CN108143713A - 一种增加羟喜树碱溶解度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种增加羟喜树碱溶解度的方法。本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 3.0～8.0。本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法利用具有表面活性剂特点的两亲性药用小分子化合物直接作为增加药物溶解度的载体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，显著地增加了羟喜树碱的溶解度，有望克服其水溶性小以及稳定性差的缺点，充分地发挥羟喜树碱的临床治疗作用，有望开发更多稳定、有效的羟喜树碱给药体系。

Description

一种增加羟喜树碱溶解度的方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种增加羟喜树碱溶解度的方法，特别是涉及一种利用具有表面活性剂特点的两亲性药用小分子化合物直接作为增加药物溶解度的载体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，最终达到明显增加羟喜树碱溶解度的方法。
背景技术
羟喜树碱(hydroxycampothecin，HCPT)是从珙桐科植物喜树中提取的抗癌活性物质，对DNA拓扑异构酶Ⅰ有抑制作用，干扰DNA的复制，对膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤有良好的疗效。但是，由于羟喜树碱难溶于水、难溶于脂，且其α-羟基内酯环不稳定，在生理pH环境下，内酯结构自动开环形成低活性的羧酸盐形式，因此极大地限制了其在临床上的广泛应用。
目前，临床使用的羟喜树碱注射液是通过碱化开环的方法将其制成钠盐水针或粉针，开环后的羟喜树碱由内酯环形式转化为羧酸盐形式，虽然增加了羟喜树碱的水溶性，但是其抗肿瘤活性仅为内酯形式的1/10，大大降低了疗效和缩短了半衰期，甚至还可能引起骨髓抑制、出血性膀胱炎、皮炎、腹泻及呕吐等不良反应。因此，有必要发明一种具有生物安全性和稳定性的增加羟喜树碱溶解度的方法，以突破羟喜树碱目前所面临的局限性，充分发挥羟喜树碱的临床治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种增加羟喜树碱溶解度的方法，该方法可有效增加羟喜树碱的溶解度且对羟喜树碱的活性内酯环的稳定性具有一定的保护作用，因而能克服现有羟喜树碱注射剂的一些缺点，同时有利于羟喜树碱制剂的开发。
本发明所述的一种增加羟喜树碱溶解度的方法包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 3.0～8.0。
根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述方法包括以下步骤：将1～2份羟喜树碱和5～20份功能性化合物共溶于10～15份有机溶剂中，在水浴下通过旋转蒸发仪减压除去有机溶剂后得到一层均匀的薄膜，加入一定量的含不同比例的短链醇溶液超声水化薄膜，调节溶液的pH至3.0～8.0，超声30分钟，密封避光并放置于45℃孵育摇床中，摇晃48小时以达到溶解平衡。
根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的功能性化合物是甘草酸或其盐类衍生物。
根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述甘草酸盐类衍生物是甘草酸铵盐或甘草酸钾。
根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇的加入量为溶液总体积的2％～40％。
根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇是选自：乙醇、甲醇、丙二醇的一种或一种以上的组合。
本发明比较不同浓度的功能性化合物和不同浓度短链醇对羟喜树碱溶解度的影响，最终确定最佳配方从而显著地提高了羟喜树碱溶解度。本发明利用功能性化合物和短链醇协同作用，提高了羟喜树碱溶解度，达到1256.47±5.35μg/ml，使羟喜树碱在水中的溶解度提高了700多倍，同时该溶解度分别较只加入75％短链醇和只加入80mg/ml的甘草酸溶液时的溶解度增加了约3倍和12倍。根据溶解度研究结果并结合药物制剂学要求，可以进一步选择功能性化合物和短链醇的最适用量并利用最佳增溶的投料比例制备相关羟喜树碱制剂。由于甘草酸具有的功能性和表明活性剂的性质，以及甘草酸本身可以注射给药的特点，因此，本发明可以应用于新的羟喜树碱注射剂、羟喜树碱口服制剂、经皮给药，皮肤局部用制剂，肿瘤局部用制剂和直肠给药制剂的开发研究中。
甘草酸是临床常用的一种药物，具有抗炎和解毒等作用。甘草酸属于三萜类化合物，具有两亲性，因此表现出表面活性剂的特点，其聚集体或者胶束能与疏水性药物形成“主-客”体的包合复合物，能有效地增加药物的溶解度和避免药物沉淀析出。同时，羟喜树碱是一种生物碱，可能与作为有机酸的甘草酸更易互溶。另一方面，由于甘草酸的功能性(如具有保肝、解毒的功能)，以及甘草酸在临床使用中的安全性，以甘草酸及其衍生物(其盐)作为羟喜树碱增溶体系的载体，除了可以克服已有羟喜树碱注射剂的一些缺点外，还可以用于开发口服制剂，提高羟喜树碱的生物利用度。此外，甘草酸为三萜类皂苷，如果作为口服吸收促进剂，不仅能有效地增加疏水性药物的溶解度，而且能增加疏水性药物的细胞膜透过性(约60％)和降低细胞膜的弹性系数。因此，本发明选择甘草酸作为一种增加羟喜树碱药物溶解度的载体。
甘草酸铵盐和甘草酸钾盐的结构与甘草酸相类似，具有相似性质，因此本发明也可采用甘草酸铵盐(单铵盐、双铵盐)或甘草酸钾盐作为增加羟喜树碱药物溶解度的载体。所选表面活性剂也包括甘草酸铵盐及甘草酸钾。
由于两亲性化合物甘草酸的这种独特的化学结构，在水溶液中能自组装形成具有核-壳结构的球形胶束，可将疏水性的药物包裹在其核心，从而增加药物的溶解度，同时提高药物的稳定性和减少药物的毒副作用。
同时，在甘草酸构建的胶束系统中引入短链醇(例如，乙醇、甲醇和丙二醇)有利于胶束形成和稳定。例如，乙醇的加入能显著地改变β-酪蛋白胶束的聚集方式。另外，在乙醇和水二相混合溶剂中，乙醇-水溶液分子间氢键的缔合状态与乙醇的浓度有关，选择适当含量的乙醇溶液能有效增溶。在表面活性剂(甘草酸或甘草酸铵盐)和短链醇(乙醇或丙二醇)的协同作用下，羟喜树碱的溶解度能有效提高，最终有望开发更多稳定、有效的羟喜树碱给药体系。
附图说明
图1A是羟喜树碱溶解度随乙醇浓度增加的变化趋势图。
图1B是羟喜树碱溶解度随甘草酸浓度增加的变化趋势图。
图1C是在固定乙醇浓度为的条件下，羟喜树碱溶解度随甘草酸浓度增加的变化趋势图。
图2是在不同介质中羟喜树碱的溶解度随pH增加的变化趋势图。
图3是本发明制备的羟喜树碱-甘草酸纳米胶束的外观。
图4是本发明制备的羟喜树碱-甘草酸纳米胶束与羟喜树碱注射液在体外不同pH介质中的释药曲线。
具体实施方式
本发明是一种羟喜树碱溶解度增加的方法，利用高效液相色谱法确定羟喜树碱的溶解度，通过配制不同比例功能化合物和短链醇的溶液，达到溶解度增加的目的。所述方法包括以下步骤：
分别称取过量的羟喜树碱至干净且干燥的离心管中，并加入含有不同浓度的功能化合物和不同浓度短链醇溶液后，超声30min，密封避光。其中备用功能性化合物优选甘草酸铵盐，最优选甘草酸，而短链醇优选丙二醇，最优选无水乙醇。
将混合物溶液，放置于25℃孵育摇床中，摇晃48小时以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL稀释两倍，混合均匀后，取一定量通过高效液相色谱法对羟喜树碱浓度进行检测，以确定其溶解度，所有样品重复测定三次，取平均值。
以下通过具体实施例对本发明做进一步的阐述，但本发明并不限于这些特定例子。
实施例1
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例2
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml 5％乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例3
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml 10％乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例4
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml 20％乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例5
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml 40％乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例6
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml 60％乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例7
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml 75％乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例8
羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml无水乙醇，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例9
称取甘草酸2g，超声溶解于60℃蒸馏水中并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为80mg/ml的甘草酸溶液作为储备液。量取62.5μl甘草酸储备液，加入937.5μl蒸馏水稀释成5mg/ml，另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例10
称取甘草酸2g，超声溶解于60℃蒸馏水中并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为80mg/ml的甘草酸溶液作为储备液。量取0.125ml甘草酸储备液，加入0.875ml蒸馏水稀释成10mg/ml，另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例11
称取甘草酸2g，超声溶解于60℃蒸馏水中并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为80mg/ml的甘草酸溶液作为储备液。量取0.25ml甘草酸储备液，加入0.75ml蒸馏水稀释成20mg/ml，另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例12
称取甘草酸2g，超声溶解于60℃蒸馏水中并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为80mg/ml的甘草酸溶液作为储备液。量取0.5ml甘草酸储备液，加入0.5ml蒸馏水稀释成40mg/ml，另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例13
称取甘草酸2g，超声溶解于60℃蒸馏水中并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为80mg/ml的甘草酸溶液作为储备液。量取0.75ml甘草酸储备液，加入0.25ml蒸馏水稀释成60mg/ml，另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例14
称取甘草酸2g，超声溶解于60℃蒸馏水中并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为80mg/ml的甘草酸溶液作为储备液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸储备液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例15
称取1g甘草酸，超声溶解于5％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇储备液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例16
称取1g甘草酸，超声溶解于5％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.5ml甘草酸储备液，加入0.5ml 5％乙醇溶液稀释成20mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例17
称取1g甘草酸，超声溶解于5％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.25ml甘草酸储备液，加入0.75ml 5％乙醇溶液稀释成10mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例18
称取1g甘草酸，超声溶解于5％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.125ml甘草酸储备液，加入0.875ml 5％乙醇溶液稀释成5mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例19
称取1g甘草酸，超声溶解于10％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇储备液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例20
称取1g甘草酸，超声溶解于10％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.5ml甘草酸储备液，加入0.5ml 10％乙醇溶液稀释成20mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例21
称取1g甘草酸，超声溶解于10％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.25ml甘草酸储备液，加入0.75ml 10％乙醇溶液稀释成10mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例22
称取1g甘草酸，超声溶解于10％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.125ml甘草酸储备液，加入0.875ml10％乙醇溶液稀释成5mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例23
称取1g甘草酸，超声溶解于20％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇储备液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例24
称取1g甘草酸，超声溶解于20％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.5ml甘草酸储备液，加入0.5ml 20％乙醇溶液稀释成20mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例25
称取1g甘草酸，超声溶解于20％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.25ml甘草酸储备液，加入0.75ml 20％乙醇溶液稀释成10mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例26
称取1g甘草酸，超声溶解于20％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.125ml甘草酸储备液，加入0.875ml20％乙醇溶液稀释成5mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例27
称取1g甘草酸，超声溶解于40％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇储备液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例28
称取1g甘草酸，超声溶解于40％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.5ml甘草酸储备液，加入0.5ml 40％乙醇溶液稀释成20mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例29
称取1g甘草酸，超声溶解于40％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.25ml甘草酸储备液，加入0.75ml 40％乙醇溶液稀释成10mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例30
称取1g甘草酸，超声溶解于40％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为40mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.125ml甘草酸储备液，加入0.875ml40％乙醇溶液稀释成5mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例31
称取2.5g甘草酸，超声溶解于75％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为100mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇储备液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例32
称取2.5g甘草酸，超声溶解于75％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为100mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.8ml甘草酸储备液，加入0.2ml 75％乙醇溶液稀释成80mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例33
称取2.5g甘草酸，超声溶解于75％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为100mg/ml的甘草酸乙醇溶液作为储备液。量取0.6ml甘草酸储备液，加入0.4ml 75％乙醇溶液稀释成60mg/ml。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml稀释后的甘草酸乙醇溶液，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例34
取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，用磷酸盐缓冲液调整pH至3，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例35
取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，用磷酸盐缓冲液调整pH至4，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例36
取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，用磷酸盐缓冲液调整pH至5，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例37
取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，用磷酸盐缓冲液调整pH至6，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例38
取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，用磷酸盐缓冲液调整pH至6.8，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例39
取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，用磷酸盐缓冲液调整pH至7.4，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例40
取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml蒸馏水，用磷酸盐缓冲液调整pH至8，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例41
称取500mg甘草酸，超声溶解于2％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为20mg/ml的甘草酸乙醇溶液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至3，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例42
称取500mg甘草酸，超声溶解于2％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为20mg/ml的甘草酸乙醇溶液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至4，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例43
称取500mg甘草酸，超声溶解于2％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为20mg/ml的甘草酸乙醇溶液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至5，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例44
称取500mg甘草酸，超声溶解于2％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为20mg/ml的甘草酸乙醇溶液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至6，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例45
称取500mg甘草酸，超声溶解于2％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为20mg/ml的甘草酸乙醇溶液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至6.8，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例46
称取500mg甘草酸，超声溶解于2％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为20mg/ml的甘草酸乙醇溶液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至7.4，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实施例47
称取500mg甘草酸，超声溶解于2％的热乙醇溶液并定容至25ml的容量瓶中，配成浓度为20mg/ml的甘草酸乙醇溶液。另取羟喜树碱2mg(相对过量)，加入1ml甘草酸乙醇溶液，用磷酸盐缓冲液调整pH至8，超声30min，密封避光放置于25℃孵育摇床中，摇晃48h以达到溶解平衡。最后所得到的样品通过0.45μm微孔滤膜过滤后，取0.5mL并加入甲醇0.5mL，稀释两倍(以防出现沉淀)，取一定量进高效液相色谱对羟喜树碱浓度进行检测，测定其溶解度。
实验结果如下表1：
实验结果分析
(1)由于乙醇常作为助溶剂用于制剂中，同时加入短链醇(如无水乙醇)有利于胶束形成和稳定。比较不同比例的乙醇(0％、5％、10％、20％、40％、60％、75％和无水乙醇)对羟喜树碱溶解度的影响，对应实施例1～7，结果如图1A所示。在不加入甘草酸而且乙醇比例不超过20％的条件下，羟喜树碱的溶解度不超过10μg/ml。随着乙醇的含量继续增大，羟喜树碱在乙醇溶液中的增溶效果就更明显，在75％乙醇中的溶解度高达411.01±1.87μg/ml。以不同浓度的甘草酸溶液作为溶剂且不加入乙醇时，羟喜树碱的溶解度随甘草酸浓度的升高而显著增加,对应实施例8～13，结果如图1B所示。
(2)当固定乙醇浓度不变时(乙醇浓度分别为5％、10％、20％、40％、75％)，羟喜树碱的溶解度随着甘草酸浓度的增加而显著增加，尤其是乙醇浓度高达40％和75％时，甘草酸与乙醇形成的混合介质对羟喜树碱表现出明显的协同增溶效果，羟喜树碱可增溶到1256.47±5.35μg/ml，比在水中的溶解度提高了700多倍(1.77→1256μg/ml)，可见二者的协同增溶作用明显优于分别单独加入乙醇和甘草酸溶液时的增溶效果，对应实施例14～33，结果如图1C所示。
(3)不含功能性化合物和短链醇时，羟喜树碱在不同pH介质中的溶解度均不高于15μg/ml。然而，以2％乙醇和20mg/ml的甘草酸溶液为混合介质时，用磷酸盐缓冲液分别调整pH至3～8，羟喜树碱的溶解度明显增加，且在pH5时溶解度最大，比在水中溶解度提高了约20倍(5.24→94.17μg/ml)，对应实施例34～47，结果如图2所示。
通过上述(1)～(3)的结果，证实本发明中羟喜树碱在功能性化合物(甘草酸或甘草酸铵盐或甘草酸钾盐)和短链醇的协同作用下，非常显著地提高了羟喜树碱的溶解度，可根据临床需要进一步制备成新的羟喜树碱注射制剂供临床使用，同时克服了羟喜树碱因水溶性差而难以开发新剂型的缺点。
(4)由于注射液中的乙醇含量不宜过高，且需根据临床使用剂量确定甘草酸的浓度，并通过正交设计试验确定最优的制备方案，最终选择羟喜树碱和甘草酸的最佳投料比(1：10)以及3％乙醇作为羟喜树碱-甘草酸纳米胶束的最优制备条件。将1份羟喜树碱和10份甘草酸共溶于适量的有机溶剂至完全溶解，并在水浴下通过旋转蒸发仪减压除去有机溶剂后得到一层均匀的薄膜，加入一定量3％乙醇溶液超声水化薄膜，调节溶液的pH至5，超声30分钟，密封避光并放置于45℃孵育摇床中，摇晃48小时以达到溶解平衡。取适量上清液，用0.45μm微孔滤膜过滤后得到羟喜树碱-甘草酸胶束，胶束的外观为泛浅蓝色乳光的黄色溶液，均一稳定且无分层，如图3所示。
(5)羟喜树碱-甘草酸纳米胶束的体外释药研究
分别精密量取1.5ml(4)中过滤后的羟喜树碱-甘草酸胶束和羟喜树碱注射液，转入用蒸馏水煮沸浸泡后的1000Da透析袋中，两端扎紧，分别浸入150ml pH4.25和pH 7.4的磷酸缓冲液(含1％吐温80)中，保持漏槽状态，37℃下100rpm恒温恒速搅拌，在设定的时间间隔点(0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h)定时取样1ml，同时补加1ml等温的空白缓冲液。收集所取的样品溶液置于4℃冰箱保存，14000r·min-1离心15min后取上清液，通过高效液相色谱法进样测定羟喜树碱的浓度，结果如图4所示。
由图4的释放曲线可知，在不同pH介质中甘草酸-羟喜树碱胶束的释放速度均比羟喜树碱注射液的缓慢，并且甘草酸-羟喜树碱胶束的累积释放量一直维持在低于注射液的水平上，说明所制备的胶束具有明显的缓释作用。同时，胶束在酸性环境下的释放特征相比于其在生理条件下更加缓慢且平稳，且在给药4天后的累积释放量未超过50％，提示对于偏酸性的肿瘤细胞环境中，有利于甘草酸-羟喜树碱胶束发挥其缓释长效作用。

Claims (6)

1.一种增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于，包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH3.0～8.0。
2.根据权利要求1所述的增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将1～2份羟喜树碱和5～20份功能性化合物共溶于10～15份有机溶剂中，在水浴下通过旋转蒸发仪减压除去有机溶剂后得到一层均匀的薄膜，加入一定量的含不同比例的短链醇溶液超声水化薄膜，调节溶液的pH至3.0～8.0，超声30分钟，密封避光并放置于45℃孵育摇床中，摇晃48小时以达到溶解平衡。
3.根据权利要求1或2所述的增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于：所述的功能性化合物是甘草酸或其盐类衍生物。
4.根据权利要求3所述的增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于：所述甘草酸盐类衍生物是甘草酸铵盐或甘草酸钾。
5.根据权利要求1所述的增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于，所述的短链醇的加入量为溶液总体积的2％～40％。
6.根据权利要求1或5所述的增加羟喜树碱溶解度的方法，其特征在于，所述的短链醇是选自：乙醇、甲醇、丙二醇的一种或一种以上的组合。
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