CN101579314A - 有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
有机－无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂及其制备方法，它涉及一种缓释制剂及其制备方法。本发明解决了现有脂质体本身不稳定、会产生聚集和氧化现象，对所包裹的药物泄漏的问题。产品由有机－无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成。方法一：一、制混合溶液A；二、制脂膜；三、制混合溶液B；四、将混合溶液B经超声、滤过处理，即得。方法二：一、制混合溶液C；二、将混合溶液C加入到缓冲溶液中并搅拌至溶剂除尽为止，即得。本发明得到的产品具有很好且稳定的化学活性，有很好的生物相容性，将不会产生聚集及氧化现象。本发明得到的产品对癌症药物的包封率及载药率高。本发明工艺简单，反应条件温和，重现性好，无污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释制剂及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤已经成为人类第二大致死疾病，每年全世界约有700万人死于癌症。目前的抗癌药物大多对肿瘤组织存在选择性差、疗效低及毒性大的缺点。为了解决目前的抗癌药物存在的问题，世界各国都将研究重点集中在开发新的给药系统及治疗试剂的靶向传递与可控释放技术等领域。现今因脂质体具有独特的优点(脂质体是由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡。由于它的结构类似生物膜，又称人工生物膜。脂质体的这种结构使其能携带各种亲水的、疏水的和两亲性物质。脂质体双分子层之间可包封脂溶性药物，而它的中心及各双分子膜之间则可包封水溶性药物。)，已成功的应用在临床疾病的治疗上，脂质体不仅是药物的载体，同时在延长药物体内循环时间、改善药物靶向性、实现细胞膜融合、提高疗效、减少毒副作用等方面都发挥着重要的作用。但是，由天然磷脂中的主要成分磷脂酰胆碱结构上的酯键和不饱和酰基易发生水解反应或氧化反应，导致制备的脂质体在贮放中易存在物理的或化学的不稳定性，产生聚集、氧化的现象，对所包裹的药物泄漏的问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有脂质体本身不稳定、会产生聚集和氧化现象，对所包裹的药物泄漏的问题，提供一种有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂及其制备方法。
有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成；其中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比混合后溶于有机溶剂中，得混合溶液A；二、将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为20～60℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；三、将脂膜置于pH为2～12的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液B；四、将混合溶液B在温度为20～60℃、超声功率为40～200W条件下超声处理5～15min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取过滤液，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；步骤一中附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比混合后溶于溶剂中，得混合溶液C；二、将混合溶液C注入到温度为50～60℃的缓冲溶液中，边注入边用电子恒速搅拌器以600r/min的转速搅拌至溶剂除尽为止，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；步骤一中附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；步骤一中溶剂为乙醇或乙醚；步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。本发明得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂，因有机-无机复合脂质主要由硅氧基及羟基构成，硅氧聚合表面的羟基具有很好且稳定的化学活性，可以方便地将各种靶向分子连接到硅氧聚合表面上，使其能向肿瘤组织有效地送递和释放药物；通过掺入磷脂类物质，调控硅氧聚合表面的缩合度，可以控制药物的体内外释放性能。
本发明得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂有很好的生物相容性，因为物理或化学性能稳定，将不会产生聚集及氧化现象。
本发明得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂对癌症药物的包封率(高达98％以上)与载药率高。
本发明制备方法工艺简单，反应条件温和，易操作，重现性好，无污染，为抗癌药物缓释制剂的研制及应用研究提供物质基础与技术保障，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为具体实施方式四十一中掺杂不同磷脂类物质体外释放曲线图；
表示只有磷脂类物质体外释放曲线，
表示添加70％的磷脂类物质体外释放曲线，表示添加50％的磷脂类物质体外释放曲线，
表示添加30％的磷脂类物质体外释放曲线，
表示有机-无机复合脂质体外释放曲线；图2为具体实施方式六十二得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂的透射电镜图；图3为紫杉醇体外释放曲线图，图中
表示为游离的紫杉醇体外释放曲线，
表示为现有的脂质体包裹紫杉醇，
表示为具体实施方式六十二得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂体外释放曲线；图4为粒径变化曲线图，图中
表示现有脂质体包裹紫杉醇粒径变化曲线，
表示为具体实施方式六十二得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂粒径变化曲线。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成；其中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
本实施方式中磷脂类物质由两种以上成分组成时，各组分间可按任意比例混合。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按20～80∶10～40∶10～40∶3～8∶5～15的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按60∶30∶30∶5∶10的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶1～50∶2～10∶1～20的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式四不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按20～80∶2～40∶3～8∶2～15的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式四不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按60∶30∶5∶8的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式四相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶1～50∶1～50∶2～10的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇和抗癌药物制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式七不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按30～70∶5～30∶4～40∶3～8的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇和抗癌药物制成。其它与具体实施方式七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式七不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按40∶15∶5∶3的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇和抗癌药物制成。其它与具体实施方式七相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶1～50∶2～10∶1～20的质量比由有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式十不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按20～90∶5～45∶3～8∶5～14的质量比由有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式十相同。
具体实施方式十二：本实施方式与具体实施方式十不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按80∶30∶5∶8的质量比由有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式十相同。
具体实施方式十三：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶2～10∶1～20的质量比由有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式十四：本实施方式与具体实施方式十三不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按25～95∶3～9∶2～18的质量比由有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式十三相同。
具体实施方式十五：本实施方式与具体实施方式十三不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按80∶4∶16的质量比由有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂制成。其它与具体实施方式十三相同。
具体实施方式十六：本实施方式有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶2～10的质量比由有机-无机复合脂质和抗癌药物制成。
具体实施方式十七：本实施方式与具体实施方式十六不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按30～90∶4～8的质量比由有机-无机复合脂质和抗癌药物制成。其它与具体实施方式十六相同。
具体实施方式十八：本实施方式与具体实施方式十六不同的是有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按50∶5的质量比由有机-无机复合脂质和抗癌药物制成。其它与具体实施方式十六相同。
具体实施方式十九：本实施方式与具体实施方式一至十八不同的是抗癌药物为5-氟脲嘧啶、氟脱氧尿苷、尿嘧啶替加氟、替吉奥S-1、卡培他宾、脱氧胞苷、阿糖胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他汀、5-氮杂胞嘧啶-阿拉伯糖苷、6-琉基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌呤醇、克拉屈滨、氟达拉宾、喷司他丁、2-氯腺营、顺铂、卡铂、奥沙利铂、依络铂、铂-DACH、奥马铂、CI-973、JM-216、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、表鬼臼毒素-依托泊苷、替尼泊苷、依立替康、托泊特坎、勒托替康、Silatecan、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲二氧喜树碱、9-硝基喜树碱、TAS 103、7-(4-甲基-呱嗪-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱、7-(2-N-异丙基氨基)乙基-20(S)-喜树碱、己烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、Tohudex、Thyrnitaq、氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、雌二醇、曲西立滨、多洛昔芬、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮醋酸酯、氨鲁米特、睾内酯、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春酰胺、帕利它西、紫杉醇或多烯紫杉醇。其它与具体实施方式一至十八相同。
具体实施方式二十：本实施方式与具体实施方式一至八不同的是磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸的组合物。其它与具体实施方式一至八相同。
本实施方式中组合物的各组分间可按任意比例组合。
具体实施方式二十一：本实施方式与具体实施方式一至八不同的是磷脂类物质为磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂和心磷脂的组合物。其它与具体实施方式一至八相同。
本实施方式中组合物的各组分间可按任意比例组合。
具体实施方式二十二：本实施方式与具体实施方式一至八不同的是磷脂类物质为二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂和合成脑磷脂的组合物。其它与具体实施方式一至八相同。
本实施方式中组合物的各组分间可按任意比例组合。
具体实施方式二十三：本实施方式与具体实施方式一至八不同的是磷脂类物质为二棕榈酰磷脂酰甘油。其它与具体实施方式一至八相同。
具体实施方式二十四：本实施方式与具体实施方式一至八不同的是磷脂类物质为二油酰磷脂酰胆碱。其它与具体实施方式一至八相同。
具体实施方式二十五：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中R为CH3CH2CH2。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式二十六：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中R为CH3CH2CH2CH2。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式二十七：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中R为(CH3)2CH。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式二十八：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中X为(CHM)2。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式二十九：本实施方式与具体实施方式一的是有机-无机复合脂质的分子结构式中X为(CHM)5和N+CH2两种基团的组合。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三十：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中X为(CHM)6和CO两种基团的组合。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三十一：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中X为(CHM)4和NH两种基团的组合。其它与具体实施方式一、四、七、十、十三或十六相同。
具体实施方式三十二：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中X为(CHM)b、CO、NH和N+CH2四种基团的组合。其它与具体实施方式一相同。
本实施方式中b＝1～6，X分子结构式为：
(CHM)C-CO-NH-N+CH2、NH-(CHM)C-CO-N+CH2、
(CHM)C-N+CH2-CO-NH或NH-(CHM)C-N+CH2-CO。本实施方式中四种基团可以按任意顺序排列构成X。
具体实施方式三十三：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中X为(CHM)6、CO和N+CH2三种基团的组合。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三十四：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中X为NH、CO、N+CH2三种基团的组合。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三十五：本实施方式与具体实施方式一、二十八、二十九、三十、三十一、三十二或三十三不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中M为H。其它与具体实施方式一、二十八、二十九、三十、三十一、三十二或三十三相同。
具体实施方式三十六：本实施方式与具体实施方式一、二十八、二十九、三十、三十一、三十二或三十三不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中M为HCH2CH2。其它与具体实施方式一、二十八、二十九、三十、三十一、三十二或三十三相同。
具体实施方式三十七：本实施方式与具体实施方式一、二十八、二十九、三十、三十一、三十二或三十三不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中M为HCH2。其它与具体实施方式一、二十八、二十九、三十、三十一、三十二或三十三相同。
具体实施方式三十八：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中a＝6～14、b＝1～5、c＝1～5、d＝1～4。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三十九：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中a＝8～12、b＝2～4、c＝2～4、d＝2～3。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式四十：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中a＝10、b＝3、c＝4、d＝2。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式四十一：本实施方式与具体实施方式一不同的是有机-无机复合脂质的分子结构式中a＝8、b＝4、c＝2、d＝1。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式四十二：本实施方式制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比混合后溶于有机溶剂中，得混合溶液A；二、将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为20～60℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；三、将脂膜置于pH为2～12的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液B；四、将混合溶液B在温度为20～60℃、超声功率为40～200W条件下超声处理5～15min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取过滤液，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；步骤一中附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+H2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂中的有机-无机复合脂质体是带有两个疏水性碳链的有机硅烷分子，这种带有两个疏水性的的有机硅烷分子经过溶胶-凝胶(sol-gel)过程，聚集形成稳定形态的双层囊泡。囊泡表面带有类似硅酸盐的结构框架，形成三维网状结构，用稳定的Si-C键将无机层和有机二分子体联在一起。这层硅酸盐的三维网状结构能使囊泡稳定性大为提高。
本实施方式中磷脂类物质由两种以上组分组成时，各组分间可按任意比例组合。
本实施方式中通过掺杂不同比例的磷脂类物质体外释放曲线如图1所示，从图1中可以看出通过掺入磷脂类物质，可以调控硅氧聚合表面的缩合度并可以控制药物的体内外释放性能。
本实施方式中通过掺入胆固醇，可以使有机-无机复合脂质体形成更加稳定的囊泡。
本实施方式中通过掺入附加剂，可以使得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂在外环境下保持制剂完整。
本实施方式中有机-无机复合脂质的制备过程如下：第一种方法为：将123g(0.51mol)的十六烷基胺、78g(0.255mol)的溴代十六烷、109g(0.79mol)的碳酸钾和300mL的乙醇加入到1000mL带有回流冷凝器和机械搅拌器的圆底烧瓶中，然后进行混合回流120h，再在温度为30℃的条件下，旋转真空蒸发除去溶剂、减压干燥后得粗产品，再用正己烷重结晶粗产品三次得到产物A，方程式如下：
此方法的产物A的产率为38.6％，产物A为白色固体。
产物A的核磁共振氢谱：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.38(s，1H)，2.62-2.66(m，4H)，1.41-1.68(m，68H)，086-0.89(t，6H)。
产物A的MS：理论值为463.8，实验值[M]+为464.7，[M+Na]+为486.9。
将3.0g(6.44mmol)的产物A和1.29g(12.9mmol)的琥珀酸酸酐加入干燥的50mlTHF中，加热溶解，溶液在室温下搅拌24h，然后将溶剂在真空条件下蒸发浓缩，粗产物溶解在50mlCH2Cl2中，再将得到的溶液依次用10％柠檬酸、饱和的NaCl洗涤，除去剩余的水后，溶剂在真空条件下蒸发，再用乙
重结晶得到产物白色固体B，产率为88.6％。
产物B的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.3(t，2H)，3.23(t，2H)，2.69(m，4H)，1.52-1.64(m，4H)，1.25-1.27(m，52H)，088(t，6H)
产物B的MS：理论值为565.3，实验值[M]+为566.4，[M+Na]+为589.4
将1.01g(4.90mmol)的EDC在搅拌下加入到用50ml CH2Cl2的2.40g(4.24mmol)的产物B中，搅拌15min然后加入1.22g(5.51mmol)的N-β-氨乙基-γ-胺丙基三甲氧基硅烷混合物在接着在室温下搅拌10h；溶剂在真空的条件下蒸发浓缩，粗产品用柱色谱法提纯得到最终的产物X，为无色油状物，产率45.2％。
产物X的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.55(s，9H)，3.52-3.53(m，2H)，3.10-3.21(m，6H)，2.64-2.68(m，4H)，2.51(t，2H)，1.49-1.53(m，6H)，1.26-1.31(m，52H)，0.85(t，6H)，0.58(t，2H)
最终产物X的MS：理论值为769.36，实验值[M]+为770.9。
第二种方法为：将2.40g(4.24mmol)的产物B(第一种方法制得)、1.486g(5.6mmol)的N-N/-双(β-氨乙基)-γ-胺丙基甲基三甲氧基硅烷与1.01g(4.90mmol)的EDC混合，然后在室温条件下下搅拌10h，将溶剂在真空的条件下蒸发浓缩，粗产品用柱色谱法提纯得到最终的产物Y，产率35.6％。
产物Y的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.62(s，9H)，3.20-3.39(m，6H)，2.62-2.70(m，8H)，2.50(t，2H)，1.51-1.55(m，6H)，1.21-1.29(m，52H)，0.88(t，6H)，0.60(t，2H)
最终产物Y的MS：理论值为812.73，实验值为[M]+：813.9，[M+Na]+为836.0。
第三种方法为：将1.55g(3.22mmol)的产物A(第一种方法制得)与0.74g(6.45mmol)的戊二酸酐混合后加入干燥的50mlTHF中，加热溶解，溶液在室温下搅拌24h，然后溶剂在真空条件下蒸发浓缩，用乙
重结晶得到产物C，产率为74.1％。产物C为白色固体。
产物C的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.3(t，2H)，3.23(t，2H)，2.69-2.85(m，6H)，1.50-1.65(m，4H)，1.22-1.29(m，52H)，0.86(t，6H)
产物C的MS：理论值为577.3，实验值[M]+为578.5，[M+Na]+为600.6。
将0.64g(3.32mmol)的EDC在搅拌下加入到用50ml CH2Cl2的1.6g(2.77mmol)的产物C中，搅拌15min，然后加入0.93g(4.2mmol)的胺丙基三乙氧基硅烷混合物在接着在室温下搅拌6h，溶剂在真空的条件下蒸发浓缩，粗产品用柱色谱法提纯得到最终的产物Z。
最终产物Z的核磁共振氢谱：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.1(t，1H)，3.75(q，6H)，3.14-3.26(m，6H)，2.0(t，2H)，2.62(t，2H)，2.49(t，2H)，1.48-1.51(m，6H)，1.24-1.28(m，52H)，1.22(t，9H)，0.85(t，6H)，0.58(t，2H)
最终产物Z的MS：理论值为781.36，实验值[M]+为782.9，[M+Na]+为805。
此反应的方程式如下：
通过方法一、二和三可知最终产物X、Y及Z均为有机-无机复合脂质。
具体实施方式四十二：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按20～80∶10～40∶10～40∶3～8∶5～15的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式四十三：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按60∶30∶30∶5∶10的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式四十四：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按20～80∶2～40∶3～8∶2～15的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式四十五：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按60∶30∶5∶10的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式四十六：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按20～80∶2～40∶3～8∶2～15的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式四十七：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按50∶20∶4∶6的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式四十八：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶1～50∶2～10∶1～20的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式四十九：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按80∶40∶8∶16的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式五十：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂按25～95∶3～9∶2～18的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式五十一：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂按55∶7∶15的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式五十二：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质和抗癌药物按按30～90∶4～8的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式五十三：本实施方式与具体实施方式四十一不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质和抗癌药物按按75∶8的质量比混合后溶于有机溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式四十一相同。
具体实施方式五十四：本实施方式与具体实施方式四十二至五十三不同的是步骤一中有机溶剂为乙醇、甲醇、乙醚、丙酮、异丙醇、氯仿中的一种或几种的混合物。其它步骤及参数与具体实施方式四十二至五十三相同。
本实施方式中乙醇、甲醇、乙醚、丙酮、异丙醇与氯仿两种以上混合时可以按照任意比例混合。
具体实施方式五十五：本实施方式与具体实施方式四十二至五十三不同的是步骤一中有机溶剂为乙醇、甲醇和氯仿三种的混合物。其它步骤及参数与具体实施方式四十二至五十三相同。
本实施方式中有机溶剂各组分间可按任意比例混合。
具体实施方式五十六：本实施方式与具体实施方式四十二不同的是步骤一中温度为40℃。其它步骤及参数与具体实施方式四十二相同。
具体实施方式五十七：本实施方式与具体实施方式四十二不同的是步骤三中将脂膜置于pH为4～8的水溶液中。其它步骤及参数与具体实施方式四十二相同。
具体实施方式五十八：本实施方式与具体实施方式四十二不同的是步骤三中将脂膜置于pH为6的水溶液中。其它步骤及参数与具体实施方式四十二相同。
具体实施方式五十九：本实施方式与具体实施方式四十二不同的是步骤四中超声功率为60～140W。其它步骤及参数与具体实施方式四十二相同。
具体实施方式六十：本实施方式与具体实施方式四十二不同的是步骤四中超声功率为100W。其它步骤及参数与具体实施方式四十二相同。
具体实施方式六十一：本实施方式与具体实施方式四十二不同的是步骤四中超声处理10min。其它步骤及参数与具体实施方式四十二相同。
具体实施方式六十二：本实施方式制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、磷脂酰肌醇、胆固醇、紫杉醇和十八胺按60∶30∶30∶5∶10的质量比混合后溶于乙醇中，得混合溶液A；二、将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为40℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；三、将脂膜置于pH为6的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液B；四、将混合溶液B在温度为30℃、超声功率为100W条件下超声处理10min，然后经孔径为0.22um的滤膜过滤，取过滤液，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H；
X为(CHM)b；
Z为
其中M为H；
其中a＝13、b＝3、c＝3、d＝1。
本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)的透射电镜图如图2所示，从图2中可以看出包裹药物的表面光滑，没有聚集现象产生。
分别对本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)、现有的脂质体包裹紫杉醇与游离的紫杉醇进行体外释放测试，经测试得到的释放曲线如图3所示，从图3中可以看出本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)释放速度均要小于现有的脂质体包裹紫杉醇与游离的紫杉醇的释放速度。
分别对本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂和现有脂质体包裹紫杉醇(在温度为0～4℃条件下储存3个月后进行激光粒度测定)粒子的粒径变化曲线如图4所示，从图4可以看出现有脂质体包裹紫杉醇储存过程中随着储存天数的增加，粒径也随之增加；而本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂，即使天数在增加，粒径几乎不变，说明本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂化学性能及贮存性极其稳定。
将体重16～20g性别一致的昆明小鼠60只，随机分成6组，每组10只，一次静脉注射本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)，组间剂量按等比级数排列，比值1∶0.8观察并记录给药10天内各组动物的反应和死亡率，用简化机率单位法计算LD，其95％的可信限为：现有的脂质体包裹紫杉醇的LD50＝105mg士31mg/kg，本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)的LD50＝218mg土30mg/kga，从LD50的实验结果表明，本实施方式的得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)与现有的脂质体包裹紫杉醇相比，毒性明显降低。
配制小鼠乳腺癌细胞EMT-6悬液，使每毫升悬液有5X 10′个癌细胞。取BALI3/C小鼠，每组6只，每鼠皮下接种U.2ml，接种肿瘤后24小时皮下或腹腔给予现有的脂质体包裹紫杉醇和本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)，每天一次，连续5天。阴性给予等体积的灭菌生理盐水，各组动物于接种肿瘤后第12天活杀，取肿瘤称重后计算现有的脂质体包裹紫杉醇和本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)对肿瘤的抑制率。皮下给药和腹腔给药现有的脂质体包裹紫杉醇和本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)对小鼠乳腺癌EMT-6的作用见表1。
表1：
表中对照组为现有的脂质体包裹紫杉醇，实验组为本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)，从表1中可以看出相同给药方式相同剂量的现有的脂质体包裹紫杉醇与本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)都有明显的抑瘤作用，但是本实施得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂(包裹紫杉醇)明显优于现有的脂质体包裹紫杉抑瘤作用。
具体实施方式六十三：本实施方式制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、胆固醇、9-硝基喜树碱按50∶30∶4的质量比混合后溶于乙醇和异丙醇混合溶液中，得混合溶液A；二、将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为40℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；三、将脂膜置于pH为8的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液B；四、将混合溶液B在温度为40℃、超声功率为100W条件下超声处理5min，然后经孔径为0.22um的滤膜过滤，取过滤液，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为CH3CH2CH2；
X为(CHM)b和NH的组合；
Z为
其中M为HCH2；
其中a＝13、b＝1、c＝2、d＝2。
本实施方式中步骤一中乙醇和异丙醇混合液体各组分可按任意比例混合。
本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂经测得包裹药物的表面光滑，没有聚集现象产生；本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂释放速度缓慢；本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂在在温度为0～4℃条件下储存3个月后粒径几乎不变，说明本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂化学性能及贮存性极其稳定。
具体实施方式六十四：本实施方式制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比混合后溶于溶剂中，得混合溶液C；二、将混合溶液C注入到温度为50～60℃的缓冲溶液中，边注入边用电子恒速搅拌器以600r/min的转速搅拌至溶剂除尽为止，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；步骤一中附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；步骤一中溶剂为乙醇或乙醚。步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
本实施方式步骤一中的磷脂类物质由两种以上成分组成时，各组分间可按任意比例混合。
本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂中的有机-无机复合脂质体是带有两个疏水性碳链的有机硅烷分子，这种带有两个疏水性的的有机硅烷分子经过溶胶-凝胶(sol-gel)过程，聚集形成稳定形态的双层囊泡。囊泡表面带有类似硅酸盐的结构框架，形成三维网状结构，用稳定的Si-C键将无机层和有机二分子体联在一起。这层硅酸盐的三维网状结构能使囊泡稳定性大为提高。
本实施方式中磷脂类物质由两种以上组分组成时，各组分间可按任意比例组合。
本实施方式中通过掺入磷脂类物质，可以调控硅氧聚合表面的缩合度并可以控制药物的体内外释放性能。
本实施方式中通过掺入胆固醇，可以使有机-无机复合脂质体形成更加稳定的囊泡。
本实施方式中通过掺入附加剂，可以使得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂在外环境下保持制剂完整。
具体实施方式六十五：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按20～90∶10～40∶5～40∶3～9∶4～12的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式六十六：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按70∶30∶25∶4∶8的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式六十七：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按20～80∶2～40∶3～8∶2～15的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式六十八：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按60∶30∶5∶10的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式六十九：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按20～80∶2～40∶3～8∶2～15的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、抗癌药物和附加剂按50∶20∶4∶6的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十一：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶1～50∶2～10∶1～20的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十二：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按80∶40∶8∶16的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十三：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂按25～95∶3～9∶2～18的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十四：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂按55∶7∶15的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十五：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质和抗癌药物按按30～90∶4～8的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十六：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中将有机-无机复合脂质和抗癌药物按按75∶8的质量比混合后溶于溶剂中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十七：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤一中抗癌药物为5-氟脲嘧啶、氟脱氧尿苷、尿嘧啶替加氟、替吉奥S-1、卡培他宾、脱氧胞苷、阿糖胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他汀、5-氮杂胞嘧啶-阿拉伯糖苷、6-琉基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌呤醇、克拉屈滨、氟达拉宾、喷司他丁、2-氯腺营、顺铂、卡铂、奥沙利铂、依络铂、铂-DACH、奥马铂、CI-973、JM-216、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、表鬼臼毒素-依托泊苷、替尼泊苷、依立替康、托泊特坎、勒托替康、Silatecan、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲二氧喜树碱、9-硝基喜树碱、TAS 103、7-(4-甲基-呱嗪-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱、7-(2-N-异丙基氨基)乙基-20(S)-喜树碱、己烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、Tohnudex、Thyrnitaq、氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、雌二醇、曲西立滨、多洛昔芬、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮醋酸酯、氨鲁米特、睾内酯、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春酰胺、帕利它西、紫杉醇或多烯紫杉醇。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式七十八：本实施方式与具体实施方式六十四不同的是步骤二中将混合溶液C注入到温度为55℃的缓冲溶液中。其它步骤及参数与具体实施方式六十四相同。
具体实施方式其七十九：本实施方式与具体实施方式九不同的是步骤二中缓冲溶液为20mM Hepes缓冲液、磷酸盐缓冲液、含0.15M NaCl pH＝7.5的Tris-HCl缓冲液或含甘露醇的水溶液。其它步骤及参数与具体实施方式九相同。
具体实施方式八十：本实施方式制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、7-(4-甲基-呱嗪-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱和磷酸二鲸蜡酯按70∶30∶25∶4∶8的质量比混合后溶于乙醚中，得混合溶液C；二、将混合溶液C注入到温度为55℃的Hepes缓冲液(20Mm)中，边注入边用电子恒速搅拌器以600rpm/min的转速搅拌至乙醚除尽为止，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为CH3CH2；
X为(CHM)b和CO的组合；
Z为
其中M为HCH2CH2；
其中a＝15、b＝3、c＝2、d＝1。
本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂经测得包裹药物的表面光滑，没有聚集现象产生；本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂释放速度缓慢；本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂在在温度为0～4℃条件下储存3个月后粒径几乎不变，说明本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂化学性能及贮存性极其稳定。
具体实施方式八十一：本实施方式制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质和托瑞米芬按60∶4的质量比混合后溶于有机溶剂中，得混合溶液D；二、将混合溶液D置于旋转蒸发仪上，在温度为40℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜E；三、将脂膜E置于pH为8的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液B；四、将混合溶液B在温度为30℃、超声功率为120W条件下超声处理10min，然后经孔径为0.22um的滤膜过滤，然后去掉滤出液，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为(CH3)2CH；
X为(CHM)b和N+CH2的组合；
Z为
其中M为H；
其中a＝11、b＝2、c＝4、d＝1。
本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂经测得包裹药物的表面光滑，没有聚集现象产生；本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂释放速度缓慢；本实施方式得到有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂在在温度为0～4℃条件下储存3个月后粒径几乎不变，说明本实施方式得到的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂化学性能及贮存性极其稳定。
Claims (10)
1、有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂，其特征在于有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比由有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成；其中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
2、根据权利要求1所述的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂，其特征在于有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶1～50∶2～10∶1～20的质量比由有机-无机复合脂质、胆固醇、抗癌药物和附加剂制成。
3、根据权利要求1所述的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂，其特征在于有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶2～10∶1～20的质量比由有机-无机复合脂质、抗癌药物和附加剂制成。
4、根据权利要求1所述的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂，其特征在于有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按10～100∶2～10的质量比由有机-无机复合脂质和抗癌药物制成。
5、根据权利要求1、2、3或4所述的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂，其特征在于抗癌药物为5-氟脲嘧啶、氟脱氧尿苷、尿嘧啶替加氟、替吉奥S-1、卡培他宾、脱氧胞苷、阿糖胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他汀、5-氮杂胞嘧啶-阿拉伯糖苷、6-琉基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌呤醇、克拉屈滨、氟达拉宾、喷司他丁、2-氯腺营、顺铂、卡铂、奥沙利铂、依络铂、铂-DACH、奥马铂、CI-973、JM-216、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、表鬼臼毒素-依托泊苷、替尼泊苷、依立替康、托泊特坎、勒托替康、Silatecan、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲二氧喜树碱、9-硝基喜树碱、TAS103、7-(4-甲基-呱嗪-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱、7-(2-N-异丙基氨基)乙基-20(S)-喜树碱、己烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、Tohnudex、Thyrnitaq、氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、雌二醇、曲西立滨、多洛昔芬、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮醋酸酯、氨鲁米特、睾内酯、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春酰胺、帕利它西、紫杉醇或多烯紫杉醇。
6、制备如权利要求1所述的有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂的方法，制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比混合后溶于有机溶剂中，得混合溶液A；二、将混合溶液A置于旋转蒸发仪上，在温度为20～60℃条件下旋转减压蒸发至干燥，得脂膜；三、将脂膜置于pH为2～12的水溶液中，然后再漩涡震荡至脂膜完全溶解，得混合溶液B；四、将混合溶液B在温度为20～60℃、超声功率为40～200W条件下超声处理5～15min，然后经孔径为0.22μm的滤膜过滤，取过滤液，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；步骤一中附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
7、根据权利要求6所述的制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂的方法，其特征在于步骤一中有机溶剂为乙醇、甲醇、乙醚、丙酮、异丙醇、氯仿中的一种或几种的混合物。
8、制备如权利要求1所述的一种有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂的方法，制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂按以下步骤实现：一、将有机-无机复合脂质、磷脂类物质、胆固醇、抗癌药物和附加剂按10～100∶0～50∶0～50∶2～10∶0～20的质量比混合后溶于溶剂中，得混合溶液C；二、将混合溶液C注入到温度为50～60℃的缓冲溶液中，边注入边用电子恒速搅拌器以600r/min的转速搅拌至溶剂除尽为止，即得有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂；其中步骤一中磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；步骤一中附加剂为维生素E、十八胺、磷酸二鲸蜡酯或表面活性剂；步骤一中有机-无机复合脂质的分子结构式为：
式中：R为H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2或(CH3)2CH；
X为(CHM)b、CO、NH、N+CH2中的一种或几种基团的组合，组合的首项不能为CO基团和N+CH2；
Z为
其中M为H、HCH2CH2或HCH2；
其中其中a＝5～20、b＝0～6、c＝0～6，d＝1～6，a，b，c，d均为整数。
9、根据权利要求8所述的制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂的方法，其特征在于步骤一中抗癌药物为5-氟脲嘧啶、氟脱氧尿苷、尿嘧啶替加氟、替吉奥S-1、卡培他宾、脱氧胞苷、阿糖胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他汀、5-氮杂胞嘧啶-阿拉伯糖苷、6-琉基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌呤醇、克拉屈滨、氟达拉宾、喷司他丁、2-氯腺营、顺铂、卡铂、奥沙利铂、依络铂、铂-DACH、奥马铂、CI-973、JM-216、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、表鬼臼毒素-依托泊苷、替尼泊苷、依立替康、托泊特坎、勒托替康、Silatecan、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲二氧喜树碱、9-硝基喜树碱、TAS 103、7-(4-甲基-呱嗪-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱、7-(2-N-异丙基氨基)乙基-20(S)-喜树碱、己烯雌酚、它莫西芬、托瑞米芬、Tohnudex、Thyrnitaq、氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、雌二醇、曲西立滨、多洛昔芬、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮醋酸酯、氨鲁米特、睾内酯、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春酰胺、帕利它西、紫杉醇或多烯紫杉醇。
10、根据权利要求8所述的制备有机-无机复合脂质体的抗癌药物缓释制剂的方法，其特征在于步骤二中缓冲溶液为20mM Hepes缓冲液、磷酸盐缓冲液、含0.15M NaCl、pH＝7.5的Tris-HCl缓冲液或含甘露醇的水溶液。
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