JP7158039B2 - ゾル-ゲル/ヒドロゲル治療薬送達システム及びその方法 - Google Patents
ゾル-ゲル/ヒドロゲル治療薬送達システム及びその方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7158039B2 JP7158039B2 JP2019543786A JP2019543786A JP7158039B2 JP 7158039 B2 JP7158039 B2 JP 7158039B2 JP 2019543786 A JP2019543786 A JP 2019543786A JP 2019543786 A JP2019543786 A JP 2019543786A JP 7158039 B2 JP7158039 B2 JP 7158039B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peg
- nanoparticles
- gel
- drug
- release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 95
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims description 63
- 239000000499 gel Substances 0.000 title description 130
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 10
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 title 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 168
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 90
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 84
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 47
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 24
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 21
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 claims description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 17
- YUYCVXFAYWRXLS-UHFFFAOYSA-N trimethoxysilane Chemical class CO[SiH](OC)OC YUYCVXFAYWRXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 claims description 7
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 claims description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 4
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 107
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 56
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 53
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 53
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 53
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 39
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 26
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 24
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 12
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Chemical group 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Chemical group 0.000 description 11
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 palmitate-NBD Chemical compound 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- GUGNSJAORJLKGP-UHFFFAOYSA-K sodium 8-methoxypyrene-1,3,6-trisulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=C2C(OC)=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C=C3)C2=C2C3=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 GUGNSJAORJLKGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 239000010907 stover Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100202428 Neopyropia yezoensis atps gene Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N S-nitroso-N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000003980 solgel method Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- QTJKCQPXTOYYHJ-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-acetamido-3-nitrososulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSN=O QTJKCQPXTOYYHJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJECZPVISLOESU-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropan-1-amine Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCN SJECZPVISLOESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNBCKASUFBXCO-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S MNNBCKASUFBXCO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000009567 Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036923 autoimmune primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022401 dense deposit disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000587 hyperbranched polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000030372 neonatal thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N triethoxysilane Chemical compound CCO[SiH](OCC)OCC QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/0052—Preparation of gels
- B01J13/0065—Preparation of gels containing an organic phase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
[0011]乾燥粒子は、乳鉢と乳棒を用いて湿式粉砕し、中間サイズの粒子を生成することもできる。
[0036]本明細書中に提供されている化合物及び方法に言及する場合、下記用語は特に明記されない限り下記の意味を有する。
[0043]本明細書において、“有効量”という用語は、疾患及びその一つ又は複数の症状の進行、再発、又は発症の防止をもたらす、別の療法の予防効果を増強又は改良する、疾患の重症度、期間を低減する、疾患の一つ又は複数の症状を改善する、疾患の進行を防止する、疾患の退行をもたらす、及び/又は別の療法の治療効果を増強又は改良するのに十分な療法量のことを言う。
[0045]本明細書において、“ヒト成人”という語句は、18歳以上のヒトを指す。
[0047]本明細書において、“ヒト幼児”という語句は、24ヶ月未満、好ましくは12ヶ月未満、6ヶ月未満、3ヶ月未満、2ヶ月未満、又は1ヶ月未満の月齢のヒトを指す。
発明の詳細な説明
[0058]以下の詳細な説明において、特許請求されている主題の徹底的な理解を提供するために多数の具体的詳細が示される。しかしながら、当業者であれば、特許請求されている主題はこれらの具体的詳細がなくても実施できることは分かるであろう。他の例においては、当業者に公知であろう方法、装置、又はシステムは、特許請求されている主題を曖昧にせぬよう、詳細には記載されていない。記載されている特定の特徴、構造、又は特性は、一つ又は複数の実施において様々に組み合わせられることも理解されるはずである。
[0068]親水性及び疎水性/親油性分子の両方を含む実質的にあらゆる小(非タンパク質)分子も、水性又は非水性溶媒を用いて該分子をゲルに導入することにより、ブランクのゾル-ゲルに保持させることができる。
[0080]一態様において、送達速度に影響を及ぼすゾル-ゲルの性質は、送達物とは無関係に調整される。
[0082]一態様において、不安定な送達物も今や、縮合/ゲル化工程中の分解を心配することなく保持することができる。例えば、適切な物理的性質を有するヒドロゲルを生成するために低pH又は高温が必要な場合、ヒドロゲルを得る縮合反応の前にpH又は温度感受性の送達物を導入することは不可能であろう。
[0084]サイズ分布は機械的加工によって決定される。繊細で多くの場合複雑な化学/物理関連工程によって決定されるのではない。この特徴のおかげで、サイズ分布を劇的に変更しうる化学及び物理の複雑な取扱いを追加することなく、保持、放出速度、製造後の表面修飾の最適化に集中することが可能となる。
a.用語体系
i.テトラメトキシシラン(CH3O)4Si
ii.置換トリメトキシシラン(CH3O)3Si-X(Xは、アルキル鎖、又は可変長のアルキル鎖で、以下のいずれかを有する:チオール、カルボキシル、アミン、PEG、糖、ペプチド、多糖)
iii.テトラエトキシシラン及びトリエトキシシランについても同じ
b.ブリンカー法に基づく方法(メトキシベースのシランの場合)
i.目的
1.4個又は3個のメトキシ基のうち1個だけを加水分解する
2.加水分解された基を1個だけ有することは、縮合工程中に形成される線形ポリマーゲルの形成に好都合である。線形ポリマー構造は遅い放出プロフィールに好都合である。縮合工程は、線形又は高分岐ポリマーゲル構造の形成を可能にする。単一の加水分解から出発すると、縮合反応中に二つの選択肢が提供される(以下参照)
ii.戦略
1.1対1の比率の水対Siと過剰のメタノールを使用
2.低pH
3.適切な確立されたブリンカー方法論(pH、温度)を用いて複数のシランを別々に加水分解した後、それらが単一メトキシ加水分解を受けていた場合、一緒にする(公表されたプロトコル)
a.得られるヒドロゲルの構造は、アルコール縮合対水縮合の相対量に依存する。
b.アルコール縮合に有利な条件(加水分解シラン上の遊離OHが別のシランのメトキシ基と反応して、メタノールが分離する)は、線形ポリマーと、ヒドロゲル中のポリマーの緊密充填をもたらし、より遅い放出プロフィールを有する粒子が得られる。
a.得られたヒドロゲルモノリスを溶解送達物を含有する溶液中に浸す。送達物の性質によってどの溶媒が最も適切か決まる。溶媒は、凍結乾燥工程中に除去されるように十分揮発性であることが必要である。ヒドロゲルに送達物を保持させたら、材料は乾燥工程の準備が整う。
a.凍結乾燥により、得られた材料は、典型的には非常に乾燥した粉末状のケーキ様材料になる。
a.得られた凍結乾燥材料を乾式粉砕すると、ミクロンサイズの粒子を含む微粉末が得られる
b.湿式粉砕すると、100nm領域の直径を有する粒子が得られる
i.溶媒の選択は送達物の溶解度に依存する。
ii.親油性送達物は水性媒体中で湿式粉砕でき、親水性送達物の場合はその逆である
(b)複数の加水分解シラン(複数のシランが使用された場合)を合わせて混合/超音波処理して均一溶液を形成し;単一のシランが使用された場合、超音波処理工程だけでよい;
(c)加水分解溶液に特定pHの水を添加し、その中に十分混合することによって縮合/ゲル化反応を開始させ(この場合、混合物が維持されるpH及び温度は縮合工程の速度及び性質を制御し、加水分解シランの特定の組合せも縮合反応の速度及び性質に寄与する;追加の選択肢は小鎖PEG(PEG200又は400)の添加を含み、これも送達物の放出プロフィールに影響を及ぼす);
(d)ゲル化/縮合の完了後、得られた固体ヒドロゲル(ゾルゲル)モノリスを取り出し;
(e)部分的に砕いたモノリスに、送達物を含有する溶液を加え(およそ50マイクロリットルの溶液を100mgのゾル-ゲルに)、次いでその組合せをインキュベートし;
(f)得られたヒドロゲルを凍結乾燥して乾燥材料を形成させ;
(g)乾燥材料をボールミル粉砕又はジェットミル粉砕して粉末を形成させ;必要であれば湿式粉砕してより小さい粒子のスラリーを形成させ、そして
(h)任意に、得られた粒子を、誘導体化PEGを含みうるPEGの溶液又は懸濁液と混合して、粒子表面上の遊離チオール又はアミンへの結合と、PEGへのi)ペプチド又は抗体などのターゲティング分子;及びii)フルオロフォア及びその他の造影剤を含む造影剤の結合をさせる。
化学
[0086]一態様において、プラットフォームは、4個のメトキシ基がSiコアに配位しているテトラメトキシシラン(TMOS)などの重合シランからのヒドロゲル形態に基づく。
[0088]加水分解及び縮合工程は、様々なサイズのポリマー及び得られたヒドロゲル内の様々な程度のポリマー充填を提供するために正確に制御できる(温度、水:アルコール比、pH)。このすべては薬物放出プロフィールを制御するために利用することができる。
[0092]一態様において、ヒドロゲルブロックは凍結乾燥された後、ボールミルで機械加工され、ナノ粒子又はマイクロ粒子のいずれかを形成する。一態様において、乾式ボールミル粉砕はミクロンサイズの粒子をもたらす。一態様において、乾燥粉砕後の湿式粉砕はナノ粒子(~150nm直径)をもたらす。
-縮合化学に影響を与える様々な送達物の合併なしにヒドロゲルマトリックスを設計できること;
-所望性質を有するヒドロゲルが製造できること、これには多くの送達物を破壊するような製造条件(例えば、低pH、高温、溶媒問題)が必要になる;
-親水性から疎水性まで幅広い送達物を大成功裡に首尾よく保持でき、放出速度も調整できること;
-UDDPによって保持ははるかに容易になり、はるかに多くの量の送達物を保持できること。オリジナルのプラットフォームでは、過剰の保持は縮合反応の妨害(さらには停止)及び溶媒に対する制限のために不可能であった。オリジナルのクルクミン保持ナノ粒子と比べて6倍の濃度のクルクミンを有するクルクミン保持ナノ粒子がUDDPを用いて製造された;
-一酸化窒素放出ナノ粒子を製造するための選択肢
などである。
[0097]UDDPを使用すると、NO放出ナノ粒子を生成させるための戦略が少なくとも3つある。
[00107]一定の態様において、本願の修飾ナノ粒子は一つ又は複数の組成物に配合することができる。これらの組成物は、好ましくは精製形の治療上有効量の修飾ナノ粒子(任意に二つ以上の修飾ナノ粒子)と共に、適切な量の薬学的に許容可能なビヒクル(患者への適切な投与にふさわしい形態を提供するため)を含有しうる。一定の態様において、組成物は、1~5%、5~10%、10~20%、20~30%、30~40%の修飾ナノ粒子を含有する。
[00113]本開示は、ヒトにおける疾患又は障害の治療又は予防又は管理法も提供し、該方法は、そのような治療又は予防を必要とするヒトに、該疾患又は障害の治療又は予防に有効な量の修飾ナノ粒子を含む医薬組成物を投与することによる。他の態様において、疾患又は障害は炎症性疾患又は障害である。
[00117]一つ又は複数の修飾ナノ粒子を含む本組成物は、注入(点滴)又はボーラス注射によって、上皮又は皮膚粘膜ライニング(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など)からの吸収によって、又は経口的に投与できる。別の生物学的活性薬と一緒に投与されてもよい。投与は全身投与又は局所投与でありうる。様々な送達システムが知られている。一定の態様において、二つ以上の修飾ナノ粒子が患者に投与される。投与の方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸投与、吸入、又は特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所投与によるが、これらに限定されない。好適な投与法は医師の裁量に任され、一部は医学的状態(疾患)の部位に依存する。大部分の場合、投与の結果、修飾ナノ粒子の血流への放出がもたらされる。
[00121]本明細書中に開示された特定の障害又は状態の治療に有効な修飾ナノ粒子の量は、障害又は状態の性質に依存し、標準的な臨床技術によって決定できる。さらに、インビトロ又はインビボアッセイを任意に使用して、最適投与量範囲の特定に役立てることもできる。組成物に使用される正確な用量は、投与経路、及び疾患又は障害の重症度にも依存するので、医師の判断と各患者の状況に応じて決定されるべきである。しかしながら、経口投与の適切な投与量範囲は、一般的に、体重1キログラムあたり本願の化合物約0.001ミリグラム~200ミリグラムである。本願の特定の好適な態様において、経口用量は、体重1キログラムあたり0.01ミリグラム~70ミリグラム、さらに好ましくは体重1キログラムあたり0.1ミリグラム~50ミリグラム、さらに好ましくは体重1キログラムあたり0.5ミリグラム~20ミリグラム、なおさらに好ましくは体重1キログラムあたり1ミリグラム~10ミリグラムである。別の態様において、経口用量は体重1キログラムあたり5ミリグラムである。本明細書中に記載されている投与量は投与される全量を指す。すなわち、二つ以上の修飾ナノ粒子が投与される場合、好適な投与量は、投与される修飾ナノ粒子の全量に対応する。経口組成物は、好ましくは重量で10%~95%の活性成分を含有する。
併用療法
[00126]一定の態様において、本願の修飾ナノ粒子は、少なくとも一つの他の治療薬との併用療法に使用することができる。修飾ナノ粒子と治療薬は、相加的に、又はさらに好ましくは相乗的に作用できる。好適な態様において、修飾ナノ粒子を含む組成物は別の治療薬の投与と同時に投与される。別の治療薬は、修飾ナノ粒子と同じ組成物の一部であっても、又は異なる組成物であってもよい。別の態様において、修飾ナノ粒子を含む組成物は、別の治療薬の投与の前又は後に投与される。修飾ナノ粒子が治療に有用な障害の多くは慢性障害なので、一態様において、併用療法は、例えば特定の薬物に随伴する毒性を最小限に抑えるために、修飾ナノ粒子を含む組成物と別の治療薬を含む組成物の投与を交互に行うことを含む。各薬物又は治療薬の投与期間は、例えば、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、又は1年でありうる。一定の態様において、修飾ナノ粒子が、毒性だけに限定されないが有害副作用を生じる可能性のある別の治療薬と同時に投与される場合、その治療薬は、有害副作用が引き起こされる閾値未満の用量で投与されるのが有益でありうる。
(a)シラン、テトラメトキシシラン(TMOS)、又は加水分解可能シランを、メタノールとpH≦3を有する水を用いて加水分解して混合物を形成させる工程;
(b)5~8のpHを有する水、任意にポリエチレングリコール(PEG)、及び任意に薬物を、工程(a)の混合物と合わせて、PEG及び/又は薬物を含んでよい固体のヒドロゲルモノリスを形成させる工程;
(c)得られた固体ヒドロゲルモノリスを取り出し;
(d)任意に、前記モノリスを薬物とインキュベートしてヒドロゲル薬物組成物を形成させ、ここで工程(d)の薬物は工程(b)の薬物と同じでも又は異なっていてもよく;
(e)工程(d)の組成物を凍結乾燥して乾燥材料を形成させ;
(f)工程(e)の乾燥材料をボールミル粉砕又はジェットミル粉砕して粉末を形成させる;又は湿式粉砕して粒子のスラリーを形成させる工程;そして
(g)任意に、湿式粉砕後に粒子の表面にポリエチレングリコール(PEG)、アニオン、カチオン、又はアルカンの内の一つ又は複数を適用する工程
を含み、それによって一つ又は複数の薬物を保持しているナノ粒子及び/又はマイクロ粒子を製造する。
[00135]本発明は以前の技術に優る利点を提供する。他の技術及びこの究極薬物送達プラットフォーム(UDDP)がいかに異なるかを以下に記載する。
ナノ粒子は、反応物に対して感受性の高い溶液/溶媒相法を通じて製造される。これに対し、UDDPの場合、単純で堅牢なブリンカータイプの化学が使用され、ストーバー法で必要な複雑な製造及び化学物質(例えばアンモニア)の要件もない。物理的性質は、UDDPの場合、ブリンカー法から得られた空のモノリスゾルゲルをpH及び温度変化などのよく確立された単純な工程を通じて操作することにより、容易に調整される。その柔軟性はストーバー法を用いてどのように達成できるか(あるとすれば)明らかでない。
ストーバー法は、親水性及び親油性分子の両方を含むあらゆる中~小サイズの分子の保持が容易なUDDPとは対照的に、送達物の保持能力が非常に限られている。ストーバー法は、粒子形成工程中に発生する物理化学的な力を通じて送達物を保持することを必要とする。ストーバー法の複雑さを考えると、UDDP由来粒子に容易に保持される送達物の大部分を保持するための条件を作り出せるのかさえ不明である。各送達物は、ストーバー法由来の粒子の場合、独自の合成条件のセットも必要とするようである。UDDP法では、ゲル形成のための加水分解と縮合段階の完了後に送達物のゾル-ゲル中への保持を利用するので、ゾル-ゲル化学による送達物の妨害はない。すべてのその後の工程は非化学的である。従って、UDDP法は、ゲル製造段階を保持段階から分離することを可能にするので、送達物とは無関係に、得られる粒子の内部及び外部の特徴の物理的性質の操作に関して、莫大な柔軟性を提供する。
シリカベースのナノ粒子は、粒子の受動的な保持によってある種の送達物を保持できるが、保持量、保持できるもの及び放出速度の制御に関して著しい制限がある。
UDDP粒子とハイブリッドヒドロゲル粒子の組成はいくらか重なるところもあるが、二つの方法の間には明白な相違がある。主要な相違は、以前のハイブリッドヒドロゲルプラットフォームの場合、送達物はヒドロゲル製造の初期段階、すなわち加水分解後だが縮合前に保持された。その結果、ゲル形成のための条件は添加された送達物に適合するように操作されねばならず、このことがゾル-ゲル製造段階に大きな制限を課していた。多くの送達物は、添加されると、ゲル化の化学を損ね、保持されたゾル-ゲルモノリスの形成を阻止した。ゲル化の条件は、送達物の損傷を回避し、又は可能性ある望まざる反応を回避するために十分穏やかで迅速でなければならなかった。ゲル形成と適合する分子のための送達物の量は、ゲル化を損なうことなく添加できる量に制限された。従って、UDDP粒子の場合、ハイブリッドヒドロゲルプラットフォームの場合のゲル化の成功に必要な溶媒に比べて、クルクミンに対してより高い溶解度を有する溶媒を使用することにより、得られた粒子1mgあたり少なくとも6倍多いクルクミン保持が達成できた。この制限は、油、脂質などをハイブリッドヒドロゲル粒子に保持させようとした時も非常に明らかであった。これらの送達物は、ゲル化の条件を作り上げるために非常に低濃度である必要があった。これに対し、UDDPの場合、完全形成されたゾル-ゲルモノリスは、はるかに多量のこれらの送達物を保持することができた。
UDDP由来粒子からの放出プロフィールを、
-小PEG鎖の包含
-側鎖(例えば、アミン、チオール、様々なサイズのアルキル基)の共有結合的導入
-ヒドロゲル内のポリマーネットワークの修飾(細孔サイズは、方法の2つの工程で水分含量とpHを厳密に制御することによって制御される)
を通じて調節できることも明らかでなかった。
凍結乾燥:
クルクミンを含むゲルは水/メタノール含量が低いので迅速に凍結乾燥されるが(数時間のオーダー)、SNOゲルは凍結乾燥に1~2日かかる。
遊星ボールミル“Fritsch Pulverisette 6”;最大速度=650rpm
--12mLの窒化ケイ素ボウル又は80mLの酸化ジルコニウムボウル
--粉砕ボールの範囲 直径=0.5mm~10mm
--乾燥粉砕により平均直径=8umの粉末が得られる
--高速湿式粉砕(水、プロピレングリコール、又はアルコールなどの中で)により、粉砕ボール、粉砕速度、及び粉砕時間に応じて、直径=150nmほどの小ささのナノ粒子懸濁液が得られる
少量サンプルの場合、めのう乳鉢及び乳棒を用いて、相当程度の粒径縮小(微粉化)が迅速に達成できる(湿式又は乾式)。
Sievers 280i 一酸化窒素分析器
--5mg粉末を5mL緩衝液(pH7.4)中に分散
--容器には高純度窒素が通気されており(200mL/分)、放出されたNOはこれによってオゾン-化学発光ベースの検出器に運ばれる。
[00141]図1に様々な送達物の放出速度を示す。この結果は、形成されたゲル(Br1プロトコルを用いて)に様々な親油性物質を保持させることができることを示している。蛍光標識されたコレステロールとパルミチン酸を用いて保持と放出を示した。プロシアニジンは、骨関節炎の治療における使用について評価中の有力な抗酸化剤である。
[00142]ナノ粒子からの放出は、下記により行われた。
・Br(ブリンカー)法、クルクミンは空のBrゾル-ゲルブロック(低速ゲル化プロトコル)に保持されている、
・オリジナルのヒドロゲルプラットフォーム、クルクミンは初期の縮合前混合物に混合されている、これはBrゾル-ゲルよりはるかに速くゲル化する、
・クルクミンはオリジナルの高速ゲル化プラットフォームに保持されているが、得られたクルクミン含有ゾル-ゲルは9日間風乾されている(密度の増強-細孔径の減少を促進するため)。
[00144]オリジナルの高速ゲル化プラットフォーム中へのNACSNOの保持(NACSNOは縮合前に添加される)は、水性緩衝液に添加するとNACSNOのほぼ即時放出を示す粒子をもたらす。同様にして製造されたGSNOは不安定で、これも迅速放出を示した。Br低速ゲル化ゾル-ゲルブロックの製造後に送達物を保持すると、オリジナルプラットフォームの場合よりもはるかに遅い放出を示す粒子が得られる。濃度の増加(4倍)は放出プロフィールの増大をもたらした。NAC及びGSHをまずBrゾル-ゲルに保持させた後、低pH緩衝液中で亜硝酸ナトリウムに暴露することにより、NACSNO及びGSNOを残留ナイトライトなしに形成させる。
[00148]初期ゾル-ゲルブロックを、加水分解されたTMOSと加水分解されたX-トリメトキシシラン(XはSiに結合されたチオール含有アルキル基)を混合することによって導入されるチオールでドープする。混合物は縮合反応を受け、共有結合されたチオールを有するポリマーで製造されたゾル-ゲルを生成する。
[00150]NO放出速度は、図4に示されているように温度依存性である。
ゾル-ゲルマトリックスへの小PEG鎖の組込みは、SNO-npのNO保持及び放出に影響を及ぼす
[00151]図5に、PEGの不在がNO放出の減少を招く例を示す。放出速度は温度依存性である。
表1.チオール含量及びSNO保持効率
[00153]Brゾル-ゲルをチオール(又はアミン)含有シラン(例えばMPTS又はAPTS)でドープすることにより、
・粒子表面へのPEG鎖の結合;
・反応性フルオロフォア/造影剤、放射性標識(アミン又はチオールに結合する)の、粒子内(ドープされたゲルに凍結乾燥前に試薬を添加)又は粒子上(粒子の製造後に添加)での共有結合;
・マルチカラーを有する粒子が製造可能:ある色は粒子自体用、そしてある色は粒子の表面に結合したPEG鎖用
が可能になる。
[00155]空の/あらかじめ保持させたゾル-ゲルモノリスを小PEG鎖でドープすることによる放出プロフィールへの影響(NACSNO、クルクミン、NO)。
・1つのゲルはPEGの添加なしであるが、他の3個は様々な量のPEG400が添加されている。図面に示されている添加PEGのパーセンテージは、我々のオリジナルのプロトコルで添加されたものと比較した添加PEGのパーセンテージである。
SNO-np周囲にPEGハローを示す蛍光イメージング
[00158]SNOナノ粒子は、内部マトリックス内に共有結合された蛍光プローブを用いて製造された。蛍光標識されたPEGは、ナノ粒子に結合しているチオールに結合させるためにマレイミド誘導体化蛍光PEGを用いて表面に結合された。二つの蛍光プローブは異なる波長を発する。結果は、顕微鏡でナノ粒子自体からの発光だけをモニターする場合(個別又はclumbed輝点として見られる)、その画像は、同じ画像にPEG(PEG化ナノ粒子の周囲にハローを形成するPEGと一致する)からの信号が含まれる場合よりもはるかに小さいことを示している。
[00159]ゲルモノリス/ブロックは、Br1(ゲル形成のためのブリンカー法)と呼ばれるTMOS(テトラメトキシシラン)のみを用いた純処方か、又はアルキル側鎖(オクチル)のチオール含有基(MPTS)である第4部位を有するトリメトキシシランでドープされたTMOSを用いて形成される。ゲルを完全に形成させてから試験分子を保持させる。誘導体化PEG鎖(チオールに迅速に結合するマレイミドで誘導体化されている)を、MPTS(チオールを含有する)でドープされた完全形成ナノ粒子に結合させる。
[00160]結果は、SNO-np、クルクミン保持及びNACSNO保持ナノ粒子に関する以前の研究と同様で、表面PEG化が放出を遅くすることを示している。
[00161]オクチル基の存在は、水溶性NACSNOの放出も脂溶性クルクミンの放出も遅くする。
[00162]3%オクチルでドープされたゲルはコレステロール放出を変化させたが(80%の放出から55%の放出へ減少)、パルミテートの放出には何の効果もなかった。
[00163]空のゾル-ゲルモノリス/ブロックは、Br1(ゲル形成のためのブリンカー法)と呼ばれるTMOS(テトラメトキシシラン)のみを用いた純処方か、又はトリメトキシシラン(第4部位はアルキル側鎖のチオール含有基(例えばMPTS);アルキル側鎖のアミン含有基(例えばAPTS);様々な長さのアルキル側鎖のいずれか)でドープされたTMOSを用いて形成される。
[00165]ゲルを、様々なサイズ/形状のアルキル側鎖を有するトリメトキシシランで、及びチオール含有トリメトキシシラン(MPTS):チオール-MPTS、イソブチル-IBTS、ビニル-VTS、オクチル-OTS オクタデシル-ODTS、ドープされていない基本処方のブリンカー1でドープすることによるクルクミン及びS-ニトロソN-アセチルシステイン(NACSNO)のナノ粒子放出プロフィールの調整。
[00166]pHは、ゲル化の速度及び細孔構造に影響を及ぼすことが知られている。高pHはゲル化時間を加速するが、大きい細孔を有するゾル-ゲルを形成する。低pHはゲル化を遅くし、小さな細孔を有する緻密なポリマー構造に好都合である。初期混合物に塩基を添加すると、速いゲル化と、ゲル化後に保持された送達物の速い放出プロフィールをもたらす。添加された塩基又は酸はゾル-ゲルモノリスが形成されたら洗い流されるので、pHが特定の送達物を劣化させるかもしれないという懸念は排除される。
[00168]アミンは、加水分解されたAPTSを加水分解されたTMOSと混合することによって組み込まれる。得られるゾル-ゲルモノリスに、負に帯電した4個の基を有する水溶性色素エバンスブルーを保持させる。アミンドーピングがなければ、エバンスブルーの放出は粒子を水に添加するとほぼ即座である。アミンの存在は実質的に放出を遅くする。
は特許出願があたかも具体的に及び個別にそれらの全文をすべての目的のために引用によ
って本明細書に援用すると示されているかのごとく、それらの全文をすべての目的のため
に引用によって本明細書に援用する。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
薬物を保持しているナノ粒子及び/又はマイクロ粒子の製造法であって、
(a)シラン、テトラメトキシシラン(TMOS)、又は加水分解可能シランを、メタ
ノールとpH≦3を有する水を用いて加水分解して混合物を形成させる工程;
(b)5~8のpHを有する水、任意にポリエチレングリコール(PEG)、及び任意
に薬物を、工程(a)の混合物と合わせ、PEG及び/又は薬物を含んでもよい固体のヒ
ドロゲルモノリスを形成させる工程;
(c)得られた固体ヒドロゲルモノリスを取り出す工程;
(d)任意に、前記モノリスを薬物とインキュベートしてヒドロゲル薬物組成物を形成
させる工程、ここで工程(d)の薬物は工程(b)の薬物と同じでも又は異なっていても
よく;
(e)工程(d)の組成物を凍結乾燥して乾燥材料を形成させる工程;
(f)工程(e)の乾燥材料をボールミル粉砕又はジェットミル粉砕して粉末を形成さ
せる;又は湿式粉砕して粒子のスラリーを形成させる工程;及び
(g)任意に、湿式粉砕後に粒子の表面にポリエチレングリコール(PEG)、アニオ
ン、カチオン、又はアルカンの内の一つ又は複数を適用する工程
を含み、それによって一つ又は複数の薬物を保持しているナノ粒子及び/又はマイクロ粒
子を製造する方法。
[請求項2]
工程(a)で添加される水が約1.4のpHを有する、請求項1に記載の方法。
[請求項3]
工程(a)において、メタノールが25~75%の濃度で存在する、請求項1又は2に
記載の方法。
[請求項4]
工程(a)において、メタノールが約45%の濃度で存在する、請求項1~3のいずれ
か1項に記載の方法。
[請求項5]
工程(a)が、約60℃の温度で約1.5時間実施される、請求項1~4のいずれか1
項に記載の方法。
[請求項6]
PEGがPEG200ダルトン~PEG10Kダルトンである、請求項1~5のいずれ
か1項に記載の方法。
[請求項7]
加水分解可能シランが置換トリメトキシシランを含み、前記トリメトキシシランは、ア
ルキル鎖か、チオール、アミン、カルボキシル、カルボニル、PEG、ペプチド、糖、又
は多糖を有するアルキル鎖か、又はそれらの組合せの一つ又は複数で置換されている、請
求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
[請求項8]
ペプチド、抗体、造影剤又はそれらの組合せを含むターゲティング分子がPEGに結合
されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
[請求項9]
請求項1~8のいずれかの方法によって製造された、一つ又は複数の薬物を保持してい
るナノ粒子及び/又はマイクロ粒子。
[請求項10]
疾患又は障害を有する対象の治療法であって、前記対象に治療上有効量の請求項9のナ
ノ粒子及び/又はマイクロ粒子を投与することを含む方法。
Claims (9)
- 薬物を保持しているナノ粒子及び/又はマイクロ粒子の製造法であって、
(a)テトラメトキシシラン(TMOS)、又は加水分解可能シランを、メタ
ノールとpH≦3を有する水を用いて加水分解して混合物を形成させる工程;
(b)5~8のpHを有する水、任意にポリエチレングリコール(PEG)、及び任意に薬物を、工程(a)の混合物と合わせ、PEG及び/又は薬物を含んでもよい固体のヒドロゲルモノリスを形成させる工程;
(c)得られた固体ヒドロゲルモノリスを取り出す工程;
(d)前記モノリスを薬物とインキュベートしてヒドロゲル薬物組成物を形成させる工程、ここで工程(d)の薬物は工程(b)の薬物と同じでも又は異なっていてもよく;
(e)工程(d)の組成物を凍結乾燥して乾燥材料を形成させる工程;
(f)工程(e)の乾燥材料をボールミル粉砕又はジェットミル粉砕して粉末を形成させる;又は湿式粉砕して粒子のスラリーを形成させる工程;及び
(g)任意に、湿式粉砕後に粒子の表面にポリエチレングリコール(PEG)、アニオン、カチオン、又はアルカンの内の一つ又は複数を適用する工程
を含み、それによって一つ又は複数の薬物を保持しているナノ粒子及び/又はマイクロ粒子を製造する方法。 - 工程(a)で添加される水が約1.4のpHを有する、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)において、メタノールが25~75%の濃度で存在する、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(a)において、メタノールが約45%の濃度で存在する、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(a)が、約60℃の温度で約1.5時間実施される、請求項1~4のいずれか1
項に記載の方法。 - PEGがPEG200ダルトン~PEG10Kダルトンである、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 加水分解可能シランが置換トリメトキシシランを含み、前記トリメトキシシランは、アルキル鎖か、チオール、アミン、カルボキシル、カルボニル、PEG、ペプチド、糖、又は多糖を有するアルキル鎖か、又はそれらの組合せの一つ又は複数で置換されている、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチド、抗体、造影剤又はそれらの組合せを含むターゲティング分子がPEGに結合されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 薬物を保持しているナノ粒子及び/又はマイクロ粒子の製造法であって、
(a)テトラメトキシシラン(TMOS)、又は加水分解可能シランを、メタ
ノールとpH≦3を有する水を用いて加水分解して混合物を形成させる工程;
(b)5~8のpHを有する水、薬物、及び任意にポリエチレングリコール(PEG)を、工程(a)の混合物と合わせ、PEGを含んでもよく、そして薬物を含む固体のヒドロゲルモノリスを形成させる工程;
(c)得られた固体ヒドロゲルモノリスを取り出す工程;
(d)前記固体ヒドロゲルモノリスを凍結乾燥して乾燥材料を形成させる工程;
(e)工程(d)の乾燥材料をボールミル粉砕又はジェットミル粉砕して粉末を形成させる;又は湿式粉砕して粒子のスラリーを形成させる工程;及び
(f)任意に、湿式粉砕後に粒子の表面にポリエチレングリコール(PEG)、アニオン、カチオン、又はアルカンの内の一つ又は複数を適用する工程
を含み、それによって一つ又は複数の薬物を保持しているナノ粒子及び/又はマイクロ粒子を製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762457405P | 2017-02-10 | 2017-02-10 | |
US62/457,405 | 2017-02-10 | ||
PCT/US2018/017524 WO2018148475A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-02-09 | Sol-gel/hydrogel therapeutic delivery system and methods thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020507586A JP2020507586A (ja) | 2020-03-12 |
JP7158039B2 true JP7158039B2 (ja) | 2022-10-21 |
Family
ID=63107070
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019543786A Active JP7158039B2 (ja) | 2017-02-10 | 2018-02-09 | ゾル-ゲル/ヒドロゲル治療薬送達システム及びその方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200030247A1 (ja) |
EP (1) | EP3579861A4 (ja) |
JP (1) | JP7158039B2 (ja) |
AU (1) | AU2018219908A1 (ja) |
CA (1) | CA3053147A1 (ja) |
WO (1) | WO2018148475A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111122522B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-09-28 | 山西大学 | “开关”型顺序检测姜黄素和铕离子的荧光探针及其制备方法和应用 |
EP4232050A4 (en) * | 2020-10-26 | 2024-05-08 | Biopryme Biologics, Inc. | PREPARATION AND USE OF POWDER DERIVED FROM TISSUE MATRIX |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003523379A (ja) | 2000-02-21 | 2003-08-05 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 制御放出セラミック粒子、その組成物、製法および使用方法 |
WO2013169538A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Nanoparticle delivery vehicle for s-nitroso-n-acetyl cysteine and uses thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120183593A1 (en) * | 2003-04-09 | 2012-07-19 | Directcontact Llc | Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases |
US7439272B2 (en) * | 2004-12-20 | 2008-10-21 | Varian, Inc. | Ultraporous sol gel monoliths |
US20180256509A1 (en) * | 2014-12-10 | 2018-09-13 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | Nanoparticle Compositions and Methods Thereof to Restore Vascular Integrity |
-
2018
- 2018-02-09 JP JP2019543786A patent/JP7158039B2/ja active Active
- 2018-02-09 CA CA3053147A patent/CA3053147A1/en active Pending
- 2018-02-09 EP EP18751848.5A patent/EP3579861A4/en active Pending
- 2018-02-09 AU AU2018219908A patent/AU2018219908A1/en active Pending
- 2018-02-09 US US16/484,680 patent/US20200030247A1/en active Pending
- 2018-02-09 WO PCT/US2018/017524 patent/WO2018148475A1/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003523379A (ja) | 2000-02-21 | 2003-08-05 | オーストラリアン ニュークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼーション | 制御放出セラミック粒子、その組成物、製法および使用方法 |
WO2013169538A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Nanoparticle delivery vehicle for s-nitroso-n-acetyl cysteine and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Chemistry of Materials,1989年,1(4),p.398-404 |
Nitric Oxide,2008年,19,p.12-20 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3053147A1 (en) | 2018-08-16 |
EP3579861A4 (en) | 2020-12-23 |
JP2020507586A (ja) | 2020-03-12 |
AU2018219908A1 (en) | 2019-09-12 |
EP3579861A1 (en) | 2019-12-18 |
WO2018148475A1 (en) | 2018-08-16 |
US20200030247A1 (en) | 2020-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Xu et al. | Mesoporous silica nanoparticles for protein protection and delivery | |
Abeer et al. | Silica nanoparticles: A promising platform for enhanced oral delivery of macromolecules | |
US11903951B2 (en) | Nasal pharmaceutical compositions with a porous excipient | |
Ahmed et al. | Biomedical applications of mesoporous silica nanoparticles as a drug delivery carrier | |
Kim et al. | Review of clay-drug hybrid materials for biomedical applications: Administration routes | |
Juère et al. | On the nanopore confinement of therapeutic drugs into mesoporous silica materials and its implications | |
Vavsari et al. | The role of SBA-15 in drug delivery | |
Sábio et al. | Exploiting mesoporous silica nanoparticles as versatile drug carriers for several routes of administration | |
EP2477608B1 (en) | Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin | |
US10898511B2 (en) | Materials and methods relating to stabilised polymeric silicate compositions | |
Ramachandran et al. | Synthesis and characterization of PEGylated calcium phosphate nanoparticles for oral insulin delivery | |
US20090232899A1 (en) | Mucoadhesive nanocomposite delivery system | |
US9125872B2 (en) | Polyethylene glycol aerogels for targeted delivery of pharmaceutical drubs | |
JP7158039B2 (ja) | ゾル-ゲル/ヒドロゲル治療薬送達システム及びその方法 | |
US11318115B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of Tecovirimat and preparation method thereof | |
TWI791640B (zh) | 奈米載體、其製備方法、其用途及包括其的可注射的醫藥溶液 | |
WO2018102921A1 (en) | Ultrastable gold nanoparticles for drug delivery applications and synthesis thereof | |
Xin et al. | Mesoporous silica nanoparticles with chiral pattern topological structure function as “antiskid tires” on the intestinal mucosa to facilitate oral drugs delivery | |
CN115135385B (zh) | 用于治疗癌症的含有ido拮抗剂前药的调配的和/或共同调配的脂质体组合物及其方法 | |
Shen et al. | Mesoporous materials and technologies for development of oral medicine | |
CN117561216A (zh) | 用于氢释放的硅颗粒 | |
WO2007147373A2 (en) | Pharmaceutical composition for injectional, particularly targeted local administration | |
CN113616620A (zh) | 安罗替尼白蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途、及包含其的制剂 | |
RU2463056C1 (ru) | Композиция для встраивания лекарственных субстанций в липидную матрицу, композиция лекарственного средства с фосфолипидно-жирнокислотной системой и способы их получения | |
Sayed et al. | Porous inorganic nanomaterials for drug delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210129 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220816 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220901 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221003 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7158039 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |