CN111265482A - 一种甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于靶向药物研究领域，具体是涉及到一种甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒和制备方法，包括载体和连接在载体上的配体，所述载体为斑蝥素固体脂质纳米粒，所述配体为3‑琥珀酸‑30‑硬脂醇甘草次酸酯和/或叶酸‑聚乙二醇‑脑磷脂，本发明包封率高，载药量大，可以很好的发挥其药效。

Description

一种甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒 和制备方法
技术领域
本发明属于靶向药物研究领域，具体是涉及到一种甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒和制备方法。
背景技术
斑蝥素(CTD)为无色无味发亮结晶，是斑蝥酸的内酐，其化学成分为单萜烯类，结构为外型-1,2-顺-二甲基-3,6-氧桥六氢化邻苯二甲酸酐。历史文献明确提示了斑蝥素在临床应用中强效的抗肝癌作用，同时在正常组织器官也会有较大的毒副作用，目前通常使用的是去甲斑蝥素(NCTD)，和CTD相比，NCTD克服了CTD刺激泌尿系统的副作用，在体外试验及临床治疗中显示较好的抗癌效果，因此，目前将其制成固体脂质纳米粒时，使用的是去甲斑蝥素。
为了提高去甲斑蝥素的靶向性，有文献报道将导向分子修饰斑蝥素，导向分子的种类较多，常见的有甘草次酸(GA)衍生物，甘草次酸是中药甘草根中甘草酸的主要水解物，已被广泛应用于肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)的治疗，甘草次酸(GA)衍生物通常以GA为骨架分子，通过一系列的反应合成一端为半乳糖苷、一端为硬质醇酯的两亲性的导向分子。另外，也有文献报告过将叶酸修饰去甲斑蝥素，得到叶酸修饰去甲斑蝥素隐形泡囊(CN201310205438.9一种叶酸修饰去甲斑蝥素隐形泡囊及其制备方法)。
通常来讲，在用导向分子修饰固体脂质纳米粒时，一般不使用多种导向分子修饰，一般采用单导向分子修饰的方式，其原因在于：固体脂质纳米粒空间有限，采用多种导向分子修饰时，导向分子过多，在固体脂质纳米粒表面会有空间位阻的竞争关系，故一般不采用两种及以上对其进行修饰。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒和制备方法，其包封率高，载药量大，可以很好的发挥其药效。
本发明的内容包括甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒，包括载体和连接在载体上的配体，所述载体为斑蝥素固体脂质纳米粒，所述配体为3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯和/或叶酸-聚乙二醇-脑磷脂。
本发明提供一种甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
将单硬脂酸甘油酯、蛋黄卵磷脂、斑蝥素甲醇、配体和甲醇混合，配体为3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯和/或叶酸-聚乙二醇-脑磷脂，于55-75℃熔融使其充分混匀分散构成有机相，保温；取泊洛沙姆水溶液，控制温度为55-75℃，作为水相；将水相注入在搅拌作用下的有机相中，55-75℃恒温搅拌至无醇味，趁热粉碎，超声处理，冷却，过滤，得到甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒。
3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的制备方法：称取甘草次酸十八醇酯4g、丁二酸酐7g以及对二甲氨基吡啶0.4g，置于圆底烧瓶中，加入重蒸吡啶50mL，在116℃条件下用磁力搅拌器(油浴)加热冷凝回流，在第8h和第10h，用GF254硅胶板监测(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:3)，判断其反应程度。停止反应后，将反应液趁热加入适量水，滤过，得到棕褐色沉淀，沉淀再用三氯甲烷萃取2-3次，合并滤液，将其于水浴锅上蒸干，即得3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的粗品，过硅胶柱(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:3)，收集洗脱液，挥干溶剂，反复采用乙醚：丙酮(1:1)重结晶，收集3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯纯品。
叶酸-聚乙二醇-脑磷脂可以从上海芃硕生物科技有限公司购得。
斑蝥素和3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的重量比为1:2～8，优选为1:5；斑蝥素和叶酸-聚乙二醇-脑磷脂的重量比为1:2～8，优选为1:5；单硬脂酸甘油酯、蛋黄卵磷脂和斑蝥素的重量比为15～35:30～70:2，优选为25:50:2；所述斑蝥素和泊洛沙姆的重量比为1:100～200，优选为1:150，所述超声处理的方式为超声2s，间歇2s。
本发明的有益效果是，本发明采用配体3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯或叶酸-聚乙二醇-脑磷脂修饰斑蝥素固体脂质纳米粒，斑蝥素固体脂质纳米粒为实心结构，相对于一般空心结构的脂质体，物理稳定性更好。另外，肝脏上含有大量的甘草次酸结合位点，甘草次酸配基修饰的CSLNs具有主动靶向肝脏的作用，靶向性更好。肝肿瘤细胞的高表达的叶酸受体使得叶酸配基修饰的CSLNs具有靶向肝肿瘤细胞的目的，从而使得其富集在肿瘤细胞上，更优针对性。
本发明的甘草次酸及叶酸双配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒，不仅生物相容性好，靶向性强，药物体内滞留时间长，生物体内利用度高，而且可以提高药物的包封率以及载药量，延长其在体内的作用时间，提高其靶向性，增强生物利用度，减少对心脏、肾等器官的毒副作用。
本发明拟采用3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯(18-GA-Suc)和叶酸-聚乙二醇-脑磷脂(FA-PEG3500-DSPE)二种导向分子作为修饰材料，对斑蝥素固体脂质纳米粒(CSLNs)的表面进行修饰，前者可提供GA配体与肝细胞上的GA结合位点结合，后者可提供FA配体与肿瘤细胞上的叶酸受体(FR)结合。这二种导向分子结构上均包含脂溶性部分与水溶性部分，用于固体脂质纳米粒表面修饰时，其脂溶性部分可进入固体脂质纳米粒的内核起固定作用，而含有GA配基或FA配基的水溶性部分则暴露在固体脂质纳米粒表面发挥对肝(肿瘤)细胞的主动靶向作用。
附图说明
图1为各配基修饰的CSLNs的外观图。
从左至右依次为CSLNs、甘草次酸配基(GA)修饰CSLNs、叶酸配基(FA)修饰CSLNs、双配基(GA-FA)修饰CSLNs。
图2为15天采用不同治疗方法的HepG2移植肿瘤的图像。
图3为15天采用不同治疗方法的HepG2移植肿瘤体积随时间变化图。
图4为采用不同治疗方法15天后的HepG2移植肿瘤体重图。
图5为15天采用不同治疗方法裸鼠体重随时间变化图。
图6为采用不同治疗方法在15天后剥离肝脏重量图。
具体实施方式
实施例1甘草次酸及叶酸双配基修饰的CSLNs(GA-FA-CSLNs)
精密称取单硬脂酸甘油酯25mg、蛋黄卵磷脂50mg、2mg/mL斑蝥素甲醇1mL、3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯5mg，叶酸-聚乙二醇-脑磷脂5mg，甲醇4mL，置于50mL圆底烧瓶内，于60℃熔融使其充分混匀分散构成有机相，保温60℃备用；移取2％泊洛沙姆水溶液15mL置于20mL烧杯，保温60℃备用；将水相缓慢注入在1000r/min磁力搅拌下的有机相中，60℃恒温搅拌1h至无醇味，趁热置于超声波细胞粉碎机，探头超声30min(超声2s、间歇2s)，取出，室温冷却，蒸馏水定容20mL，过0.22um微孔滤膜即得。
对比例1 CSLNs
精密称取单硬脂酸甘油酯25mg、蛋黄卵磷脂50mg、2mg/mL斑蝥素甲醇1mL、甲醇4mL，置于50mL圆底烧瓶内，于60℃熔融使其充分混匀分散构成有机相，保温60℃备用；移取2％泊洛沙姆水溶液15mL置于20mL烧杯，保温60℃备用；将水相缓慢注入在1000r/min磁力搅拌下的有机相中，60℃恒温搅拌1h至无醇味，趁热置于超声波细胞粉碎机，探头超声30min(超声2s、间歇2s)，取出，室温冷却，蒸馏水定容20mL，过0.22微米微孔滤膜即得。溶解于0-2℃的水相，继续搅拌。
实施例2甘草次酸配基修饰的CSLNs(GA-CSLNs)
精密称取单硬脂酸甘油酯25mg、蛋黄卵磷脂50mg、2mg/mL斑蝥素甲醇1mL、3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯10mg，甲醇4mL，置于50mL圆底烧瓶内，于60℃熔融使其充分混匀分散构成有机相，保温60℃备用；移取2％泊洛沙姆水溶液15mL置于20mL烧杯，保温60℃备用；将水相缓慢注入在1000r/min磁力搅拌下的有机相中，60℃恒温搅拌1h至无醇味，趁热置于超声波细胞粉碎机，探头超声30min(超声2s、间歇2s)，取出，室温冷却，蒸馏水定容20mL，过0.22um微孔滤膜即得。
实施例3叶酸配基修饰的CSLNs(FA-CSLNs)
精密称取单硬脂酸甘油酯25mg、蛋黄卵磷脂50mg、2mg/mL斑蝥素甲醇1mL、叶酸-聚乙二醇-脑磷脂10mg，甲醇4mL，置于50mL圆底烧瓶内，于60℃熔融使其充分混匀分散构成有机相，保温60℃备用；移取2％泊洛沙姆水溶液15mL置于20mL烧杯，保温60℃备用；将水相缓慢注入在1000r/min磁力搅拌下的有机相中，60℃恒温搅拌1h至无醇味，趁热置于超声波细胞粉碎机，探头超声30min(超声2s、间歇2s)，取出，室温冷却，蒸馏水定容20mL，过0.22um微孔滤膜即得。
实验例1
测试各配基修饰的CSLNs的理化性质
外观如图1所述，其中CSLNs与甘草次酸配基修饰的CSLNs外观呈澄清透明，伴有淡蓝色乳光；叶酸配基修饰的CSLNs以及双配基修饰的CSLNs外观澄清透明，伴有淡黄色乳光。
测试各修饰物的粒径、PDI、Zeta电位、包封率与载药量的测定结果，结果如表1所述。
表1不同配基修饰的CSLNs各指标结果表
Figure BDA0002379638950000041
不同配基修饰的CSLNs体内抗肝肿瘤作用研究
BALB/C裸鼠36只(雄性，4-5周龄)，随机分为6组，每组6只，HepG2肝肿瘤细胞腋下移植瘤(106个/只)，待瘤体长至8mm*8mm时给药，其中各样品组按375ug/Kg斑蝥素量尾静脉注射CSLNs、GA-CSLNs、FA-CSLNs、GA-FA-CSLNs，空白对照组尾静脉注射相同体积的生理盐水，阳性对照组按2mg/Kg腹腔注射顺铂(Cisplatin)，采用隔天给药并测量体重及瘤体的长短径，在给药7次后处死裸鼠，立即解剖采集肝脏与瘤体。用生理盐水洗净，滤纸吸干，称定重量，结果见图2～6。从图2～6看出，各组的抑制肿瘤效应的强弱：双配基修饰组＞单配基修饰组＞未修饰组，且FA配基修饰强于GA配基修饰，未经修饰或GA修饰均相较于顺铂组较弱，GA修饰组相较于未修饰组稍强，总体而言，FA-CSLNs组与GA-FA-CSLNs组抑瘤效果较佳，且在长期给药各组CSLNs后对活体与肝脏的体重影响几乎没有，而顺铂在长期给药后会导致机体及肝脏重量上大幅度的减轻，体现各组CSLNs对机体毒性较小。

Claims (7)

1.一种甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒，其特征是，包括载体和连接在载体上的配体，所述载体为斑蝥素固体脂质纳米粒，所述配体为3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯和/或叶酸-聚乙二醇-脑磷脂。
2.一种如权利要求1所述的甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
将单硬脂酸甘油酯、蛋黄卵磷脂、斑蝥素甲醇、配体和甲醇混合，配体为3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯和/或叶酸-聚乙二醇-脑磷脂，于55-75℃熔融使其充分混匀分散构成有机相，保温；取泊洛沙姆水溶液，控制温度为55-75℃，作为水相；将水相注入在搅拌作用下的有机相中，55-75℃恒温搅拌至无醇味，趁热粉碎，超声处理，冷却，过滤，得到甘草次酸和/或叶酸配基修饰的斑蝥素固体脂质纳米粒。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，斑蝥素和3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的重量比为1:2～8。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，斑蝥素和叶酸-聚乙二醇-脑磷脂的重量比为1:2～8。
5.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，单硬脂酸甘油酯、蛋黄卵磷脂和斑蝥素的重量比为15～35:30～70:2。
6.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，所述斑蝥素和泊洛沙姆的重量比为1:100～200。
7.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，所述超声处理的方式为超声2s，间歇2s。
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