ITTO20111242A1 - Composizioni per il trattamento di patologie delle mucose - Google Patents

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Description

“Composizioni per il trattamento di patologie delle mucoseâ€
TESTO DELLA DESCRIZIONE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente descrizione concerne composizioni destinate ad applicazioni topiche sulle mucose.
SFONDO TECNOLOGICO
Esistono diversi esempi di prodotti di uso topico nella cura delle mucose. Il termine “muco†à ̈ generalmente utilizzato per indicare le secrezioni eterogenee che ricoprono le cellule epiteliali (Marriot, C. and Gregory, N. P., 1990. Mucus physiology and pathology. In: V. Lenaerts and R. Gurny (Eds), Bioadhesive Drug Delivery Systems, CRC Press, Boca Raton, pp. 1-24). Il muco à ̈ prodotto in molte parti del corpo, tra cui l’orecchio, l’occhio, il naso, la bocca, ed il tratto gastrointestinale, riproduttivo e respiratorio. Il suo ruolo principale à ̈ quello di proteggere e lubrificare il tessuto epiteliale che si trova al di sotto di esso.
Di particolare interesse in questo ambito sono i prodotti basati sulla mucoadesione, ossia l’adesione di un polimero naturale o sintetico ad un substrato biologico. Questi rappresentano un metodo pratico per l’immobilizzazione o la localizzazione dei farmaci ed un importante nuovo aspetto del loro rilascio controllato.
Nonostante il concetto di mucoadesione non sia nuovo, c’à ̈ stato negli ultimi anni un forte aumento di interesse verso l’uso di polimeri mucoadesivi per il rilascio di farmaci (Marriot, C. and Gregory, N. P., 1990. Mucus physiology and pathology. In: V. Lenaerts and R. Gurny (Eds), Bioadhesive Drug Delivery Systems, CRC Press, Boca Raton, pp. 1-24. Marriot, C. and Hughes, D. R. L., 1990, Mucus physiology and phatology. In: R. Gurny and H. E. Junginger (Eds), Bioadhesion-Possibilities and Future Trends, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, pp. 29-43). Per questa ragione acquistano sempre più significato le modifiche apportabili ai materiali bioadesivi già esistenti, così come la diffusione di diversi farmaci da dispositivi bioadesivi.
In questo contesto, formulazioni che possano assicurare una concentrazione costante di principio attivo sul sito di applicazione, sia in dispositivi mucoadesivi che in preparati tradizionali, per un tempo prolungato, riducendo così il numero di applicazioni, rappresentano un significativo miglioramento dei prodotti ora in commercio.
Tali formulazioni possono essere ottenute con l’utilizzo di specifici materiali come vettori del principio attivo, le cui caratteristiche fisiche consentono un rilascio controllato dello stesso.
Materiali mesoporosi ed in particolare le silici mesoporose sono state proposte per la prima volta come veicoli per il rilascio controllato di farmaci nel 2001 da Vallet-Regà et al. (Chem. Mater., 2001; 13:308).
Tali materiali presentano pori caratterizzati da una elevata superficie specifica, superiore a 1000 m2/g (C.T. Kresge et al., Nature, 1992; 359:710) e da un diametro che si può modulare variando le condizioni di sintesi.
Grazie a tali caratteristiche i materiali mesoporosi e in particolare le silici mesoporose, ad esempio sottoforma di particelle, vengono impiegati per incorporare, veicolare e rilasciare principi attivi in diversi substrati.
Ad esempio, la domanda di brevetto internazionale WO-A-2005/009602 descrive particelle di silice mesoporosa realizzate per veicolare sostanze quali ad esempio farmaci, polinucleotidi, polipetipdi, ormoni, enzimi che vengono caricati all’interno dei pori delle particelle. Tali particelle inoltre sono caratterizzate dal possedere tappi la cui funzione à ̈ quella di chiudere i pori per rallentare o impedire il rilascio dell’agente incapsulato.
La domanda di brevetto giapponese JP-A-2009013142 descrive silici mesoporose realizzate per contenere e veicolare principi attivi attraverso le membrane cellulari.
La domanda di brevetto internazionale WO-A-2009/110939 descrive dispositivi utili per il trasporto e il rilascio di agenti bioattivi, quali ad esempio farmaci, in combinazione con radioisotopi per il trattamento chemio-, radio-terapico di forme tumorali. Tali dispositivi possono essere rappresentati da particelle di silice mesoporosa.
I dispositivi comprendenti materiali mesoporosi offrono la possibilità di determinare un rilascio del farmaco, ma non sono risolutivi in termini di rilascio programmato e prolungato.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Tenendo in considerazione queste premesse, à ̈ quindi sentita la necessità di soluzioni migliorative, più efficaci che consentano di realizzare una composizione per uso nel trattamento di patologie delle mucose in grado di rilasciare in modo costante e prolungato almeno un principio attivo.
In accordo con l’invenzione, il suddetto scopo à ̈ ottenuto grazie alla soluzione specificatamente richiamata nelle rivendicazioni allegate, che costituiscono parte integrale della presente descrizione.
La presente descrizione concerne una composizione comprendente almeno un principio attivo localizzato sia all’interno di particelle di silice porosa sia disperso all’interno della composizione, dove la composizione à ̈ destinata al trattamento di una patologia di una mucosa.
In una forma di attuazione, la composizione comprende almeno un principio attivo, almeno un veicolo per il principio attivo e particelle di silice porosa, dove il principio attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di una porzione di tali particelle di silice ed in detto veicolo per uso nel trattamento di una patologia di una mucosa.
Una seconda forma di attuazione della presente descrizione concerne una composizione che comprende un principio attivo, un veicolo per il principio attivo e particelle di silice porosa, dove il principio attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una porzione di tali particelle di silice ed in detto veicolo, la composizione comprendendo, inoltre, almeno un ulteriore principio attivo, almeno un ulteriore veicolo per tale ulteriore principio attivo, essendo l’ulteriore principio attivo contenuto in almeno un poro di una seconda porzione delle particelle di silice e nell’almeno un ulteriore veicolo, ed essendo l’ulteriore principio attivo solubile in tale ulteriore veicolo per uso nel trattamento di una patologia di una mucosa.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DI ALCUNE FORME DI REALIZZAZIONE L’invenzione verrà ora descritta in modo dettagliato, a titolo di esempio non limitativo, con riferimento alla realizzazione di una composizione per il rilascio controllato del principio attivo per uso nel trattamento di una patologia di una mucosa.
Nella seguente descrizione, sono presentati numerosi dettagli specifici per fornire una comprensione completa delle forme di realizzazione. Le forme di realizzazione possono essere attuate in pratica senza uno o più dei dettagli specifici, o con altri procedimenti, componenti, materiali, ecc. In altri casi, strutture, materiali od operazioni ben noti non sono mostrati o descritti in dettaglio per evitare di oscurare certi aspetti delle forme di realizzazione.
In tutta la presente specificazione, il riferimento ad “una forma di realizzazione†o “forma di realizzazione†significa che una particolare configurazione, struttura, o caratteristica descritta in connessione con la forma di realizzazione à ̈ inclusa in almeno una forma di realizzazione. Quindi, la comparsa delle frasi “in una forma di realizzazione†o “in una certa forma di realizzazione†in vari siti nell’intera presente specificazione non fa necessariamente riferimento alla stessa forma di realizzazione. Inoltre, le particolari configurazioni, strutture, o caratteristiche possono essere combinate in qualsiasi modo adatto in una o più forme di realizzazione.
Le intestazioni qui presentate servono semplicemente per convenienza e non interpretano lo scopo o il significato delle forme di realizzazione.
Esempi di terapia che possono avvalersi di una composizione oggetto della presente descrizione capace di rilasciare in modo controllato e prolungato, eventualmente in combinazione con sistemi mucoadesivi, sono le terapie topiche delle patologie del tratto genitale, preferibilmente vaginale.
Tra le patologie maggiormente comuni si può citare la vaginosi batterica oggi trattata con GYNOCANESTEN, un antimicotico per uso topico, appartenente al gruppo dei derivati imidazolici, prodotto Bayer contenente clotrimazolo. In tale ambito sono stati sviluppati sistemi biadesivi da applicarsi direttamente sulla mucosa vaginale, quale ad esempio ClindesseTM (http://www.clindesse.com). Questa tecnologia permette ad una formulazione di clindamicina fostafo al 2% di aderire alle pareti della vagina e di rimanere dove à ̈ necessario, in modo da trattare efficacemente e localmente i batteri responsabili dell'infezione.
Questo sistema non permette tuttavia di ottenere un trattamento particolarmente efficace in quanto il principio attivo non viene rilasciato gradualmente per un periodo di tempo tanto ampio da ridurre il numero di applicazioni necessarie.
La composizione oggetto della presente descrizione permette, anche in assenza di un dispositivo mucoadesivo, di ottenere ad esempio una formulazione di clindamicina fostafo al 2% in contatto con la mucosa con una azione prolungata almeno fino a 72 ore. Questo permette di ottenere con una unica applicazione il dosaggio per cui sono necessarie tre applicazioni del prodotto oggi disponibile in commercio.
Un altro ambito di interesse à ̈ il rilascio nasale: la cavità nasale svolge importanti funzioni protettive all'interno del sistema respiratorio in quanto filtra, riscalda ed umidifica l'aria inalata. Le gocce inalate o le particelle vengono intrappolate dai peli nel vestibolo nasale o dallo strato mucoso nella cavità principale, che gradualmente le riporta nel retrogola e giù nel tratto gastrointestinale.
La mucosa nasale costituisce il luogo ideale per l’applicazione di composizioni oggetto della presente descrizione eventualmente in combinazione con sistemi bioadesivi di rilascio del/i principio/i attivo/i per il trattamento di svariate patologie, quali ad esempio riniti allergiche, e la poliposi nasale. La poliposi à ̈ una delle patologie in cui possono essere usate varie terapie mediche, purtroppo con risultati il più delle volte scarsi e solo temporanei. Si utilizzano normalmente (i) spray nasali con steroidi topici; (ii) spray nasali a base di acqua marina distillata e sterilizzata; (iii) cortisonici per bocca o per via parenterale; (iv) antiistaminici; (v) antileucotrienici; (vi) prodotti ad uso topico a base di antagonisti della proteina HMGB1 e di antiedemigeni osmotici (mannitolo e albumina).
La biodisponibilità ed il tempo di ritenzione del/i principio/i attivo/i che sono somministrati per via nasale possono essere aumentati impiegando la composizione oggetto della presente descrizione, eventualmente in combinazione a sistemi bioadesivi di rilascio.
Infine, un terzo esempio di terapia topica delle mucose à ̈ la terapia sulla mucosa buccale in campo stomatologico.
Una forma di attuazione della presente descrizione concerne una composizione comprendente:
- almeno un principio attivo,
- almeno un veicolo per detto principio attivo,
- particelle di silice porosa,
in cui detto principio attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una prima porzione di dette particelle di silice ed in detto veicolo per uso nel trattamento di una patologia di una mucosa.
Il principio attivo à ̈ contenuto nel veicolo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in tale veicolo. Nel caso in cui la composizione contenga un secondo veicolo, tale secondo veicolo sarà scelto in modo tale da non solubilizzare il principio attivo contenuto nelle particelle di silice.
Una seconda forma di attuazione della presente descrizione concerne una composizione che comprende un principio attivo, un veicolo per il principio attivo e particelle di silice porosa, dove il principio attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una porzione di tali particelle di silice ed in detto veicolo, la composizione comprendendo, inoltre, almeno un ulteriore principio attivo, almeno un ulteriore veicolo per tale ulteriore principio attivo, essendo l’ulteriore principio attivo contenuto in almeno un poro di una seconda porzione delle particelle di silice e nell’almeno un ulteriore veicolo, ed essendo l’ulteriore principio attivo solubile in tale ulteriore veicolo.
L’ulteriore principio attivo à ̈ contenuto nell’ulteriore veicolo per tale ulteriore principio attivo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in tale ulteriore veicolo.
L’ulteriore principio attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile nel veicolo in cui à ̈ disciolto il primo principio attivo e – parallelamente – il primo principio attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile nell’ulteriore veicolo in cui à ̈ disciolto l’ulteriore principio attivo.
Il o i veicoli impiegati nelle composizioni oggetto della presente descrizione possono essere veicoli idrofili o veicoli lipofili e sono scelti in funzione della solubilità del/i principio/i attivo/i utilizzato/i nel rispettivo veicolo.
Tra i veicoli idrofili vantaggiosamente utilizzabili nelle presenti composizioni si possono citare a titolo di esempio non limitativo acqua, alcoli.
Tra i veicoli lipofili vantaggiosamente utilizzabili nelle presenti composizioni si possono citare a titolo di esempio non limitativo olio di vaselina, olio di paraffina, olio di ricino.
Le composizioni oggetto della presente descrizione sono in grado di mantenere un’azione terapeutica prolungata per diversi giorni sul sito di applicazione ottimizzando i tempi di trattamento ed evitando numerose e ripetute applicazioni tipiche delle cure attuali.
Inoltre le particelle di silice agiscono da protezione nei confronti dei principi attivi stessi limitando un contatto diretto e dannoso tra i farmaci caricati e le mucose ed evitando possibili irritazioni o allergie.
Incrementando o diminuendo la quantità di particelle di silice presente nella composizione à ̈ possibile ottenere un rilascio costante del/i principio/i attivo/i per un periodo di tempo compreso tra 1 e 10 giorni.
Le composizioni oggetto della presente descrizione possono essere destinate al trattamento di patologie quali, a titolo di esempio non limitativo, vaginosi batterica, vulvovaginiti di natura micotica, vulvovaginiti non infettive, trichomoniasi, scleroatrofico, afte, herpes, stomatiti, lichen planus, rinite allergica, poliposi, ascessi, fistole, patologie ano-rettali.
Le composizioni oggetto della presente descrizione possono essere utilizzate sulla mucosa dell’apparato riproduttivo, intestinale, orale, nasale.
La possibilità di preparare la silice mesoporosa nella forma di particelle sub-micrometriche di morfologia controllata porta ad ottenere polveri finemente suddivise che si possono disperdere in preparati quali creme, unguenti, gel, pomate, lozioni e schiume mantenendo le proprietà desiderate, come la viscosità e la consistenza, per l’applicazione topica sulle mucose.
Le classi di principi attivi che possono essere utilizzati sono ad esempio antibiotici, antimicotici, antinfiammatori, antisettici, analgesici, steroidi, antivirali, inibitori della calcineurina, retinoidi, antistaminici, anticolinergici, decongestionanti, cicatrizzanti.
In modo del tutto inaspettato, à ̈ stato verificato che le composizioni oggetto della presente invenzione possono essere impiegate per il trattamento di mucose, notoriamente molto sensibili a causa dell’elevata innervazione, nonostante la presenza di particelle di silice. È stato, infatti, verificato che la composizione qui descritta non determina effetti irritativi sulle mucose sui cui à ̈ applicata.
Grazie alla tecnologia messa a punto per il rilascio di farmaci da parte di silici mesoporose à ̈ possibile incorporare un quantitativo di principio attivo (PA) all’interno di particelle di silice porosa, preferibilmente particelle di silice aventi dimensioni sub-micrometriche ed ancora più preferibilmente particelle sub-micrometriche di silice con una porosità controllata. Tali particelle possono essere preparate seguendo differenti procedure descritte in letteratura (M. GrÃ1⁄4n et al., Microporous Mesoporous Mat. 27 (1999) 207; C. Y. Lai et al., J. Am. Chem. Soc. 125 (2003) 4451; Y. Yamada and K. Yano, Microporous Mesoporous Mat. 93 (2006) 190) che prevedono l’utilizzo di un tensioattivo come templante (di solito l’esadeciltrimetilammonio bromuro (C16TMABr)) disciolto in una soluzione basica acqua-etanolo-ammoniaca ed una fonte di silice (di solito il tetraetilortosilicato (TEOS)). Esse presentano pori cilindrici a simmetria esagonale con una distribuzione dei diametri monodispersa variabile da 2 a 10 nm, a seconda delle condizioni di sintesi.
Silici mesoporose sono oggi vendute da Sigma-Aldrich e da ACS Material (http://www.acsmaterial.com).
Impiegando particelle di silice con dimensioni submicrometriche a porosità controllata à ̈ possibile variare la quantità di principio attivo caricato compresa tra il 10% ed il 50% in peso delle particelle, a seconda della porosità scelta e del PA stesso, purchà ̈ il PA non superi le dimensioni massime ottenibili per i pori della silice.
Il caricamento del principio attivo nelle porosità delle particelle di silice mesoporosa si effettua mettendo in contatto tali particelle con una soluzione contenente il PA disciolto in concentrazione nota. Tra i solventi più utilizzati per il caricamento dei PA nelle silici mesoporose ci sono l’etanolo, il metanolo, il pentano, l’esano, l’acetone, l’acqua e le soluzioni tampone.
Una possibile alternativa all’incorporazione da soluzione à ̈ rappresentata dall’uso di CO2supercritica come mezzo solvente.
Le composizioni oggetto della presente descrizione possono essere utilizzate sia direttamente sui siti di interesse sia combinate a prodotti mucoadesivi per prolungarne l’efficacia.
Le composizioni oggetto della presente descrizione possono essere somministrate sottoforma di crema, pomata, unguento, pasta, gel o essere contenute in un sistema mucoadesivo.
Nel seguito verranno fornite indicazioni per la realizzazione di una composizione comprendente un solo principio attivo. È tuttavia, evidente che tali indicazioni sono di carattere puramente esemplificativo essendo possibile realizzare – secondo le indicazioni qui fornite - composizioni contenenti più principi attivi.
In una particolare forma di attuazione, le particelle contenenti il PA sono disperse all’interno di una composizione eudermica comprendente almeno due veicoli:
- un primo veicolo, in cui il principio attivo à ̈ solubile (denominato veicolo A), selezionato fra acqua o alcolo o una miscela di questi, e
- un secondo veicolo, in cui il principio attivo non à ̈ solubile o à ̈ scarsamente solubile (denominato veicolo B), selezionato fra olio di vaselina, olio di ricino, o olio di paraffina.
In questo modo à ̈ possibile controllare la concentrazione di principio attivo presente nella composizione agendo esclusivamente sulla quantità di principio attivo disciolta nel veicolo A (MPA).
In particolare, se si mantiene la concentrazione di PA nel veicolo A (CPA,v.A) uguale alla sua concentrazione di saturazione o solubilità (CS,PA-A), à ̈ possibile modificarne la concentrazione nella composizione (CPA,c.) semplicemente variando il volume del veicolo A (VA) rispetto al veicolo B (VB), come descritto dalle seguenti equazioni:
CPA, v.A= MPA/VA= CS,PA-A(1)
CPA, c.e= MPA/(VA+VB) (2)
da cui:
CPA,c.e.= VA*CS,PA-A/(VA+VB) (3)
Disperdendo le particelle di silice contenenti il PA nella composizione preparata alla CPA,c.voluta, esse agiscono da riserva di PA, mantenendo la concentrazione di PA nel veicolo A (CPA,v.A) pari alla sua concentrazione di saturazione (solubilità) fino al completo svuotamento dei pori.
In questo modo à ̈ possibile mantenere la concentrazione di PA nella composizione costante per un tempo che può essere modulato a seconda delle necessità, incrementando o diminuendo la quantità di particelle di silice contenenti il PA.
Esempio 1: Crema vaginale per il trattamento della vaginosi batterica a base di clindamicina (clindamicina fosfato 2,376%)
2,376 g di clindamicina fosfato (CF) vengono aggiunti a 97,624 g di crema costituita da un veicolo A (paraffina liquida, in cui CF non à ̈ solubile) nella quantità di 50,1 g e un veicolo B (acqua) nella quantità di 47,6 g.
A 100 g di crema vengono poi aggiunta una certa quantità di particelle silice di dimensioni submicrometriche e pori di 2 nm di diametro, contenenti CF in una quantità pari al 20% in peso, ottenute mettendo in contatto le particelle di silice con una soluzione acquosa di CF in agitazione a temperatura ambiente per 4 ore.
1a - Quando la quantità di particelle aggiunte al preparato à ̈ di 15,8 g, si ottiene una crema che assicura un rilascio costante di CF per 48 ore, e che rende necessaria un’unica applicazione (5g) ogni due giorni, al posto dell’applicazione giornaliera ad oggi necessaria per preparati della stessa tipologia attualmente in commercio.
1b - Incrementando la quantità di particelle a 23,76 g ogni 100 g di crema, il rilascio costante à ̈ assicurato per 72 ore, rendendo necessaria un’unica applicazione ogni tre giorni.
Esempio 2: Crema vaginale per il trattamento della candidosi vaginale per via topica a base di Clotrimazolo (2%)
2 g di Clotrimazolo vengono aggiunti a 98 g di crema costituita da un veicolo A (paraffina liquida) e un veicolo B (acqua, in cui il PA non à ̈ solubile) in proporzioni tali per cui il Clotrimazolo si trovi alla sua concentrazione di saturazione.
A 100 g di crema vengono poi aggiunta una certa quantità di particelle silice di dimensioni submicrometriche e pori di 2 nm di diametro, contenenti Clotrimazolo in una quantità pari al 20% in peso, ottenute mettendo in contatto le particelle di silice con una soluzione di Clotrimazolo in acetone, in agitazione a temperatura ambiente per 4 ore.
2a - Quando la quantità di particelle aggiunte al preparato à ̈ di 13,3 g, si ottiene una crema che assicura un rilascio costante di Clotrimazolo per 48 ore, e che rende necessaria un’unica applicazione (5g) ogni due giorni, al posto dell’applicazione giornaliera ad oggi necessaria per preparati della stessa tipologia attualmente in commercio.
2b - Incrementando la quantità di particelle a 20g ogni 100 g di crema, il rilascio costante à ̈ assicurato per 72 ore, rendendo necessaria un’unica applicazione ogni tre giorni.
La presenza delle particelle di silice non altera la forma e la consistenza di un preparato oggi attualmente in commercio, come il GYNOCANESTEN.
Naturalmente, mentre i principi dell’invenzione restano gli stessi, i dettagli strutturali e le forme di realizzazione possono ampiamente variare rispetto a quanto à ̈ stato descritto ed illustrato semplicemente a titolo di esempio, senza allontanarsi dallo scopo della presente invenzione.

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente: - almeno un principio attivo, - almeno un veicolo per detto principio attivo, - particelle di silice porosa, in cui detto principio attivo à ̈ contenuto in almeno un poro di almeno una prima porzione di dette particelle di silice ed in detto veicolo per uso nel trattamento di una patologia di una mucosa.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, comprendente almeno un ulteriore veicolo.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2, in cui le particelle di silice porosa sono particelle di silice aventi dimensioni submicrometriche, ed in cui i pori di dette particelle di silice hanno una dimensione compresa tra 2 nm e 50 nm.
  4. 4. Composizione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo à ̈ contenuto in detto veicolo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in detto veicolo.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo contenuto in detta prima porzione di dette particelle di silice porosa à ̈ presente in una quantità compresa tra il 10% ed il 50% in peso di detta porzione.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 a 5, in cui detto principio attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile in detto almeno un ulteriore veicolo.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 a 6, in cui detta composizione comprende, inoltre, almeno un ulteriore principio attivo, detto ulteriore principio attivo essendo contenuto in almeno un poro di una seconda porzione di dette particelle di silice ed in detto almeno un ulteriore veicolo, detto principio attivo essendo solubile in detto almeno un ulteriore veicolo.
  8. 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui detto ulteriore principio attivo à ̈ contenuto in detto almeno un ulteriore veicolo ad una concentrazione pari alla propria concentrazione di saturazione in detto ulteriore veicolo.
  9. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 a 8, in cui detto ulteriore principio attivo à ̈ insolubile o scarsamente solubile in detto veicolo per detto principio attivo.
  10. 10. Composizione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto veicolo e detto ulteriore veicolo sono un veicolo idrofilo e/o un veicolo lipofilo.
  11. 11. Composizione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo e/o detto ulteriore principio attivo à ̈ rilasciato a concentrazione costante a detta mucosa per un periodo di tempo compreso tra 1 e 10 giorni.
  12. 12. Composizione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detto principio attivo e/o detto ulteriore principio attivo à ̈/sono un principio attivo farmacologicamente attivo.
  13. 13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta patologia di una mucosa à ̈ selezionata fra vaginosi batterica, vulvovaginiti di natura micotica, vulvovaginiti non infettive, trichomoniasi, scleroatrofico, afte, herpes, stomatiti, lichen planus, rinite allergica, poliposi, ascessi, fistole, patologie ano-rettali.
  14. 14. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta mucosa à ̈ selezionata fra: genitale, nasale, orale e intestinale.
  15. 15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto principio attivo à ̈ selezionato fra: antibiotici, antimicotici, antinfiammatori, antisettici, analgesici, steroidi, antivirali, inibitori della calcineurina, retinoidi, antistaminici, anticolinergici, decongestionanti, cicatrizzanti.
  16. 16. Composizione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detta composizione si presenta sottoforma di crema, pomata, unguento, gel, pasta, lozione, schiuma.
  17. 17. Composizione secondo una qualsiasi rivendicazione precedente, in cui detta composizione à ̈ contenuta in un sistema mucoadesivo.
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