CN110898006B - 一种载药微米介孔硅、其透皮制剂及制备方法和应用 - Google Patents

一种载药微米介孔硅、其透皮制剂及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载药微米介孔硅，其包括：活性成分：姜黄素，或所述姜黄素的衍生物，或所述姜黄素药学上可接受的盐；药辅一体成分：甘草酸，或甘草次酸，或甘草酸衍生物；以及微米介孔硅，微米介孔硅的孔径为2～50nm，粒径为1～999μm；微米介孔硅的孔洞内装载了活性成分和药辅一体成分。本发明还公开了由载药微米介孔硅制成的透皮制剂、及其制备方法和应用。本发明的优点在于：在改善难溶性姜黄素的溶解度和生物利用度特性的同时，可以在施用前使姜黄素处于稳定的无定型状态，无需引入透皮基质，在施用时遇水后使姜黄素转变成稳定的凝胶相，从而延长姜黄素在皮肤上的滞留时间并且提高渗皮效率，进而高效、稳定地发挥姜黄素对银屑病的治疗效果。

Description

一种载药微米介孔硅、其透皮制剂及制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种载药微米介孔硅、其透皮制剂及制备方法和应用。
背景技术
银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。由于所谓的银屑病的免疫起源，多年来，治疗基于局部或系统地使用免疫抑制剂，从而试图停止疾病的免疫成分，并由此减轻症状。这种疾病特征地显示为炎性标志物升高，例如肿瘤坏死因子(TNF)、以及白细胞介素IL-17和IL-23。近年来，通过研发免疫调节药品(例如抗-TNF和单克隆抗IL-17和IL-23)，已经在银屑病的治疗中取得了显著的进展。这些药剂通常比局部的或传统的系统治疗更有效，例如环孢霉素或皮质类固醇，但是相应地会导致高的经济成本，并且尤其在这些患者中可以导致副作用，诸如肺结核和乙型肝炎之类的潜在传染性疾病的发作，这些疾病的发作会局限适应症并使这些药品局限用于严重银屑病的某些情况。此外，在许多情况下，随着时间的流逝，肌体抵抗这些药品的现象发生，由此它们在控制银屑病中不再有效。
姜黄素(Curcumin，Cur)分子式为C21H20O6，其主链为不饱和脂肪族及芳香基团，是一种从姜黄、郁金等姜黄属植物的根茎中提取的生物活性物质。研究表明，其具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗风湿、抗银屑病等多种生物功能。药物溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一，难溶性药物因在水中的溶解度较小，且由于皮肤中角质层的存在，使难溶性药物不易经皮吸收，导致生物利用度较低、药效较差。而姜黄素正是由于其水溶性差、体外易被氧化、光照下易降解、体内易被肠道和肝脏迅速代谢、口服生物利用度低等问题，其临床应用受到了很大的限制。因此，如何提高姜黄素的溶解度和生物利用度，将难溶解的姜黄素制备成透皮制剂是银屑病等皮肤类疾病的新药开发过程中的关键突破点。
现有不破坏皮肤结构的透皮制剂大致可以分为两类，其中一部分是在透皮基质中添加促渗剂或增加药物溶解度的有机试剂。但通过添加促渗剂或容易挥发的有机试剂来增加难溶性药物在透皮基质中的溶解度，会使已经溶解的药物随着存储时间的延长而析出，进而造成透皮制剂随着存储时间的延长而药效下降的问题。另一部分是利用胶体系统来增加难溶性药物的透皮效率，比如：纳米晶混悬液，脂质体，金纳米粒，聚合物纳米粒，固体脂质纳米粒，纳米结构脂质载体等，这些胶束制剂在药物皮肤滞留量的研究中均与原料药有显著性差异。但此类制剂为液态，不宜停留在皮肤上，需要加入透皮基质(比如凝胶、乳膏、霜)才能使得药物与皮肤接触时间较长以充分发挥作用；并且混合于透皮基质中的制剂有可能随着存储时间的延长而发生沉降、粒径变化，进而影响药效。
微米介孔硅是一类粒径为微米级别，但孔径又在2-50nm之间的亲水性二氧化硅，因表面存在大量的硅羟基，遇水后可由固相变为凝胶相，又被称为胶态二氧化硅。微米介孔硅与介孔硅纳米粒具有某些相似之处，如：比表面积大，利于载药；具有纳米尺度的孔径，利于将药物转变为无定型态，进而增加药物的溶解度及透皮性能。但纳米级别的介孔硅(mesoporous silica nanoparticles,MSN)上的硅羟基，大多分布在颗粒的内表面而非外部(Sayed E,Haj-Ahmad R,RupareliaK,et al.Porous inorgainc drug deliverysystems-a review.AAPS PharmSciTech,2017,18(5)1507-1525)，这就使得其成胶的特性不如微米介孔硅。且纳米介孔硅作为皮肤用制剂的载体安全性存在争议：粒径在30-1000nm的介孔硅会穿透皮肤，并且引起免疫反应(Nafis S,
Figure BDA0002263951780000031
M,MaibachHI.Perspectives on percutaneous penetration:Silicananoparticles.Nanotoxicology,2015,9(5)643-657)；400-700nm的介孔硅亦可堵塞毛孔(Patzelt A.Selective follicular targetting by modification of the particlesizes.J Control.Release,2017,18(5)1507-1525)。而且，微米介孔硅比介孔硅纳米粒价廉易得，因此微米级粒径的介孔硅更适合作为经皮制剂的载体。此外，普通方法制备的载药微米介孔硅遇水后常会降低所载药物的无定型状态的稳定性，故很少用作经皮制剂的载体。
天然甘草酸是从甘草中提取，同时包含疏水端(一分子的甘草次酸)和亲水端(两分子的葡萄糖醛酸)，其可以作为辅料安全的应用在化妆品中，具有抗炎作用，用作胶束可以增加难溶性药物的溶解度并促进其渗透入皮肤；此外，甘草酸价格便宜，容易获得。
姜黄素、介孔硅纳米粒以及天然甘草酸在制备治疗癌症的药物方面的应用已有相关研究及成果。例如，公开号为CN106924215A的中国专利申请“载姜黄素甘草次酸修饰介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法”公开了表面修饰有甘草次酸且装载了姜黄素的介孔二氧化硅纳米粒，利用甘草次酸的促溶解性及其特异性的靶向作用，最终实现肝脏肿瘤细胞特异性靶向给药。但是，该专利制备得到的是载药纳米粒(而非载药微米粒)，其是用于制备治疗癌症的药物方面，并不具备能够有效治疗皮肤类疾病的功能；其次，该专利申请公开的制备方法为化学修饰法，甘草次酸被修饰在介孔二氧化硅纳米粒的表面，而且制备步骤较为复杂；并且，该专利申请公开的甘草次酸在介孔二氧化硅纳米粒中仅起到了改善药物溶解度以及肝脏肿瘤细胞特异性靶向的作用，在药物作用过程中，甘草次酸与姜黄素并没有二次交集，如自组装成胶束以进入人体皮肤、作为药辅一体成分起到辅助治疗疾病的作用等；最后，该专利申请公开的经甘草次酸化学修饰的介孔二氧化硅纳米粒经红外谱图验证，介孔硅上的Si-OH基团大部分被取代，使得介孔硅遇水能变黏的优势大大减弱，因此其不适合作为透皮制剂。此外，该专利申请公开的110nm粒径的纳米介孔硅可能会穿透皮肤，并且引起免疫反应(Nafis S,
Figure BDA0002263951780000041
M,Maibach HI.Perspectives on percutaneouspenetration:Silica nanoparticles.Nanotoxicology,2015,9(5)643-657)，因此其不适合作为透皮制剂。
因此，在现有技术中，尚无微米介孔硅、甘草酸以及姜黄素的组合利用，将姜黄素作为药物活性成分和甘草酸作为药辅一体成分同时装载入介孔二氧化硅中，以制备载药体系和透皮制剂，从而治疗皮肤类疾病方面的研究报道。因此，研发姜黄素的新型透皮制剂将是提高姜黄素治疗效果的有效途径，对银屑病、类风湿性关节炎、皮肤黑色素瘤、皮肤癌等都具有临床意义。
发明内容
为此，需要提供一种载药介质和透皮制剂，该载药介质和透皮制剂在改善难溶性药物的溶解度和生物利用度特性的同时，可以在施用前使药物长期处于稳定的无定型状态，不需要引入透皮基质只利用自身相态重塑的特性，在施用时遇水后使药物从固相转变成稳定的凝胶相，并且姜黄素和甘草酸在水分的作用下可以从微米介孔硅的空洞中释放出来，继而甘草酸自组装为包裹姜黄素的胶束以渗透入皮肤中，从而延长药物在皮肤上的滞留时间并且提高渗皮效率。
为实现上述目的，本发明的第一方面，提供了一种载药微米介孔硅，其包括以下组分：
活性成分：姜黄素，或所述姜黄素的衍生物，或所述姜黄素药学上可接受的盐；
药辅一体成分：甘草酸，或甘草次酸，或甘草酸衍生物；以及
微米介孔硅，所述微米介孔硅的孔径为2～50nm，粒径为1～999μm；
所述微米介孔硅的孔洞内装载了所述活性成分和所述药辅一体成分。
采用微米介孔硅作为活性成分，其纳米孔径(pore diameter)使得姜黄素成为稳定的无定型态，其微米粒径(particle size)可以避免载体对皮肤的毒性。采用甘草酸作为药辅一体成分具有以下优点：1)具有抗炎作用；2)甘草酸的两亲性使其包裹姜黄素，避免光照的影响；3)甘草酸和姜黄素都属于萜类化合物，并具有相似的相对分子质量，根据相似相溶原理，因此甘草酸可以与姜黄素互溶；4)甘草酸可以增加姜黄素的溶解度、改变脂质双分子层的流动性，从而更容易透过细胞膜以帮助姜黄素透入皮肤的真皮层。
优选的，按重量份数计，所述活性成分的含量为1～10份，所述药辅一体成分的含量为8～80份，所述微米介孔硅的含量为所述活性成分的含量的50～1000倍。
优选的，按重量份数计，所述活性成分的含量为5～10份，所述药辅一体成分的含量为80份，所述微米介孔硅的含量为所述活性成分的含量的50～100倍。
本发明的第二方面，提供了上述载药微米介孔硅的制备方法，其包括以下步骤：
溶解：按重量份数计，取所述活性成分1～10份，所述药辅一体成分8～80份，溶于有机溶剂中，得到混合溶液；
载药：在搅拌条件下，分多次将所述混合溶液喷载入所述微米介孔硅中；
去除有机试剂，得到所述载药微米介孔硅；
所述有机溶剂的含量为所述活性成分的含量的88～354倍；
所述微米介孔硅的含量为所述活性成分的含量的50～1000倍。
利用有机试剂使药物溶解，并进入到微米介孔硅的孔洞内；采用多次载药的步骤(多次湿浸法)，将甘草酸与姜黄素同时载入到微米介孔硅的孔洞内得到稳定的载药微米介孔硅，从而实现药物的高效加载。
优选的，按重量份数计，所述活性成分的含量为5～10份，所述药辅一体成分的含量为80份，所述有机溶剂的含量为所述活性成分的含量的88～176倍；所述微米介孔硅的含量为所述活性成分的含量的50～100倍。
本发明的第三方面，提供了一种具有相态重塑特性的透皮制剂，包括溶于水的如上所述的载药微米介孔硅；所述水为超纯水，或去离子水，或自来水。
利用甘草酸及微米介孔硅遇水会发生相态重塑(固相→凝胶相)的特性，在载药微米介孔硅的使用过程中，将载药微米介孔硅溶于水中制备成透皮制剂，从而延长制剂与皮肤的接触时间；并且，在水分的作用下促进甘草酸和姜黄素从载药微米介孔硅内释放出来，之后甘草酸自组装为包裹姜黄素的胶束，同姜黄素一起渗透入皮肤的真皮层，从而避免额外增加的透皮基质对制剂稳定性的影响。因此，在不需要引入透皮基质只利用自身相态重塑的特性即可制得粘附在皮肤上的透皮制剂，并且达到高效而稳定地发挥姜黄素对银屑病的治疗效果。
优选的，所述水的含量为所述活性成分的含量的1～1200倍，优选的，所述水的含量为所述活性成分的含量的344～377倍。
本发明的第四方面，提供了上述载药微米介孔硅在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
本发明的第五方面，提供了上述透皮制剂在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
区别于现有技术，上述技术方案至少具有以下有益效果：1)本发明创新性地利用微米介孔硅的纳米孔径(pore diameter)，装载姜黄素和甘草酸，使得姜黄素成为稳定的无定型态，利用微米介孔硅的微米粒径(particle size)来避免载体对皮肤的毒性；2)利用两亲性的甘草酸包裹姜黄素，避免光照的影响，并且促进姜黄素的溶解；3)利用微米介孔硅上的硅羟基以及甘草酸遇水可成为胶态的特性，在载药微米介孔硅的使用过程中，将载药微米介孔硅溶于水中制备成透皮制剂，在水分的作用下促进甘草酸和姜黄素从载药微米介孔硅内释放出来，之后甘草酸自组装为包裹姜黄素的胶束，同姜黄素一起渗透入皮肤的真皮层，从而避免额外增加的透皮基质对制剂稳定性的影响，并且达到高效而稳定地发挥姜黄素对银屑病的治疗效果。
附图说明
图1A和图1B为实施例5中载药介孔硅1-2、物理混合组1-2、姜黄素原料药以及甘草酸原料药的XRD图；
图2为实施例11中载药介孔硅1的成凝胶形态图；
图3为实施例11中透皮制剂组1-3的凝胶状态图；
图4为实施例12中各组载药介孔硅样品及姜黄素原料药的动力学溶解曲线图；
图5为实施例13中透皮制剂组、物理混合透皮组以及无甘草酸透皮组的涂抹前后的小鼠背部外观形态图；
图6示出了实施例14中空白组、模型组、制剂组及原料药组的PASI评分结果；
图7为实施例14中空白组、模型组、制剂组及原料药组的给药期间的小鼠背部皮肤变化图,其中,*P<0.05,n＝6；
图8示出了实施例14中空白组、模型组、制剂组及原料药组小鼠的单位质量皮肤内IL-17A含量的检测结果；
图9示出了实施例14中制剂组及原料药组中渗透到单位质量表皮中姜黄素的含量比例测试结果，其中，n＝6；
图10为实施例14中制剂组及原料药组中单位质量表皮中姜黄素的含量检测的HPLC图。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图详予说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
湿浸法(wetnes impregnation)是将药物溶液在搅拌条件下滴入介孔硅载体，凭借毛细管引力使药物进入孔洞内，连续的重复操作可得到想要的载药量。多次湿浸法是Kovacic等人首次提出的制备基于介孔硅的固体分散体的方法(Kovacic B,Vrecer F,Planinsek O.Solid Dispersions of Carvedilol with Porous Silica.Chem PharmBull,2011,59(4)427-433)，他们将介孔硅多次浸润在药物的有机溶剂中以制备得到稳定的装载有药物的固体分散体。本发明实施例中采用的多次湿浸法则是基于上述理论和技术进行的，多次载药的步骤对于药物的加载更有效。
微米介孔硅是一类粒径为微米级别(1～999μm)，孔径在2～50nm之间的亲水性二氧化硅。本发明实施例中，微米介孔硅的粒径3～40μm，孔径为2～50nm。本发明实施例中采用的微米介孔硅，例如但不限于，
Figure BDA0002263951780000081
300pharm为赢创德固赛特种化学(上海)有限公司馈赠，或
Figure BDA0002263951780000082
244FP EU为格雷斯贸易(香港)有限公司馈赠，
Figure BDA0002263951780000091
300pharm粒径为3.4μm，
Figure BDA0002263951780000092
244FP EU粒径为30～40μm。由于微米介孔硅(1～999μm)的粒径取值对其载药量几乎无影响，仅在成品的手感上有细微差异，故本发明的具体实施例中也可以使用其它的粒径为1～999μm的微米介孔硅。
需要说明的是，微米介孔硅的“粒径”是指微米介孔硅的颗粒大小，又称“粒度”或者“直径”；微米介孔硅的“孔径”是指微米介孔硅的内部或表面形成的孔洞的直径平均值。
本发明实施例中，载药介孔硅的制备方法为：取活性成分姜黄素1～10份，药辅一体成分甘草酸8～80份，溶于相当于姜黄素88～354倍重量的有机溶剂，作为药液，装在带喷头的瓶子中，分多次将药液喷到装载有相当于姜黄素50～1000倍重量的介孔硅中的圆底烧瓶中，介孔硅中放有磁子，使之在载药过程中一直处于搅拌状态。载药完毕后，将介孔硅置于适当的环境中，除去有机试剂后，可继续按上述步骤重复载药，最终得到载药介孔硅。优选的，按重量份数计，活性成分的含量为5～10份，药辅一体成分的含量为80份，有机溶剂的含量为所述活性成分的含量的88～176倍；微米介孔硅的含量为所述活性成分的含量的50～100倍。
本发明实施例中，用于治疗银屑病的具有相态重塑特性的透皮制剂的制备方法为：在载药介孔硅里，加入相当于姜黄素1～1200倍重量的超纯水或去离子水或自来水，搅拌均匀后，得到黏度适合涂抹的相态重塑的透皮制剂。优选的，按重量份数计，加入的超纯水或去离子水或自来水的含量为姜黄素含量的344～377倍。
本发明实施例中，活性成分不限于姜黄素，其还可以为姜黄素的衍生物，或姜黄素药学上可接受的盐；药辅一体成分不限于甘草酸，其还可以为甘草次酸，或甘草酸衍生物；有机溶剂为二甲亚砜(DMSO)，或甲醇。
实施例1载药介孔硅1
(1)载药介孔硅1的制备：
各原料成分按重量份数计，取姜黄素10份，甘草酸80份，溶于相当于姜黄素88倍重量的DMSO得到药液；将相当于姜黄素50倍重量的
Figure BDA0002263951780000101
244FP EU置于圆底烧瓶中；将药液装在带喷头的瓶子中，分多次将药液喷到
Figure BDA0002263951780000102
244FP EU上，使药液装载入
Figure BDA0002263951780000103
244FP EU中；装有
Figure BDA0002263951780000104
244FP EU的圆底烧瓶中放有磁力搅拌子，使之在载药过程中一直处于搅拌状态；载药完毕后，将载药
Figure BDA0002263951780000105
244FP EU置于60℃，除去DMSO，得载药介孔硅1。
(2)相态重塑的透皮制剂的制备：
取13.6mg的载药介孔硅1，加入86μL的超纯水(相当于姜黄素344倍重量)，搅拌均匀，得到黏度合适的透皮制剂组1，其中姜黄素含量为0.25mg。
实施例2载药介孔硅2
(1)载药介孔硅2的制备：
各原料成分按重量份数计，取姜黄素5份，甘草酸80份，溶于相当于姜黄素176倍重量的DMSO得到药液；将相当于姜黄素100倍重量的
Figure BDA0002263951780000106
300pharm置于圆底烧瓶中；将药液装在带喷头的瓶子中，分多次将药液喷到
Figure BDA0002263951780000107
300pharm上，使药液装载入
Figure BDA0002263951780000108
300pharm中；装有
Figure BDA0002263951780000109
300pharm的圆底烧瓶中放有磁力搅拌子，使之在载药过程中一直处于搅拌状态；载药完毕后，将载药
Figure BDA00022639517800001010
300pharm置于60℃，除去DMSO，得载药介孔硅2。
(2)相态重塑的透皮制剂的制备：
取29.2mg的载药介孔硅2，加入94.2μL(相当于姜黄素377倍重量)的超纯水，搅拌均匀，得到黏度合适的透皮制剂组2，其中姜黄素含量为0.25mg。
实施例3载药介孔硅3
各原料成分按重量份数计，取姜黄素10份，甘草酸80份，溶于相当于姜黄素88倍重量的DMSO得到药液；将相当于姜黄素50倍重量的
Figure BDA0002263951780000111
300pharm置于圆底烧瓶中；将药液装在带喷头的瓶子中，分多次将药液喷到
Figure BDA0002263951780000112
300pharm上，使药液装载入
Figure BDA0002263951780000113
300pharm中；装有
Figure BDA0002263951780000114
300pharm的圆底烧瓶中放有磁力搅拌子，使之在载药过程中一直处于搅拌状态；载药完毕后，将载药
Figure BDA0002263951780000115
300pharm置于60℃，除去DMSO，得载药介孔硅3。
实施例4载药介孔硅4
各原料成分按重量份数计，取姜黄素4份，甘草酸32份，溶于相当于姜黄素88.5倍重量的DMSO得到药液；将相当于姜黄素250倍重量的
Figure BDA0002263951780000116
300pharm置于圆底烧瓶中；将药液装在带喷头的瓶子中，分多次将药液喷到
Figure BDA0002263951780000117
300pharm上，使药液装载入
Figure BDA0002263951780000118
300pharm中；装有
Figure BDA0002263951780000119
300pharm的圆底烧瓶中放有磁力搅拌子，使之在载药过程中一直处于搅拌状态；载药完毕后，将载药
Figure BDA00022639517800001110
300pharm置于60℃，除去DMSO，得载药介孔硅4。
实施例5载药介孔硅5
各原料成分按重量份数计，取姜黄素1份，甘草酸8份，溶于相当于姜黄素354倍重量的DMSO得到药液；将相当于姜黄素1000倍重量的
Figure BDA00022639517800001111
300pharm置于圆底烧瓶中；将药液装在带喷头的瓶子中，分多次将药液喷到
Figure BDA00022639517800001112
300pharm上，使药液装载入
Figure BDA00022639517800001113
300pharm中；装有
Figure BDA00022639517800001114
300pharm的圆底烧瓶中放有磁力搅拌子，使之在载药过程中一直处于搅拌状态；载药完毕后，将载药
Figure BDA0002263951780000121
300pharm置于60℃，除去DMSO，得载药介孔硅5。
实施例6物理混合组
(1)物理混合法制备物理混合组1和2
各原料成分按重量份数计，取姜黄素10份，甘草酸80份；取相当于姜黄素50倍重量的
Figure BDA0002263951780000122
244FP EU，并与姜黄素甘草酸混合物通过等量递加法(即先取姜黄素10份与甘草酸10份在研钵中混合均匀，再加入20份甘草酸与之混合均匀，再加入剩余的甘草酸与之混合均匀得姜黄素甘草酸混合物，将90份
Figure BDA0002263951780000123
244FP EU加入到其中混合均匀，再加入180份
Figure BDA0002263951780000124
244FP EU混合均匀，最后加入剩余的
Figure BDA0002263951780000125
244FP EU)混合在一起得到物理混合载药介孔硅1(以下简称物理混合组1)。
各原料成分按重量份数计，取姜黄素5份，甘草酸80份；取相当于姜黄素100倍重量的
Figure BDA0002263951780000126
300Pharma，并与药液通过等量递加法(即先取姜黄素5份与甘草酸5份在研钵中混合均匀，再加入10份甘草酸与之混合均匀，再加入20份甘草酸与之混合，再将剩余的甘草酸与之混合均匀得姜黄素甘草酸混合物，将85份
Figure BDA0002263951780000127
300Pharma加入到其中混合均匀，再加入170份
Figure BDA0002263951780000128
300Pharma混合均匀，最后加入剩余的
Figure BDA0002263951780000129
300Pharma)混合在一起得到物理混合载药介孔硅2(以下简称物理混合组2)。
(2)物理混合组透皮制剂的制备
取29.2mg的物理混合组1，加入96μL的超纯水(相当于姜黄素384倍重量)，搅拌均匀，得到黏度合适的物理混合组透皮制剂(以下简称物理混合透皮组)，其中姜黄素含量为0.25mg。
实施例7无甘草酸组
(1)制备无甘草酸组
各原料成分按重量份数计，取姜黄素10份，溶于相当于姜黄素88倍重量的DMSO得到药液；将相当于姜黄素50倍重量的
Figure BDA00022639517800001210
244FP EU置于圆底烧瓶中；将药液装在带喷头的瓶子中，分多次将药液喷到
Figure BDA0002263951780000131
244FP EU上，使药液装载入
Figure BDA0002263951780000132
244FP EU中；装有
Figure BDA0002263951780000133
244FP EU的圆底烧瓶中放有磁力搅拌子，使之在载药过程中一直处于搅拌状态；载药完毕后，将载药
Figure BDA0002263951780000134
244FP EU置于60℃，除去DMSO，得无甘草酸载药介孔硅(以下简称无甘草酸组)。
(2)无甘草酸组透皮制剂的制备
取9.8mg的无甘草酸组，加入45μL的超纯水，搅拌均匀，得到黏度合适的无甘草酸透皮制剂(以下简称无甘草酸透皮组)，其中姜黄素含量为0.25mg。
实施例8无定型状态稳定性的测试
图1A和图1B分别为载药介孔硅1和物理混合组1以及载药介孔硅2和物理混合组2的XRD对比图。本实施例对载药介孔硅1和2以及物理混合组1和2进行X射线衍射(XRD)观察，结果如图1A和图1B所示。由图1A和图1B可知，载药介孔硅1和2中未检测到姜黄素原料药和甘草酸原料药的特征结晶峰，说明姜黄素和甘草酸在经过本发明的技术方案制备得到载药介孔硅后可由结晶态变为无定型状态，并可稳定至今(4个月)。这可能是因为根据本发明的技术方案进行操作后，姜黄素和甘草酸都可以进入到微米介孔硅的孔洞内，在空间限制下保持稳定的无定型状态。而相应的物理混合组，则在制备后1周内就检测到甘草酸的特征结晶峰，第4个月时甘草酸的结晶峰仍然存在，说明其简单的物理混合并不能使甘草酸也成为无定型态。这可能是因为甘草酸在物理混合操作下并不能完全进入到微米介孔硅孔洞内，而是黏附在微米介孔硅的表面。
测试结果表明：根据本发明的技术方案进行操作后得到的载药介孔硅比普通的物理混合组在维持所载药物无定型稳定性方面具有明显的优势。
实施例9实际载药量的测定
分别称取一定量的载药介孔硅1、载药介孔硅2、载药介孔硅3、载药介孔硅4、载药介孔硅5、物理混合组1、无甘草酸组，加入到装有10mL甲醇的棕色带盖玻璃瓶里，使其中姜黄素的含量均为36.88μg以达到漏槽条件。盖紧瓶盖，并用封口膜密封，超声0.5h后，置于摇床室温下120rpm避光振荡24h，离心(21100×g，15min，25℃)，取上清，加入适量甲醇稀释，在UV425 nm波长下对各试验组的姜黄素进行含量测定。测定得到的吸光度值代入标准曲线，得实际载入介孔硅中的姜黄素的量。按照公式计算载药率：
载药率(％)＝实际姜黄素的量/(实际姜黄素的量+实际甘草酸的量+介孔硅的量)×100％
各组载药量如表1所示。其中由于没有甘草酸的存在，在同等成分的存在下，无甘草酸组的载药量大于载药介孔硅组1。
表1 实际载药量
Figure BDA0002263951780000141
实施例10稳定性光照试验
分别称取两份一定量的载药介孔硅1、载药介孔硅2、载药介孔硅3、载药介孔硅4、载药介孔硅5、及姜黄素原料药，一份置于阳光下照射，另一份避光保存，分别标记为阳光组和避光组，使各个样品组中姜黄素含量为0.25mg。两周后，各称取一定量各组样品加入10mL甲醇中，使其中姜黄素的含量均为36.88μg以达到漏槽条件。各组样品在超声0.5h后，置于摇床室温下120rpm避光振荡24h，离心(21100×g，15min，25℃)，取上清，加入适量甲醇稀释，在UV 425nm波长下对各组样品的姜黄素进行含量测定。阳光照射两周后的降解百分数计算公式如下所示：
降解百分数(％)＝(避光组的姜黄素浓度-阳光组的姜黄素)/避光组的姜黄素浓度×100％
各组降解百分数如表2所示。其中载药介孔硅1-5的降解百分数均小于姜黄素原料药组。
表2 各组样品抗光降解能力
Figure BDA0002263951780000151
结合表1和表2可知，载药介孔硅4和5载药量较低，在抗光降解能力方面也不具有优势，故后续测试未包括载药介孔硅4和5。载药介孔硅1-3在抗光降解能力方面比姜黄素原料药具有明显的优势，可以显著增加姜黄素的光照稳定性。
实施例11凝胶态保持时间的测试
本实施例按照实施例1-3，将载药介孔硅1-3与适量水在室温下进行搅拌后，得到各制剂组(透皮制剂组1、透皮制剂组2、透皮制剂组3)，并对各制剂组进行凝胶态保持时间的测试。测试结果显示，1)透皮制剂组1：13.6mg的载药介孔硅1与86μL的超纯水混合搅拌后，可成为凝胶态(如图2所示)，且凝胶态可保持相态60min仍未出现干燥(如图3a所示)；2)透皮制剂组2：29.2mg的载药介孔硅2与94.2μL的超纯水混合搅拌后，可成为凝胶态，但凝胶态在保持相态60min后开始出现干燥(如图3b所示)；3)透皮制剂组3：16.4mg的载药介孔硅3与60μL的超纯水混合搅拌后，可成为凝胶态，但凝胶态在保持相态30min后开始出现干燥(如图3c所示)。
测试结果表明：载药介孔硅1-3均可保持30min以上的凝胶态，而载药介孔硅1的凝胶态保持时间最长。因此，选择载药介孔硅1的制备条件为最优条件，并将载药介孔硅1制备成作为透皮制剂以进行后续的实验。
实施例12动态溶解度试验
分别称取含有0.6225mg姜黄素的各组样品(载药介孔硅1、物理混合组1、无甘草酸组及姜黄素原料药)，加入到含有10mL超纯水(非漏槽条件)的棕色带盖玻璃瓶里，拧紧瓶盖，在120rpm，25℃避光条件下振荡，在一定时间点对样品进行离心(21100×g，15min，25℃)，取上清，加入适量甲醇稀释，在UV 425nm波长下对其中姜黄素进行含量测定，得到不同时间点的动力学溶解度(如图4所示)。由图4可知，各组样品均在第5min时动态溶解度最高，此时，载药介孔硅1的动态溶解度为4.55μg/mL，物理混合组的动态溶解度为3.55μg/mL，无甘草酸组的动态溶解度为3.84μg/mL，原料药组的动态溶解度为0。且从5min到4h之内，载药介孔硅1的动力学溶解度与其他各组均具有显著性差异(P<0.05)。
试验结果表明：根据本发明的技术方案制备得到的载药介孔硅1，与物理混合组1、无甘草酸组及原料药姜黄素相比，在溶解度方面具有明显优势。
实施例13涂抹适合度试验
本实施例分别将载药介孔硅1、物理混合组1以及无甘草酸组与适量水在室温下进行搅拌后，得到透皮制剂组、物理混合透皮组以及无甘草酸透皮组，并对各制剂组进行涂抹适合度的测试，测试结果如图5所示。
随机将6周大的雌性C57BL/6型小鼠分为透皮制剂组、物理混合透皮组及无甘草酸透皮组，每组各有小鼠6只，使用脱毛膏给每组小鼠背部的相同部位脱毛，面积大约为2cm×3.5cm。涂抹过程中发现无甘草酸组的延展性差、不适合涂抹，涂抹到皮肤后无法呈现均匀分布状，容易结块，且7min后就基本变干。物理混合组也不容易涂抹均匀，经7min后完全变干。只有载药介孔硅组易于涂抹且涂抹均匀，涂抹完7min后只有部分变干，完全变干要经历11min。
测试结果表明，如果缺乏甘草酸，则不适合作为透皮制剂；如果是采用物理混合法制备，也不如载药介孔硅组易于涂抹，且不容易保持凝胶态；而根据本发明的技术方案制备得到的透皮制剂(载药介孔硅1制成的透皮制剂)既适合涂抹又能维持相对较长时间的湿度，有利于药物的释放和透皮。
实施例14体内药效学试验
根据实施例8-13的试验结果，以根据本发明的技术方案制备得到的载药介孔硅1作为制剂组进行体外药效学实验。
(1)外观形态评分
随机将6周大的雌性C57BL/6型小鼠分为空白组、模型组、制剂组及原料药组(其中制剂组和原料药组均是在模型小鼠的背部皮肤给药)每组各有小鼠6只，使用脱毛膏给每组小鼠背部的相同部位脱毛，面积大约为2cm×3.5cm。为期7天的实验周期内，各组小鼠背部处理方式参见表3。在试验期间，为各组小鼠提供正常的生活环境并进行正常的喂养。
表3 小鼠背部处理方式
Figure BDA0002263951780000171
在给药的7天内，用PASI(Psoriasis Area and Severity Index)评分对各组小鼠背部皮肤的红斑程度、增厚程度以及鳞屑状态分别进行评分并叠加，总分12分，实验的7天里，每24小时评分一次。PASI详细评分标准参见表4，PASI各项评分及总分见图6，给药期间的小鼠背部皮肤变化见图7。
表4 PASI详细评分标准
Figure BDA0002263951780000181
从图6可知，模型组的各项评分基本在给药第7天后达到最大值。结合图7可见模型组在建模7天内红斑由少量淡粉色变为大量深红色；鳞屑由少量细屑变为布满暴露皮肤的层状鳞屑；皮肤增厚明显，逐渐隆起、皱折；说明银屑病模型建造成功。制剂组的PASI总分在给药前六天一直为0，和原料药组及模型组有显著性差异(P<0.05)，直到给药第7天后才因为产生了少许鳞屑而使总评分增加。而原料药组的PASI总分在给药7天内和模型组无显著性差异，且鳞屑评分和增厚评分一直处于上升状态。红斑的评分中间有一段降低是因为鳞屑较厚覆盖住了红斑无法看见，待鳞屑剥除后可见红斑。由此可见，制剂组比原料药组对于银屑病的治疗效果更好。究其原因，可能是由于无定型态的姜黄素溶解度大、透皮效果更好。此外，众多文献(孙军.姜黄素促HaCaT细胞凋亡机理及对小鼠银屑病模型治疗研究[D].第二军医大学,2013；赵京霞,底婷婷,王燕,et al.IL-23/IL-17炎症轴在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤损害中的作用[J].中国病理生理杂志,2013,29(6):1086-1094；Luo DQ,Wu HH,Zhao YK,et al.Different imiquimod creams resulting in differentialeffects for imiquimod-induced psoriatic mouse models[J].Experimental Biologyand Medicine,2016,241(5)1733-1738)已经证明咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型的各项症状在第8天(给药第7天后)后会自行消除，故没有继续给药。Sun,L.等制备的姜黄素PLGA纳米粒透皮制剂，其在治疗银屑病的过程中也是在给药第7天出现评分增加的现象(Sun,L.,Liu,Z.,Wang,L.,Cun,D.,Tong,H.H.Y.,Yan,R.,Chen,X.,Wang,R.,Zheng,Y.,2017.Enhanced topical penetration,system exposure and anti-psoriatic activityof two particle-sized,curcumin-loaded PLGA nanoparticles inhydrogel.J.Control.Release.254,44-54.)。因此，咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型自身的特点，不会影响治疗效果的判定。
从图7可知，原料药组的背部形态在实验7天内，几乎和模型组无差异；而制剂组在给药7天前的背部形态和空白组几乎无差异，仅在给药第7天出现少许鳞屑。
(2)体重测量
对各组小鼠给药前后的体重进行称量，得到各组的体重变化如表5所示。结果表明，银屑病模型小鼠给予制剂组透皮给药后，小鼠体重减轻情况有显著缓解，原料药相比，制剂组对小鼠体重减轻有更好的改善作用(P<0.001)。
表5 各组小鼠的体重变化
空白组 模型组 原料药组 制剂组
体重变化 -0.26±0.41* -5.44±1.14<sup>#</sup> -3.08±1.58<sup>#</sup> -1.04±0.84*
注：与模型组比较，*P<0.001；与空白组比较，#P<0.05；n＝5
(3)组织样本中IL-17A的检测
给药7天后，处死小鼠。用乙醇擦去各组小鼠背部残留的姜黄素，将皮损部位的皮肤剪下后，按每1mg的皮肤加9μL PBS的比例进行组织匀浆。在21100×g，20min，4℃条件下高速离心，取上清，用鼠源的ELISA试剂盒对IL-17A(白细胞介素17A)含量进行检测。操作步骤如下：按试剂盒要求，将标准品稀释成不同浓度，加入IL-17A抗体，然后加入待测组织样本，再分别加入检测抗体，充分摇匀后，37℃孵育1h后，洗涤、显色、终止，最后在酶标仪450nm波长下进行检测。结果如图8所示，模型组的单位质量皮肤中IL-17A的含量(pg/mg)显著高于空白组(P<0.05)，说明建模成功。而制剂组与模型组及原料药组之间也具有显著性差异，与空白组之间无显著性差异，说明经过载药介孔硅的治疗，银屑病小鼠皮肤内的IL-17A可以基本恢复到正常小鼠水平，且效果比原料药更好。
(4)体内经皮渗透试验
给药7天后，处死小鼠。用乙醇擦去各组小鼠背部残留的姜黄素，将皮损部位的皮肤剪下。每100mg表皮皮肤中分三次加入600μL匀浆液(超纯水：乙腈＝2:8v/v)，在电动匀浆器的作用下使其研磨均匀，超声30min，于21100×g，4℃条件下高速离心10min。取10μL上清液，利用HPLC进行姜黄素含量测定。测定结果如图9和图10所示。
HPLC条件如下：色谱柱：LaChrom C18(4.6mmI.D×150mmL，5μm)；柱温：室温；检测波长：425nm；流动相：乙腈-0.1％磷酸盐溶液(60:40v/v)；流速：1mL·min-1；进样量：10μL。
由图9和图10可知，制剂组的单位质量皮肤(mg)中姜黄素的含量(μg)比例要显著高于原料药组，证明了载药介孔硅比原料药具有更好的透皮效果。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (9)

1.一种载药微米介孔硅，其特征在于，其包括以下组分：
活性成分：姜黄素，或所述姜黄素的衍生物；
药辅一体成分：甘草酸，或甘草酸衍生物；以及
微米介孔硅，所述微米介孔硅的孔径为2～50nm，粒径为1～999μm；
所述微米介孔硅的孔洞内装载了所述活性成分和所述药辅一体成分；
所述微米介孔硅的制备方法包括以下步骤：
溶解：按重量份数计，取所述活性成分1～10份，所述药辅一体成分8～80份，溶于有机溶剂中，得到混合溶液；
载药：在搅拌条件下，分多次将所述混合溶液喷载入所述微米介孔硅中；
所述有机溶剂的含量为所述活性成分的含量的88～354倍；
去除有机溶剂，得到所述载药微米介孔硅；
所述微米介孔硅的含量为所述活性成分的含量的50～1000倍。
2.根据权利要求1所述的载药微米介孔硅，其特征在于，按重量份数计，所述活性成分的含量为5～10份，所述药辅一体成分的含量为80份，所述微米介孔硅的含量为所述活性成分的含量的50～100倍。
3.根据权利要求2所述的载药微米介孔硅，其特征在于，按重量份数计，所述活性成分的含量为10份，所述药辅一体成分的含量为80份，所述微米介孔硅的含量为500份。
4.根据权利要求1所述的载药微米介孔硅，其特征在于，在所述溶解步骤中，按重量份数计，所述有机溶剂的含量为所述活性成分的含量的88～176倍。
5.一种具有相态重塑特性的透皮制剂，其特征在于，其包括溶于水的如权利要求1-4中任意一项所述的载药微米介孔硅；所述水为超纯水或自来水。
6.根据权利要求5所述的透皮制剂，其特征在于，所述水的含量为所述活性成分的含量的1～1200倍。
7.根据权利要求6所述的透皮制剂，其特征在于，所述水的含量为所述活性成分的含量的344～377倍。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的载药微米介孔硅在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
9.根据权利要求5-7中任意一项所述的透皮制剂在制备预防和/或治疗银屑病的药物中的应用。
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