JP2019517590A - 多孔性賦形剤を含む経鼻用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2016年6月3日出願の米国仮特許出願第62/345,369号に対する優先権を主張する。
本明細書に記載されるのは、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物であり、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載され、組成物は経鼻投与のために適合される。本明細書には、経鼻用医薬組成物の製造方法および使用方法も記載されている。
本明細書で使用される技術的および科学的用語は、別途定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法を参照する。当業者に既知の任意の好適な材料および/または方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、特定の材料および方法が記載される。以下の説明および実施例において参照される材料、試薬などは、特記しない限り、商業的供給源から入手可能である。参照される既知の方法論を記載する刊行物および他の試料は、完全に記載されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
活性剤は、治療効果のために鼻腔内に投与することができる任意の1つ以上の治療剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性剤は、ホルモン、例えば、テストステロン、プロゲステロン、プレグネノロン、またはこれらのいずれかのプロドラッグもしくは誘導体を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、ドーパミン、L−DOPA、またはセロトニンなどの神経伝達物質を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、フェンタニルまたはヒドロモルホンなどのオピオイド鎮痛薬を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンを含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、インスリンまたは成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)などのタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、ドネペジル、リバスチグミン、またはガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、または植物およびアントロポゾフィー物質などの経鼻用抗ヒスタミン剤および/またはうっ血除去剤を含む。いくつかの実施形態では、活性剤は、アリピプラゾール、クエチアピン、パリペリドン、デュロキセチン、ドーパミン、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、フィンゴリモド、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、ドネペジル、デスベンラファキシン、プロゲステロン、エスゾピクロン、エスゾピクロン、アトモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子(rt−PA)、メトトレキサート、ラルチトレキセド、5−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、バルプロ酸、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、フェンタニル、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、L−DOPA、セレギリン、カベルゴリン、イストラデフィリン、およびそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される。
本明細書では、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用組成物が提供される。また、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用組成物を製造および使用する方法も提供される。
上述のように、本明細書に記載される経鼻用組成物は、(a)活性剤と、(b)多孔性賦形剤とを含む。多孔性賦形剤は、活性剤が積載され得る任意の多孔性材料であり得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、賦形剤の細孔の内側に位置する表面を含む多孔性賦形剤の表面上に積載される。いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤は、活性剤のマトリックスとして作用する。いくつかの実施形態では、本組成物は、多孔性賦形剤上に積載されない活性剤をさらに含む。例えば、本組成物は、多孔性賦形剤上に積載される活性剤に加えて活性剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、多孔性賦形剤はコーティングを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは多孔性であるが、他の実施形態ではコーティングは非多孔性である。いくつかの実施形態では、コーティングは、活性剤が積載される多孔性賦形剤を取り囲む(例えば、積載された多孔性賦形剤の周囲にシェルを提供する)。いくつかの実施形態では、コーティングはフィルムの形態である。いくつかの実施形態では、コーティングは、積載された細孔をキャップするように機能する。いくつかの実施形態では、コーティングは細孔をキャップするように機能するが、多孔性賦形剤を完全に取り囲まない(例えば、細孔はキャップされるが、シェルは多孔性賦形剤の周囲に完全には形成されない)。
上述のように、本明細書に記載される経鼻用組成物は、活性剤および多孔性賦形剤に加えて、ビヒクルおよび粘度調整剤(例えば、ゲル化剤)を含み得る。
本明細書に記載されるのは、多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物の製造方法であり、活性剤は、多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する多孔性賦形剤の表面上に積載される。
また、活性剤の鼻腔内送達を必要とする対象にそれを行うための方法も本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量の活性剤を含む本明細書に記載される組成物は、ある量の組成物を鼻腔に適用することによって、またはある量の組成物を鼻腔に投与することによってなど、それを必要とする対象に経鼻投与される。本組成物は、複数回投与デバイスまたは単回投与デバイスなどの経鼻用組成物の投与に適した任意のデバイスから投与することができる。
噴霧乾燥テストステロン積載ビーズは、以下のプロトコルを用いて調製された。
90mlのエタノール(無水)を1.0gのメソ多孔性SYLOID(登録商標)244FP粒子に添加し、得られた分散液を500rpmで操作されるマグネチックスターラーで均質化した。別に、10mlのエタノール(無水)を0.428gのテストステロンに添加し、テストステロンを900rpmで操作される振動式シェーカーで溶解した。テストステロンを溶解した後、テストステロン溶液を粒子分散液に添加し、混合物を500rpmで20時間撹拌した。
表1A:テストステロン積載試験における第1の噴霧乾燥ステップの噴霧乾燥パラメータ
振動式シェーカーを用いて、900rpmで0.250gのテストステロンを4mlのエタノールに溶解した。200rpmおよび37℃で操作されるサーモシェーカーを用いて、1.000gのゼラチンF15を55mlの水に2時間溶解した。テストステロン溶液をゼラチン溶液に添加し、混合物を500rpmで撹拌した。その後、0.500gの前に噴霧乾燥した粒子(すなわち、テストステロン/244FP粒子)を溶液に添加し、500rpmで分散させた。場合によっては、分散物を音波処理によりさらに均質化した。
表1B:テストステロン積載試験における第2の噴霧乾燥ステップの噴霧乾燥パラメータ
テストステロン積載粒子の自由流動性粉末を、以下のプロトコルを用いて調製した。
テストステロン積載粒子は、以下のプロトコルを用いて調製された。
噴霧乾燥プロゲステロン積載ビーズは、以下のプロトコルを用いて調製された。
表2:プロゲステロン積載試験の噴霧乾燥パラメータ
30%、40%、50%、および60%のプロゲステロンの理論上の積載量を有する粒子を生成するために構成成分の量を変えたが、実施例4に記載のプロトコルを用いて噴霧乾燥したプロゲステロン粒子を調製した。収率は、噴霧乾燥前のプロゲステロンおよびSYLOID(登録商標)粒子の合計質量と比較した、バイアル中への噴霧乾燥後の組成物の質量に基づいて決定した。残留水分は、噴霧乾燥した粒子を真空乾燥した後の質量の変化として計算された。
表3A:プロゲステロン+SYLOID(登録商標)72FPを含む噴霧乾燥組成物。
表3B:プロゲステロン+SYLOID(登録商標)244FPを含む噴霧乾燥組成物。
表3C:SYLOID(登録商標)72FPまたはSYLOID(登録商標)244FPを含む噴霧乾燥した参照組成物。
実施例5の噴霧乾燥したプロゲステロン+SYLOID(登録商標)粒子の実際のプロゲステロン含量は、約7日間にわたるプロゲステロンの放出を監視することによって決定された(カプセル化プロゲステロンの100%がこの時間に放出されたと仮定した)。3×10mgのプロゲステロン積載粒子の各バッチを小型ガラスバイアルに量り入れ、20mlのエタノール水(45/55(v/v))をバイアルに添加した。分散液を400rpmおよび室温で約7日間撹拌した。次いで、試料を15,000rpmで10分間遠心分離し、希釈した。試料の質量濃度は、247nmでの紫外分光法を用いて決定した。実際のプロゲステロン含量および積載効率を計算し、表4に示す。
表4:SYLOID(登録商標)粒子中の理論上および実際のプロゲステロン積載量の比較。
実施例5の噴霧乾燥したプロゲステロン+SYLOID(登録商標)粒子の熱的挙動を、示差走査熱量測定により評価した。すべての試料を、DSC 200 F3 MAIA(登録商標)(Netzch)で10K/分の加熱および冷却速度で−50℃〜180℃まで2回測定した。エタノールに溶解したプロゲステロンを、プロゲステロン+SYLOID(登録商標)粒子と同じ条件下で噴霧乾燥させ、参照として使用した。また、噴霧乾燥していないプロゲステロン、および噴霧乾燥したSYLOID(登録商標)72FP粒子またはプロゲステロン不含SYLOID(登録商標)244FP粒子も参照として使用した。参照物のDSC曲線を図5に示す。プロゲステロン参照物について、2つの加熱サイクルの融点(ピーク温度)、ガラス転移温度(開始)、および再結晶化(ピーク温度)を決定し、表5に示す。
表5:参照試料で得られたDSC曲線からのプロゲステロンの熱的挙動。
塩化メチレン中200mg/mlのプロゲステロン溶液またはアセトン中100mg/mlのプロゲステロン溶液のいずれかを用いて、プロゲステロンを規則性メソ多孔性シリカ(OMS−7)粉末に含浸させて、30%、35%、および40%(w/w)のプロゲステロンの積載量を得た。含浸後、積載されたシリカ粉末を40℃で少なくとも24時間真空下で乾燥させて、過剰な溶媒を除去した。試料の形態は、示差走査熱量測定サーモグラムを用いて評価した(図8に示される)。図8は、塩化メチレンで調製した試料は非晶質に見えるが、アセトンで調製した試料は結晶形態であったことを示す。
表6:窒素物理吸着実験からの多孔性データ。
塩化メチレン中200mg/mlのテストステロン溶液またはエタノール中100mg/mlのテストステロン溶液のいずれかを用いて、テストステロンを規則性メソ多孔性シリカ(OMS−7)粉末に含浸させて、30%、35%、および40%(w/w)のテストステロンの積載量を得た。含浸後、積載されたシリカ粉末を40℃で少なくとも24時間真空下で乾燥させて、過剰な溶媒を除去した。試料の形態は、示差走査熱量測定サーモグラムを用いて評価した(図11に示される)。図11は、塩化メチレンで調製した試料は非晶質に見えるが、エタノールで調製した試料は結晶形態であったことを示す。
表7:窒素物理吸着実験からの多孔性データ。
カプセル化プロゲステロンを含むプロゲステロンゲル組成物は、表8に示すように調製された。組成物1において、追加のコロイド状無水シリカを添加して粘度を改善し、構成成分量が100%を超える組成物(組成物1の重量%は合計102%)が得られた。
表8:プロゲステロンゲル組成物
カプセル化テストステロンを含むテストステロンゲル組成物は、表9に示すように調製された。
表9:テストステロンゲル組成物
噴霧プロセスにより活性剤テストステロンが変化した程度を試験するために、純粋なエタノールにて噴霧乾燥した。この目的で、0.214gのテストステロンを50mLのエタノールに溶解した。この濃度は、30%のテストステロン積載量に用いられる濃度を表す。この溶液を、密閉吸引システムを用いてミニスプレードライヤー内で噴霧した。設定値は、ポンプ出力10%、吸引器出力100%、分散ガス45mmであり、ノズルクリーナーは1に一定に保たれた。可変パラメータを表10に示す。
表10:見込みテストステロンバッチを用いた噴霧乾燥実験の入口温度Tinおよびその収率。
以下のポリマー:ポリラクチド、キトサン、またはゼラチンの存在下でカプセル化されたテストステロンを用いて組成物を調製した。
ポリラクチドポリマーRESOMER(登録商標)202HおよびRESOMER(登録商標)202S(Evonik)をジクロロメタンに溶解し、テストステロン+RESOMER(登録商標)の総重量に基づいて10重量%または30重量%のいずれかでテストステロンを添加した。これらの溶液を、密閉吸引システムの二流体ノズルを用いてミニスプレードライヤー内で噴霧した。このステップ中、吸引器出力は100%で一定に保たれ、分散ガスは50mmに、そしてノズルクリーナーは1に保たれた。Tin温度は、既存の室温に起因した。これらの実験で得られた収率を表11に示す。
表11:ポリラクチドを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよび得られた収率。
0.5gの医薬グレードのキトサン95/200(脱アセチル化レベル95%、1%酢酸中の粘度:151〜350mPa)を50mlの2%酢酸に溶解することによって、キトサン溶液を形成した。対照実験のために、50mlのエタノールをキトサン溶液に添加した。テストステロン組成物では、48mlのエタノールをキトサン溶液に添加した。テストステロンを2mlのエタノールに溶解し、次いでキトサン/エタノール溶液に添加した。これらの溶液を、密閉吸引システムの二流体ノズルおよび200rpmの撹拌速度を用いてミニスプレードライヤー内で噴霧した。ドライヤーの設定値は、次の通りである:入口温度140℃、ポンプ出力10%、吸引器出力100%、分散ガス50mm、およびノズルクリーナー1は一定に保たれた。これらの実験で得られた収率を表12に示す。
表12:キトサンを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよびそれらの得られた収率。
テストステロンをカプセル化するために、魚由来の、異なるブルームグレード:F15(ブルームグレード:150)、F20(ブルームグレード:200)、およびF25(ブルームグレード:300)の3つの異なるゼラチンを使用した。
表13A:エマルジョンにて噴霧乾燥したものと比較した一相系において噴霧乾燥したゼラチン粒子の概要。
表13B:様々な乳化剤および様々な量の乳化剤のエマルジョンにおける噴霧乾燥実験のパラメータおよび得られた収率。
異なった溶解特性を有するテストステロンおよびゼラチンの両方の単相噴霧のための最適な水/エタノール混合物を決定するために、組成物を様々なエタノール/水混合物中に噴霧した。ゼラチン溶液を、40/60(v/v)、45/55(v/v)、および50/50(v/v)の比のエタノール/水混合物中に噴霧した。すべてのゼラチンバッチは40/60および45/55混合物中で安定であった。F15ゼラチンは50/50(v/v)でも安定であったが、予め水に溶解したF20およびF25ゼラチンは50/50(v/v)比で溶液から沈殿した。
表14:異なるエタノール−水混合物中のゼラチンを用いた噴霧乾燥実験のパラメータ。
テストステロンをカプセル化するために、様々なメソ多孔性シリカ粒子(SYLOID(登録商標)、Grace)を使用した。メソ多孔性シリカ粒子の特性を表15に示す。粒子の形態は、図20A〜BのSEM画像に示される。
表15:SYLOID(登録商標)粒子、粒径、細孔容積、および比表面積。
表16:SYLOID(登録商標)粒子を用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよびその収率。
SYLOID(登録商標)244FP粒子およびAEROSIL(登録商標)200粒子を使用してテストステロンをカプセル化した。SYLOID(登録商標)粒子またはAEROSIL(登録商標)粒子をエタノール中に1%(すなわち、1g対100mL)のレベルで分散させた。テストステロンを含む組成物では、テストステロン(全質量に対して30%または40%のいずれか、例えば、テストステロン+SYLOID(登録商標))をエタノールの一部に溶解し、その後粒子分散系に添加した。粒子混合物をマグネチックスターラーで500rpmで撹拌し、次いでB−290ミニスプレードライヤー(Buchi)を用いて密閉吸引システムの二流体ノズルで噴霧した。入口温度を変え、81℃に下げた。1つの実験では、エタノールの代わりに50/50のエタノール/水混合物(v/v)を連続相として使用して、必要に応じてテストステロンの吸着を増加させた。ミニスプレードライヤーのパラメータは、ポンプ出力10%、吸引器出力100%、分散ガス45mm、およびノズルクリーナー1で一定に保たれた。噴霧プロセス中、溶液を200rpmで撹拌した。可変パラメータを表17に示す。
表17:テストステロンを用いた噴霧乾燥実験のパラメータ(第2の送達)およびその収率。
244FP、XDP6035、およびXDP3050のメソ多孔性シリカ粒子(Grace CompanyのSYLOID(登録商標)を使用してテストステロンをカプセル化した。テストステロンが様々な溶解度を示す様々な油がこれらの粒子を積載するために使用された。ヒマシ油、リナロール、TRANSCUTOL(登録商標)HP、およびCAPRYOL(商標)PGMCにおけるテストステロンの溶解度を表18に示す。
表18:異なる油におけるテストステロンの溶解度。
表19:異なる油におけるテストステロンの溶解時間。
表20:1:1.5の比の異なる粒子/油混合物の実験バッチ。
表21:1:3の比の異なる粒子/油混合物の実験バッチ。
メソ多孔性シリカ粒子およびゼラチンのコア/シェル粒子を合成して、増強された遅延効果(すなわち、テストステロンの遅延放出)を有する粒子を調製する能力を評価した。理論に拘束されるものではないが、積載されていないゼラチンはテストステロン放出を遅延させる障壁として機能することができ、テストステロン積載ゼラチンでは、ゼラチンはテストステロンの基材として作用し得ると考えられる。
表22:二流体ノズルを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよび結果。
SYLOID(登録商標)粒子をテストステロンで積載し、同時にそれらをゼラチンでコーティングする実験は、三流体ノズルにより一段法で行われた。
表23:三流体ノズルを用いた噴霧乾燥実験のパラメータおよび結果。
先の実施例のいくつかに従って調製された様々な組成物について粒径を測定した。Scirocco乾式測定セルは、粉末形態の試料を調査する手段を提供するが、必要な試料サイズがかなり大きいため、測定方法は我々の目的には適切ではない。したがって、粒径はMastersizer 2000(Malvern)を用いて決定された。これらの組成物を表24に示す。ポリラクチド粒子は、エタノール中の分散挙動のためMastersizerを用いて特徴付けることができなかった。試料をエタノール中に分散させ、Hydro2000μP分散測定セル(ポンプ速度2500rpm、超音波30%)で調査した。理論に拘束されるものではないが、粒子はエタノール中での分散によって生じた膨潤状態にあり、したがって観察された粒径に影響を及ぼすと考えられる。
表24:レーザー回折(Hydro2000μP測定セル)による粒径の結果。
様々な噴霧乾燥粒子の実際のテストステロン積載量を決定した。テストステロン積載SYLOID(登録商標)粒子中の積載材料(シリカ)は溶媒で処理することによって除去することができないため、放出実験をより長期間にわたって(>7日間)行った。積載パーセントの計算は、テストステロンの100%が>7日間にわたって放出されたという仮定の下で行われた。
表25:粒子のテストステロン積載の結果。
ヒマシ油、テストステロン、LABRAFIL(登録商標)、およびAEROSIL(登録商標)200を用いて、経鼻用ゲルを調製した。ゲルを調製するために、ヒマシ油および対応する量のテストステロン、LABRAFIL(登録商標)、およびAEROSIL(登録商標)200を順番に添加した。ゲルは、ローター/ステーター(100gまで)またはボールミル(Precellys、1〜4g)のいずれかによって生成された。また、30〜40gの範囲のゲルを調製する手段を提供するDispermatを用いて実験を行った(データは示さず)。さまざまな量の経鼻用ゲルを、様々な分散手段によって調製した。
表26:初期経鼻用ゲル組成物のレシピ。
表27:SYLOID(登録商標)粒子を用いずに調製した組成物中の構成成分の量
表28:SYLOID(登録商標)粒子を用いずに調製した組成物中の構成成分のパーセント
表29:SYLOID(登録商標)粒子を用いて調製した組成物中の構成成分の量
テストステロン積載多孔性粒子(吸着体)を含む経鼻用ゲルを、11mgのテストステロン吸着体(溶液中6.75mgおよび吸着体から4.25mg)で製剤化した。この配合を表30に示す。ここで、総量は一定に保たれた。
表30:経鼻用ゲルのレシピ(一定全容積)。
表31:一定のヒマシ油量を含む経鼻用ゲル組成物。
表32:参照経鼻用ゲルの組成。
表33:経鼻用ゲル組成物。
テストステロンの結晶化度を決定するために動的示差走査熱量測定によって試料の融解挙動を調べた。不活性雰囲気下で(窒素、40mL/分)、0℃〜200℃の温度範囲にわたって、DSC 200 F3MAIA(登録商標)動的示差熱量計(Netzsch)で2つの加熱曲線(加熱速度:5K/分/冷却速度:20K/分)をそれぞれについて記録した。
テストステロンを積載するための様々な方法を評価した。噴霧乾燥によるポリマーマトリックスにおけるテストステロンの積載が実現可能である。具体的には、RESOMER(登録商標)202H粒子により、約30%の積載レベルおよび約50%の収率が達成された。同様に、約30%の積載レベルおよび約70%の収率が、カプセル化材料としてキトサン95/500で達成された。F15ゼラチンも約20%のテストステロンで積載され、30%の収率を達成した。
テストステロン組成物のスケールアップしたバッチを、SILSOL(商標)6035を用いて調製した。特に、21gのテストステロンを118gのエタノールに溶解した。25〜30%のテストステロン積載量を達成するために、テストステロン溶液をポンプ(Master Flex)を介して撹拌SILSOL(商標)6035溶液に段階的に50〜55℃で添加した。得られた混合物は実質的に塊を含まなかった。得られた混合物を、約8mbarの圧力、および乾燥の終わりまでに約50℃〜約80℃に上昇させた温度の乾燥チャンバ内で、真空下で乾燥させた。いくつかのバッチについて、3%ポリビニルピロリドン(PVP)を組成物に添加した。
表34:テストステロン+SILSOL(商標)6035を含む組成物
テストステロン組成物のスケールアップしたバッチを、実施例18に従い、SILSOL(商標)6035を用いて調製した。25℃/60%相対湿度または30℃/65%相対湿度のいずれかで組成物を1ヶ月間保存した。保存1ヶ月後の組成物の安定性を、示差走査熱量測定により試験した。すべての場合において、組成物中の分解関連不純物は、保存1ヶ月後に実質的に変化しないままであった。さらに、両方の製剤における結晶性テストステロン比(例えば、結晶状態にあるテストステロンのパーセント)は、保存1ヶ月後でさえ、放出による0.5%未満であると仮定され得る。さらに、本組成物は、テストステロンの結晶多形を実質的に含有しなかった。
Claims (57)
- 多孔性賦形剤および活性剤を含む経鼻用医薬組成物であって、
前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載され、
前記組成物が経鼻投与のために適合される、経鼻用医薬組成物。 - 前記多孔性賦形剤が、無機多孔性材料、有機−無機ハイブリッド、有機ポリマー、および錯化剤からなる群から選択される材料を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記多孔性賦形剤が、メソ多孔性シリカ、マイクロ多孔性シリカ、マクロ多孔性シリカ、ポリオルガノシロキサン、医薬用粘土、二酸化ケイ素ナノチューブ、シリカゲル、マグネシウムアルモシリケート、無水リン酸カルシウム、および炭酸カルシウムからなる群から選択される無機多孔性材料である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記多孔性賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記多孔性賦形剤が、金属有機構造体である有機−無機ハイブリッドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記多孔性賦形剤が、炭素−炭素結合反応によって形成される有機ポリマーであり、前記有機−無機ハイブリッドが非金属元素を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記多孔性賦形剤が、β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、α−シクロデキストリン系多孔性シリカ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン系多孔性シリカ、および他のイオン交換樹脂をベースとする多孔性材料からなる群から選択されるイオン交換樹脂である錯化剤である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記多孔性賦形剤が、いずれの寸法においても最大2nmの最長径を有する細孔を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性剤が積載された前記多孔性賦形剤が、ポリマーでコーティングされる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが前記多孔性賦形剤の周囲にシェルを形成する、請求項9に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、線状ポリマー、セルロース含有ポリマー、コポリマー、架橋ポリマー、コラーゲン含有ポリマー、およびそれらの任意の2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記線状ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、キトサン、キサンタン、アルギネート、ポリ酢酸ビニル、グリコール酸ナトリウム澱粉、およびそれらの任意の2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記セルロース含有ポリマーが、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである、請求項11に記載の組成物。
- 前記コポリマーが、ポリビニルピロリドン/ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン/ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール/PEG、ポリビニルカプロラクタム/ポリ酢酸ビニル/ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記架橋ポリマーが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびそれらの任意の2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記コラーゲン含有ポリマーが、ゼラチンである、請求項11に記載の組成物。
- 前記活性剤が積載された前記多孔性賦形剤中の細孔が、コーティングでキャップされている、請求項1に記載の組成物。
- 前記活性剤が、アリピプラゾール、クエチアピン、パリペリドン、デュロキセチン、ドーパミン、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、フィンゴリモド、ナタリズマブ、フマル酸ジメチル、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、ドネペジル、デスベンラファキシン、プロゲステロン、エスゾピクロン、エスゾピクロン、アトモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子(rt−PA)、メトトレキサート、ラルチトレキセド、5−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、バルプロ酸、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、フェンタニル、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、L−DOPA、セレギリン、カベルゴリン、イストラデフィリン、およびそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がワクチンであり、前記活性剤が免疫原を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、治療有効量の活性剤を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、組成物の重量に基づいて約0.1%〜約50%(w/w)の活性剤を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性剤が、非晶質形態である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物がゲルの形態である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記積載された多孔性賦形剤が、ゲル中に分散されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ゲルが、油または油の混合物を含むビヒクルを含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記ビヒクルが、ヒマシ油を含む、請求項25に記載の組成物。
- 多孔性賦形剤および活性剤を含む組成物の製造方法であって、活性剤を前記多孔性賦形剤上に積載するステップを含む、方法。
- 前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載される、請求項27に記載の方法。
- 活性剤が、油吸着を介して前記多孔性賦形剤上に積載される、請求項27または28に記載の方法。
- 前記活性剤が前記多孔性賦形剤に積載された後、前記活性剤および前記多孔性賦形剤を一緒に噴霧乾燥することをさらに含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- ある状態に対して対象にワクチン接種する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜17または19〜26のいずれか一項に記載の組成物を経鼻投与することを含み、
(a)前記状態がインフルエンザであり、前記活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、
(b)前記状態がB型肝炎であり、前記活性剤が、B型肝炎ウイルス(HBV)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、および/もしくはB型肝炎コア抗原(HBcAg)であるか、または
(c)前記状態が髄膜炎であり、前記活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン(MPSV4、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖)、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン(MCV4、タンパク質に化学結合した多糖)、および/もしくは髄膜炎菌性血清群Bワクチン(MenB、Neisseria meningitidis bacteriaB群から採取された4つのタンパク質を含有する)である、方法。 - 前記弱毒化生インフルエンザが、A/California/7/2009(H1N1)、A/California/7/2009(H1N1)様株、A/Switzerland/9715293/2013(H3N2)、A/Switzerland/9715293/2013(H3N2)様株、B/Phuket/3073/2013、B/Phuket/3073/2013様株(B/Yamagata系統)、B/Brisbane/60/2008、B/Brisbane/60/2008様株(B/Victoria系統ワクチンウイルス)、およびそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記抗原が、インフルエンザウイルスA/Panama/2007/99(H3N2)、B/Guandong/2000、および/またはA/Duck/Singapore/97(H5N3)由来の抗原からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- ある状態に対するワクチン接種の際に使用するための、請求項1〜17または19〜26のいずれか一項に記載の組成物であって、
(a)前記状態がインフルエンザであり、前記活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、
(b)前記状態がB型肝炎であり、前記活性剤が、B型肝炎ウイルス(HBV)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、および/もしくはB型肝炎コア抗原(HBcAg)であるか、または
(c)前記状態が髄膜炎であり、前記活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン(MPSV4、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖)、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン(MCV4、タンパク質に化学結合した多糖)、および/もしくは髄膜炎菌性血清群Bワクチン(MenB、Neisseria meningitidis bacteriaB群から採取された4つのタンパク質を含有する)である、組成物。 - ある状態に対するワクチンを製造する際に使用するための、請求項1〜17または19〜26のいずれか一項に記載の組成物であって、
(a)前記状態がインフルエンザであり、前記活性剤が、弱毒化生インフルエンザウイルス、不活性化ウイルス、もしくはウイルス抗原であるか、
(b)前記状態がB型肝炎であり、前記活性剤が、B型肝炎ウイルス(HBV)、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、および/もしくはB型肝炎コア抗原(HBcAg)であるか、または
(c)前記状態が髄膜炎であり、前記活性剤が、髄膜炎菌性多糖ワクチン(MPSV4、髄膜炎菌性菌の表面由来の多糖)、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン(MCV4、タンパク質に化学結合した多糖)、および/もしくは髄膜炎菌性血清群Bワクチン(MenB、Neisseria meningitidis bacteriaB群から採取された4つのタンパク質を含有する)である、組成物。 - 活性剤の鼻腔内送達のための方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物を経鼻投与することを含む、方法。
- ある状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜18または20〜26のいずれか一項に記載の組成物を経鼻投与することを含み、
(a)前記状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、前記活性剤がテストステロンであるか、
(b)前記状態が脳損傷であり、前記活性剤がプロゲステロンであるか、
(c)前記状態が統合失調症であり、前記活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン(auetiapin)、もしくはパリペリドンであるか、
(d)前記状態が不安であり、前記活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、
(e)前記状態が多発性硬化症であり、前記活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、
(f)前記状態がアルツハイマー病であり、前記活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、
(g)前記状態がうつ病であり、前記活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、
(h)前記状態が不眠症であり、前記活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、
(i)前記状態が注意欠陥多動性障害であり、前記活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、
(j)前記状態が外傷性脳損傷であり、前記活性剤が、プロゲステロンもしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子(rt−PA)であるか、
(k)前記状態がブラウン腫瘍(braun tumor)であり、前記活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、5−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、
(l)前記状態がてんかんであり、前記活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、
(m)前記状態が疼痛であり、前記活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または
(n)前記状態がパーキンソン病であり、前記活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、L−DOPA、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである、方法。 - ある状態を治療する際に使用するための、請求項1〜18または20〜26のいずれか一項に記載の組成物であって、
(a)前記状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、前記活性剤がテストステロンであるか、
(b)前記状態が脳損傷であり、前記活性剤がプロゲステロンであるか、
(c)前記状態が統合失調症であり、前記活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン、もしくはパリペリドンであるか、
(d)前記状態が不安であり、前記活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、
(e)前記状態が多発性硬化症であり、前記活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、
(f)前記状態がアルツハイマー病であり、前記活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、
(g)前記状態がうつ病であり、前記活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、
(h)前記状態が不眠症であり、前記活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、
(i)前記状態が注意欠陥多動性障害であり、前記活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、
(j)前記状態が外傷性脳損傷であり、前記活性剤が、プロゲステロンもしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子(rt−PA)であるか、
(k)前記状態がブラウン腫瘍(braun tumor)であり、前記活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、5−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、
(l)前記状態がてんかんであり、前記活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、
(m)前記状態が疼痛であり、前記活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または
(n)前記状態がパーキンソン病であり、前記活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、L−DOPA、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである、組成物。 - ある状態の治療のための薬剤を製造する際に使用するための、請求項1〜18または20〜26のいずれか一項に記載の組成物であって、
(a)前記状態が、性腺機能低下症、女性性機能障害、女性の興奮障害、無オルガスム症、もしくは性的欲求低下障害であり、前記活性剤がテストステロンであるか、
(b)前記状態が脳損傷であり、前記活性剤がプロゲステロンであるか、
(c)前記状態が統合失調症であり、前記活性剤が、アリピプラゾール、アウエチアピン、もしくはパリペリドンであるか、
(d)前記状態が不安であり、前記活性剤が、デュロキセチンもしくはドーパミンであるか、
(e)前記状態が多発性硬化症であり、前記活性剤が、テストステロン、グラチラマーアセタート、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、フィンゴリモド、ナタリズマブ、もしくはフマル酸ジメチルであるか、
(f)前記状態がアルツハイマー病であり、前記活性剤が、プレグネノロン、メマンチン、リバスチグミン、もしくはドネペジルであるか、
(g)前記状態がうつ病であり、前記活性剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、もしくはドーパミンであるか、
(h)前記状態が不眠症であり、前記活性剤が、プロゲステロン、エスゾピクロン、もしくはエスゾピクロンであるか、
(i)前記状態が注意欠陥多動性障害であり、前記活性剤が、トモキセチン、グアンファシン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン、もしくはドーパミンであるか、
(j)前記状態が外傷性脳損傷であり、前記活性剤が、プロゲステロン、もしくは組換え組織プラスミノーゲン活性化因子(rt−PA)であるか、
(k)前記状態がブラウン腫瘍(braun tumor)であり、前記活性剤が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、5−フルオロウラシル、テロメラーゼ阻害剤、もしくはモノクローナル抗体であるか、
(l)前記状態がてんかんであり、前記活性剤が、ミダゾラム、ラコサミド、レベチラセタム、ラモトリギン、もしくはバルプロ酸であるか、
(m)前記状態が疼痛であり、前記活性剤が、オキシコドン、プレガバリン、ブプレノルフィン、ヒドロコドン、もしくはフェンタニルであるか、または
(n)前記状態がパーキンソン病であり、前記活性剤が、サフィナミド、ロピニロール、プラミペキソール、ドーパミン、L−DOPA、セレギリン、カベルゴリン、もしくはイストラデフィリンである、組成物。 - 経鼻用医薬組成物であって、
(a)多孔性賦形剤および活性剤であって、前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載される、多孔性賦形剤および活性剤と、
(b)親油性または部分親油性ビヒクルと、
(c)粘度調整剤と、を含む、経鼻用医薬組成物。 - 経鼻用医薬組成物であって、
(a)多孔性賦形剤および活性剤であって、前記活性剤が、前記多孔性賦形剤の細孔の内側に位置する前記多孔性賦形剤の表面上に積載される、多孔性賦形剤および活性剤と、
(b)前記多孔性賦形剤上に配置されたコーティングであって、前記多孔性賦形剤上に積載された前記活性剤と同じまたは異なる活性剤を含有する、コーティングと、
(c)親油性または部分親油性ビヒクルと、
(d)粘度調整剤と、
(e)界面活性剤と、を含む、経鼻用医薬組成物。 - 経鼻用医薬組成物であって、
(a)メソ多孔性シリカ賦形剤および活性剤であって、前記活性剤が、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、メソ多孔性シリカ賦形剤および活性剤と、
(b)少なくとも1つの親油性または部分親油性ビヒクルと、
(c)少なくとも1つの粘度調整剤と、を含む、経鼻用医薬組成物。 - 経鼻用医薬組成物であって、
(a)前記組成物の重量に基づいて約0.5%〜約50%w/wのメソ多孔性シリカ賦形剤と、
(b)前記組成物の重量に基づいて約0.5%〜約40%w/wの活性剤であって、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、
(b)前記組成物の重量に基づいて約50%〜約90%w/wのヒマシ油と、
(c)前記組成物の重量に基づいて約0.5%〜約20%w/wのコロイド状二酸化ケイ素と、を含む、経鼻用医薬組成物。 - 経鼻用医薬組成物であって、
(a)前記組成物の重量に基づいて約8%w/wのメソ多孔性シリカ賦形剤と、
(b)前記組成物の重量に基づいて約5%w/wの活性剤であって、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、
(c)前記組成物の重量に基づいて約80%w/wのヒマシ油と、
(d)前記組成物の重量に基づいて約10%w/wのコロイド状二酸化ケイ素と、を含む、経鼻用医薬組成物。 - 経鼻用医薬組成物であって、
(a)前記組成物の重量に基づいて約8%w/wのメソ多孔性シリカ賦形剤と、
(b)前記組成物の重量に基づいて約5%w/wの活性剤であって、前記メソ多孔性シリカの細孔の内側に位置する前記メソ多孔性シリカの表面上に積載される、活性剤と、
(c)前記組成物の重量に基づいて約80%w/wのヒマシ油と、
(d)前記組成物の重量に基づいて約4%w/wのオレオイルマクロゴールグリセリドの混合物と、を含む、経鼻用医薬組成物。 - 前記親油性または部分親油性ビヒクルが、活性剤を含有する、請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性剤が、テストステロンである、請求項40〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性剤が、プロゲステロンである、請求項40〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 鼻閉を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜17または20〜26のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含み、前記活性剤が、経鼻用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤のうちの1つ以上を含む、方法。
- 前記鼻閉が、乾燥鼻/痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの1つ以上によって引き起こされる、請求項49に記載の方法。
- 前記活性剤が、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および/またはアントロポゾフィー物質のうちの1つ以上を含む、請求項49に記載の方法。
- 鼻閉を治療する際に使用するための、請求項1〜17または20〜26のいずれか一項に記載の組成物であって、前記活性剤が、経鼻用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤のうちの1つ以上を含む、組成物。
- 前記鼻閉が、乾燥鼻/痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの1つ以上によって引き起こされる、請求項52に記載の組成物。
- 前記活性剤が、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および/またはアントロポゾフィー物質のうちの1つ以上を含む、請求項52に記載の組成物。
- 鼻閉の治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項1〜17または20〜26のいずれか一項に記載の組成物であって、前記活性剤が、経鼻用抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤のうちの1つ以上を含む、組成物。
- 前記鼻閉が、乾燥鼻/痂皮、風邪、花粉症、上気道アレルギー、および年齢のうちの1つ以上によって引き起こされる、請求項55に記載の組成物。
- 前記活性剤が、コルチコステロイド、ナファゾリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、フェニレフリン、経鼻用生理食塩水スプレー、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロモリン、エクトイン、ならびに植物および/またはアントロポゾフィー物質のうちの1つ以上を含む、請求項56に記載の組成物。
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