n t e r e l a c i o n a d a s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io . E l s u je t o 522 - 29 ( p e r io d o 2 ) t u v o 2 r e a c c i o n e s a d v e r s a s d e c e f a l e a q u e f u e r o n c a d a u n a r e g i s t r a d a s c o m o u n A A A T : u n a c e f a l e a le v e q u e a u m e n t ó e n in t e n s id a d h a s t a m o d e r a d a .

N o h u b o A A A T a s o c i a d o s a l o s a n á l i s i s c l í n i c o s o c o n s t a n t e s v i t a l e s . D o s s u j e t o s t u v ie r o n r e s u l t a d o s d e l e x a m e n E N T q u e s e in t e r p r e t a r o n c o m o c l í n i c a m e n t e s i g n i f i c a t i v o s p o r e l I P e n e l d í a 4 e n e l p e r io d o 1 : e l s u je t o 522 - 37 ( 600 j g ) t u v o u n a l i g e r a r in o r r e a y e l s u je t o 522 - 53 ( 1200 j g ) t u v o e r it e m a le v e h a c i a la m u c o s a d e l o r if ic io n a s a l i z q u ie r d o .

13. Sección de CMC

E l lo t e d e t e s t o s t e r o n a , 80402960 , u s a d o s e n l o s lo t e s c l í n i c o s s e p r o b ó c o m p l e t a m e n t e p o r e l s o l i c i t a n t e s e g ú n l a s e s p e c i f i c a c i o n e s U S P .

E l m e d ic a m e n t o , T B S - 2 , e s u n a f o r m u l a c ió n b i o a d h e s i v a v i s c o s a b a s a d a e n a c e i t e q u e c o n t ie n e t e s t o s t e r o n a s o l u b i l i z a d a p r e v i s t a p a r a a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a n a s a l p a r a e l t r a t a m ie n t o d e a n o r g a s m i a e n m u je r e s .

E l m e d i c a m e n t o s e f ó r m u la c o n l o s s i g u i e n t e s p r i n c i p i o s i n a c t i v o s f a r m a c o p e i c o s : a c e i t e d e r ic in o , p o l io x i l g l ic é r id o s d e o l e o í l o y d ió x id o d e s i l i c i o c o l o id a l . T B S - 2 s e s u m i n i s t r a e n u n r e c ip ie n t e b l a n c o c o n b o m b a d o s i f i c a d o r a d e d o s i s m ú lt ip le s y n o d e a e r o s o l . L o s r e c i p i e n t e s s e s u m i n i s t r a n p o r s e p a r a d o c o m o c i l i n d r o s ( A l b i o n 15 m l) y b o m b a s ( V P 39 / 140 H ) c o n t a p a p u e s t a . E l c ie r r e d e l r e c ip ie n t e s e f a b r i c a u s a n d o m a t e r i a l e s a c e p t a b l e s p a r a u s o f a r m a c é u t ic o . V é a s e la F ig . 39.

E l c i e r r e d e l r e c ip ie n t e s e b a s a e n p r e s ió n a t m o s f é r i c a y e l d i s e ñ o d e l d is p o s i t i v o p a r a a d m i n i s t r a r la d o s i s r e q u e r id a . C u a n d o s e p r e s i o n a e l d i f u s o r d e la b o m b a V P 39 / 14 0 , s e a b r e u n a v á l v u l a e n e l m e c a n i s m o d e b o m b a . E s t o p e r m it e q u e la p r e s ió n a t m o s f é r i c a a c t ú e s o b r e e l p is t ó n , a t r a v é s d e la b a s e d e l c i l in d r o d e 15 m l d e A l b i o n q u e c o n t ie n e e l g e l , f o r z á n d o lo a s u b ir . P o r c o n s i g u i e n t e , e l g e l e s f o r z a d o h a c i a a r r ib a , a t r a v é s d e la p u n t a d e l d is p o s i t iv o . L a c a n t id a d p r e c i s a y c o n c i s a d e l g e l s u m i n i s t r a d o e s u n a f u n c ió n d e l d i s e ñ o d e la b o m b a V P 39 / 140 . C u a n d o s e d e t ie n e la d e s c a r g a , u n m u e l l e d e l m e c a n i s m o d e la b o m b a c i e r r a la v á l v u l a , p a r a e l e f e c t o d e p r e s ió n a t m o s f é r i c a s o b r e e l p is t ó n y d e v u e l v e e l d i f u s o r a s u p o s ic ió n in ic i a l .

S e i n d i c a a l p a c ie n t e q u e p o n g a s u d e d o s o b r e la b o m b a d e l d i f u s o r y a v a n c e la p u n t a d e l d i f u s o r h a s t a q u e e l d e d o s o b r e la b o m b a l l e g a a la b a s e d e la n a r i z . L a a b e r t u r a e n la p u n t a d e l d i f u s o r d e b e o r i e n t a r s e a la m u c o s a n a s a l . E l p a c ie n t e p r e s i o n a la b o m b a y s e e x p u l s a e l g e l s o b r e la m u c o s a n a s a l . C a d a d o s i s c o n s i s t e e n d o s d e s c a r g a s , u n a d e s c a r g a p o r o r if ic io n a s a l .

L a s c o m p o s i c i o n e s d e l a s t r e s c o n c e n t r a c i o n e s d i f e r e n t e s d e l m e d i c a m e n t o q u e s e v a n a u s a r e n e s t e e n s a y o c l í n i c o s e p r o p o r c io n a n e n l a s T a b l a s 3 .2 . P .1 - 1 - 3.

Tabla 3.2.P.1-1: Com onentes calidad atrones de calidad función - 024 de el de TBS-2

Tabla 3.2.P.1-2: Com onentes calidad atrones de calidad función - 048 de el de TBS-2

Tabla 3.2.P.1-3: Com onentes calidad atrones de calidad función - 072 % de el de TBS-2

Se completa un estudio según USP<51> Prueba de la eficacia antimicrobiana para establecer que el crecimiento microbiano está ausente en el sistema de cierre del recipiente después del llenado y durante el uso. Este estudio se realiza con un 4,5 % de gel de testosterona cargado en el dispensador de dosis múltiples.

Se prueban dieciséis (16) dispensadores de dosis múltiples en este estudio. Cada dispensador de dosis múltiples se inocula con 0,05 ml de una de las suspensiones microbianas normalizadas (Candida albicans, Aspergillus brasiliensis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) a través de la punta del pistón. Se eligen estos microorganismos ya que son los microorganismos recomendados en USP <51> Prueba de la eficacia antimicrobiana para productos nasales. La concentración teórica de los organismos usada para la inoculación es entre 100.000 y 1.000.000 microorganismos por ml. Durante los siguientes 21 días, se realizan dos descargas en cada dispensador de dosis múltiples diariamente para reflejar el uso real (2 descargas son equivalentes a 1 dosis).

Los dispensadores inoculados se incuban verticalmente a 20 - 25 °C. Se examina cada una de las muestras 1, 7, 14 y 21 días después de la inoculación. El estudio se realiza durante veintiún (21) días. Se elige el momento de tiempo de día 1 para evaluar el peor de los casos. La prueba de las muestras ocurre tras las descargas diarias. Para todos los momentos de tiempo, se prueba el gel que queda en el cilindro. Se quita el pistón y se somete el gel que queda en el cilindro a una prueba adicional para determinar el número de organismos de prueba presentes, usando 10 gramos de la muestra. La muestra se examina en estos intervalos para cualquier cambio observado en el aspecto (es decir, color, viscosidad). Se desecha cada dispensador después del muestreo. Los resultados se presentan en la Tabla 3.2.P.2.5-1.

T l .2.P.2. -1: N mr mi r r ni m rvivn rn l ri r

T l .2.P.2. -2: ri ri r mi r r ni m r rí 2

En resumen, las bacterias S. Aureus y P. aeruginosa mostraron una reducción de no menos de 2,0 desde el recuento inicial en 14 días y ningún aumento desde el recuento de 14 días en 21 días. La levadura C. albicans y A. brasiliensis no mostró aumento desde el recuento calculado inicial en 14 y 21 días. El gel nasal de testosterona envasado en un dispensador de dosis múltiple cumple los criterios para la prueba de eficacia antimicrobiana.

Se fabricarán tres concentraciones diferentes de material clínico de TBS-2, 0,24 %, 0,48 % y 0,72 %, para el ensayo clínico propuesto. Las fórmulas del lote para estos lotes se presentan en la Tabla 3.2.P.3.2-1.

T l .2.P..2-1: F rm l l l r 24 4 72 TB -2 n l m ñ l 1 k

T l .2.P..1-1: E ifi i n r l l rnl TB -2

Se prueba el gel de TBS-2 envasado en el dispensador de dosis múltiple para las siguientes especificaciones para la liberación del lote.

T l .2.P..1-2: E ifi i n r l l TB -2 nv n i n r i m li l

Se ha añadido la uniformidad de dosis suministradas según USP como una prueba de liberación para verificar el rendimiento del dispensador. Además, se ha modificado el procedimiento analítico para probar los compuestos relacionados. Se prueba la viscosidad y el contenido de agua del gel tras la liberación solo para fines de información. Se describen en esta sección estos procedimientos analíticos.

Se toman diez cilindros individuales y se prueba para la uniformidad de dosis suministradas según el método resumido en la Tabla 3.2.P.5.2.1.1-1. Se ceba cada dispensador activando la bomba 10 veces. Se prueba el contenido de fármaco de las primeras dosis, es decir, las descargas N° 11 y N° 12 y la dosis final (basada en la cantidad declarada de 10 dosis, es decir, 20 descargas), es decir, la descarga N° 29 y N° 30. Se informa la media de las 10 dosis (20 descargas).

Tabla 3.2.P..2.1.1-1: R mn n i i n r m rfi r l nif rmi i ministradas

Los compuestos relacionados TBS1 RC4 (Impureza I/A-6-testosterona) y TBS1 RC5 (Impureza C/epitestosterona) en el producto acabado se analizan por HPLC, así como las impurezas desconocidas según el método resumido en la Tabla 3.2.P.5.2.1.2-1.

Tabla 3.2.P. .2.1.2-1: R m n n i i n r m r fi r l m m r l ionados

S e r e a l i z a la m e d ic ió n d e la v i s c o s i d a d d e T B S - 2 u s a n d o u n v i s c o s í m e t r o r o t a c io n a l . L o s r e s u l t a d o s s e in f o r m a n p a r a f in e s d e in f o r m a c ió n .

E l c o n t e n id o d e a g u a e n e l g e l s e d e t e r m i n a u s a n d o u n a m e d ic ió n p o r v a l o r a c i ó n d i r e c t a s e g ú n e l m é t o d o 1 a d e U S P . L o s r e s u l t a d o s d e l c o n t e n id o d e a g u a s e in f o r m a n p a r a f i n e s d e in f o r m a c ió n .

S e h a a ñ a d i d o e l e n s a y o y la u n if o r m id a d d e d o s i s s u m i n i s t r a d a s s e g ú n U S P c o m o p r u e b a d e l i b e r a c i ó n p a r a v e r i f i c a r e l r e n d im ie n t o d e l d i s p e n s a d o r . A d e m á s , s e h a m o d if ic a d o e l p r o c e d im i e n t o a n a l í t i c o p a r a p r o b a r c o m p u e s t o s r e l a c i o n a d o s . L a v a l i d a c i ó n d e e s t o s p r o c e d im i e n t o s a n a l í t i c o s s e d e s c r i b e e n e s t a s e c c i ó n .

S e h a v a l i d a d o e l e n s a y o y e l m é t o d o d e d o s i s s u m i n i s t r a d a s s e g ú n lo s p a r á m e t r o s l i s t a d o s e n la T a b l a 3 .2 . P .5 .3 .1 -1.

Tabla 3.2.P.5.3.1-1: Ensa o validación de dosis suministradas

n in i n

C o m p u e s t o s r e l a c i o n a d o s / P r o d u c t o s d e d e g r a d a c i ó n p o r H P L C . E l m é t o d o s e h a v a l i d a d o p a r a l a s c a r a c t e r í s t i c a s d e r e n d im ie n t o p r e s e n t a d a s e n la T a b l a 3.2. P .5.3.2 - 1 y 3.2. P .5.3.2 - 2.

T l .2.P...2-1: Vli i n nlíi r l rmin i n m rl i n r HPL

T l .2.P...2-2: V li i n nlíi r l rmin i n m rl i n r HPL

S e p u e d e l l e g a r a la c o n c l u s i ó n d e q u e e l m é t o d o a n a l í t i c o c u m p l e lo s c r i t e r io s d e a c e p t a c i ó n d e s c r i t o s e n e l p la n d e v a l i d a c i ó n .

Tabla 3.2.P.5.4-1: Descri ción de lotes de TBS-2

Tabla 3.2.P.5.4-2: Análisis de lotes - Gel a ranel deTBS-2 Lotes IMP11005 IMP11006 e IMP11007

Tabla 3.2.P.5.4-3: Análisis de lotes - Producto acabado de TBS-2 cargado en dispensadores de dosis múlti les Lotes IMP11008 IMP11009 e IMP11010

continuación

El único cambio hecho a la especificación previa es la prueba adicional para la uniformidad de dosis suministradas según USP, para verificar el rendimiento del dispensador. Lo siguiente es una descripción de esta prueba en la especificación con una discusión referente a su idoneidad para el uso previsto y una justificación de los criterios aceptables.

Se analiza la dosis descargada del gel descargado del difusor nasal para el contenido activo de una muestra al principio y al final de un dispensador de dosis múltiples individual. Se ceba cada dispensador activando la bomba 10 veces. Se prueba el contenido de fármaco de las primeras dosis, es decir, las descargas N° 11 y N° 12 y la dosis final (basada en la cantidad declarada de 10 dosis, es decir, 20 descargas), es decir, la descarga N° 29 y N° 30 usando un método de HPLC interno para determinar la cantidad de activo suministrado del difusor nasal, que se expresa como un porcentaje de la cantidad declarada.

La prueba de uniformidad de dosis suministradas demuestra la uniformidad de la dosis por descarga, y por dosis total (2 descargas) y está de acuerdo con la cantidad declarada, descargada del difusor nasal.

Los criterios de aceptación propuestos se basan en USP <601> para Uniformidad de dosis suministradas y orientación para el espray nasal y los medicamentos en disolución, suspensión y espray para inhalación -Documentación de química, fabricación y controles:

La cantidad de activo por determinación no está fuera del 80 al 120% del LC para más de 2 de las 20 determinaciones de 10 receptores; ninguna de las determinaciones está fuera del 75 al 125% del LC y la media para cada una de las determinaciones iniciales y finales no están fuera del 85 al 115 % de LC.

TBS-2 se envasa en un cilindro de 15 ml de Albion compuesto de polipropileno con una bomba VP39/140H y tapa. El cilindro se llena con gel a vacío usando una unidad de llenado de Airlesssystems Laboratory (Airlesssystems, RD 149 Charleval 27380, Francia) para expulsar eficazmente 125 mg de gel.

El peso de llenado objetivo para el cilindro de 15 ml de Albion es 10,0 ± 1,0 g.

Se proponen medidas de control de calidad para los componentes de acondicionamiento. La información de material en el cilindro de 15 ml de Albion con la bomba VP 39/140H y la tapa se proporciona en la Tabla 3.2.P.7-1. Además del CoA de liberación del proveedor, el sistema de cierre del recipiente se vuelve a probar tras la recepción para su cumplimiento de las especificaciones resumidas en la Tabla 3.2.P.7-2. El CoA el cilindro de 15 ml de Albion Lote 10318UV12101 se proporciona en el Apéndice 5. Se proporciona una figura del frasco de 15 ml de 15 Albion y el PMP VP 39/140H 15 Albion difusor digital tapa redondeada para 15 ml de Albion en la Figura 39.

Tabla 3.2.P.7-1: Cilindro de 15 ml de Albion con bomba VP 39/140H ta a - Información de^ material

n in i n

Tabla 3.2.P.7-2: Cilindro de 15 ml de Albion con bomba VP 39/140H ta a - Es ecificaciones

S e f a b r ic a r o n t r e s lo t e s a g r a n e l d e lo t e s c l í n i c o s d e T B S - 2 ( I M P 1 1005 , I M P 1 1006 e I M P 1 1007 ) e n u n a in s t a l a c i ó n d e G M P . E n t o n c e s s e c a r g ó c a d a lo t e e n e l d i s p e n s a d o r d e d o s i s m ú lt ip le c o m o s e r e s u m e e n la T a b l a 3.2. P .8. I .

T l .2.P.. 1: l rnl l r

E l g e l a g r a n e l s e c o n s e r v a r á e n c o n d i c i o n e s e n t ie m p o r e a l a 25 ± 2 ° C , 60 ± 5 % d e H R y s e p r o b a r á e n lo s in t e r v a l o s d e t ie m p o p r e s e n t a d o s e n la T a b l a 3.2. P .8.3. - 2.

T l .2.P.. -2: Pr rm ili r l l TB -2 IMP1 1 IMP1 1 IMP1 1 7

Tabla 3.2.P.8.1-3: Parámetros de prueba del estudio de estabilidad del gel a granel de TBS-2 y criterios de ace tación corres ondientes

Se almacenan los dispensadores de dosis múltiple en almacenamiento en tiempo real (25 ± 2 °C, 60 ± 5 % de HR), almacenamiento de tiempo intermedio (30 ± 2 °C, 65 ± 5 % de HR) y condiciones de almacenamiento acelerado (40 ± 2 °C, 75 ± 5 % de HR) y se prueban para el programa presentado en la Tabla 3.2.P.8.1-4. Se analizarán diez (10) dispensadores en cada momento de tiempo.

Tabla 3.2.P.8.1-4: Programa de estabilidad COMPLEO de producto acabado cargado en dispensador de dosis múlti les

Los atributos usados para confirmar la calidad del producto acabado de TBS-2 y los criterios de aceptación correspondientes se enumeran en la Tabla 3.2.P.8.1-5.

Tabla 3.2.P.8.1-5: Parámetros de prueba del estudio de estabilidad del producto acabado de TBS-2 y criterios i n rr n i n

continuación

Se evaluarán los resultados de los estudios de estabilidad para cualquier tendencia y se ha generado una estabilidad en almacén propuesta según los datos. Están en cursos estudios de estabilidad a temperatura ambiente, intermedia y acelerada y están disponibles datos actualizados a petición.

El producto a granel y acabado de TBS-2 se dispondrá en un programa de estabilidad como se describe en la Sección 3.2.P.8.1. Se proporcionarán actualizaciones de estabilidad según estén disponibles.

Se envasa un gel de 4,5% de testosterona según la presente invención en el sistema de cierre de recipiente idéntico, el cilindro de 15 ml de Albion 15 ml compuesto de polipropileno con una bomba VP39/140H y tapa. La formulación cualitativa es la misma para el 4,5 % de gel que para los geles de 0,24 % 0,48 % y 0,72 %, solo son diferentes la proporción de aceite de ricino y testosterona. Las Tablas 3.2.P.8.3-1 y 3.2.P.8.3-2 proporcionan datos de apoyo para la estabilidad del gel de testosterona envasado en el cilindro de 15 ml de Albion compuesto de polipropileno con una bomba VP39/140H y tapa. Estos datos de apoyo indican que el gel envasado en el dispensador proporciona protección adecuada para potencia y pureza y están dentro de criterios de aceptación. Tabla 3.2.P.8.3-1: Datos de estabilidad de 4,5 ^% de gel de testosterona Lote 1969 en dispensadores de dosis múlti le 25 ± 2 °C 60 ± 5 % de HR vertical

Tabla 3.2.P.8.3-2: Datos de estabilidad de 4,5 % de gel de testosterona Lote 1969 en dispensadores de dosis múlti le 40 ± 2 °C 75 ± 5 % de HR vertical

continuación

14. Discusión y conclusiones generales

A. Resumen de sujetos

Fue un estudio de fase 1, unicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta y de grupos paralelos de TBS-2 en 3 cohortes de sujetos (cohortes 1, 2 y 3) en el periodo 1 (dosis única) y una cohorte de dosis múltiples en el periodo 2. Un total de 24 mujeres sanas recibieron 600 pg, 1200 pg o 180o |jg de TBS-2 intranasal para evaluar la seguridad, tolerabilidad y FC de TBS-2.

B. Conclusiones farmacocinéticas

Los resultados del estudio indican que las concentraciones de testosterona libre y los parámetros ABC0-8, ABC0-24 y ABCü-t son proporcionales a la dosis. Mientras que las concentraciones de testosterona total y los parámetros reflejan claramente la dosis, la relación de proporcionalidad de dosis más fuerte es con la testosterona libre. La proporcionalidad de dosis se prueba tanto por regresión lineal como por comparación de dosis por parejas de parámetros y ambas pruebas son equívocas en que las concentraciones de testosterona libre fueron proporcionales a la dosis. Otras concentraciones de analito cambian menos con la dosis en el orden de dihidrotestosterona con un menor cambio a estradiol con menos y finalmente SHBG con el menor cambio.

Adicionalmente, no se rechaza la equivalencia entre perfiles de dosis única y múltiples para ninguno de los parámetros de testosterona libre ABC0-8 y ABC0-24, que sugiere poca, si alguna, acumulación de testosterona libre tras la administración múltiple. Sin embargo, este resultado está limitado a 3 sujetos que recibieron 1200 pg en cada perfil. Se realizaron cálculos de parámetros de dosis única en concentraciones de testosterona, testosterona total y dihidrotestosterona libre sin corregir para comparación con parámetros de dosis múltiples. El análisis farmacocinético se basa en 5 analitos endógenos que han informado intervalos normales, así como intervalos basales. La siguiente tabla presenta los intervalos normales, los intervalos basales observados y un desglose de los intervalos basales por cohorte de dosis.

Analito Normal Nivel bas Dosis de la cohorte

Intervalo reunido 600 (pg) 1200 (pg) 1800 (pg) Testosterona libre (ng/dl) Mín 0,166 0,10 0,10 0,13 0,15 N=112 Máx 1,33 1,44 1,44 0,53 0,45 Testosterona total (ng/dl) Mín 6,00 7,41 8,00 7,41 12,70 N=112 Máx 86,00 58,00 58,00 41,10 43,90 Dihidrotestosterona (ng/dl) Mín 4,00 5,02 5,29 5,04 5,02 N=75 Máx 22,00 32,60 22,10 25,30 32,60 Estradiol (pg/ml) Mín 20,00 17,00 20,90 17,00 17,70 N=112 Máx 241,00 122,00 122,00 119,00 97,40 SHBG (nmol/l) Mín 18,00 15,30 15,30 16,00 25,20 N=112 Máx 114,00 137,00

102,00 86,70 137,00 Estas comparaciones de datos de los intervalos normales con los intervalos basales reunidos indican que los in t e r v a l o s b a s a l e s r e u n i d o s s e e n c u e n t r a n f u e r a d e l o s in t e r v a l o s n o r m a l e s p a r a t e s t o s t e r o n a l ib r e ( m ín y m á x ) , d ih id r o t e s t o s t e r o n a ( m á x ) , e s t r a d i o l ( m ín ) y S H B G ( m ín y m á x ) .

C. Conclusiones de seguridad

N o h a h a b id o m u e r t e s , A A G o A A q u e c o n d u j e r a n a i n t e r r u p c ió n d u r a n t e e l e s t u d io . L a m a y o r í a d e lo s A A A T e s t á n e n l a s c l a s e s d e s i s t e m a s y ó r g a n o s d e t r a s t o r n o s g e n e r a l e s ( a c o n t e c i m i e n t o s r e l a c i o n a d o s c o n n a s a l e s ) y l a s c o n d i c i o n e s d e l s i t i o d e a d m i n i s t r a c i ó n y t r a s t o r n o s r e s p i r a t o r io s , t o r á c i c o s y d e l m e d ia s t in o . E s t o n o e s in e s p e r a d o d a d a la v e n o p u n c i ó n p a r a l a s e x t r a c c i o n e s d e m u e s t r a s d e s a n g r e p a r a F C y la a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a n a s a l d e l f á r m a c o d e l e s t u d io . L a m a y o r í a d e l o s A A A T s o n d e i n t e n s i d a d le v e y s o n p o c o p r o b a b l e s o n o r e l a c i o n a d o s c o n la m e d i c a c i ó n d e l e s t u d io .

S e c r e e q u e T B S - 2 e s s e g u r o y b ie n t o l e r a d o c o n r e s p e c t o a A A y c o n s t a n t e s v i t a l e s .

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. U n g e l d e t e s t o s t e r o n a d e c o n c e n t r a c i ó n d e d o s i s m á s b a j a p a r a s u u s o e n e l t r a t a m ie n t o d e m u j e r e s c o n a n o r g a s m i a y / o t r a s t o r n o d e l d e s e o s e x u a l h i p o a c t iv o ( T D S H ) , p o r a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a n a s a l , c o m p r e n d ie n d o d ic h o g e l d e t e s t o s t e r o n a :

e n t r e a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 1 % y a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 6 % d e t e s t o s t e r o n a e n p e s o d e d ic h o g e l , t a l c o m o a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 15 % , a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 24 % , a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 45 % o a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 48 % d e t e s t o s t e r o n a e n p e s o d e d ic h o g e l ; y

u n v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .

2. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n d o n d e d ic h o g e l c o m p r e n d e a d e m á s u n d is o l v e n t e , u n a g e n t e h u m e c t a n t e y u n a g e n t e q u e a u m e n t a la v i s c o s i d a d .

3. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 2 , e n d o n d e d ic h o d is o l v e n t e e s a c e i t e d e r ic in o .

4. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 2 , e n d o n d e d ic h o a g e n t e h u m e c t a n t e e s u n p o l io x i lg l ic é r id o d e o l e o í l o .

5. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 2 , e n d o n d e d i c h o a g e n t e q u e a u m e n t a la v i s c o s i d a d e s d ió x id o d e s i l i c i o c o l o id a l .

6^{. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 5 , e n d o n d e d ic h o g e l c o m p r e n d e} a c e i t e d e r ic in o , p o l io x i l g l ic é r id o s d e o l e o í l o y d ió x id o d e s i l i c i o c o l o id a l .

7. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n d o n d e la a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a n a s a l e s a c a d a o r if ic io n a s a l d e u n a m u je r .

8^{. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n d o n d e la a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a n a s a l e s u n a v e z o d o s} v e c e s a l d ía .

9. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 , e n d o n d e la a d m i n i s t r a c i ó n n a s a l c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r e l g e l d e t e s t o s t e r o n a e n c a d a o r i f ic io n a s a l d e u n a m u j e r c o n a n o r g a s m i a e n u n a c a n t id a d d e a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 15 m g d e t e s t o s t e r o n a p o r o r if ic io n a s a l .

10. E l g e l d e t e s t o s t e r o n a p a r a s u u s o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 9 , e n d o n d e d i c h a t e s t o s t e r o n a e s t á p r e s e n t e e n d ic h o g e l d e t e s t o s t e r o n a c o m o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e o p r o f á r m a c o d e la m is m a .