CN110200918A - 一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普鲁士蓝‑奥沙利铂脂质体及其制备方法,该脂质体按重量份包括奥沙利铂1~5份、普鲁士蓝纳米颗粒溶液0.15~1.7份、磷脂50~200份、胆固醇10~50份。其制备方法如下:1)按比例将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中得混合液;2)将混合液减压挥去有机溶剂形成薄膜,然后按比例加入溶有奥沙利铂、普鲁士蓝纳米颗粒溶液的水相介质,或者溶有奥沙利铂、普鲁士蓝纳米颗粒溶液和表面活性剂的水相介质进行水合,得水合后的混合物;3)对水合后的混合物超声处理,得所述脂质体。该脂质体同时发挥普鲁士蓝的纳米酶作用和奥沙利铂的抗肿瘤作用,达到协同治疗肿瘤的效果,具有广阔的应用前景,其制备工艺简单、成本较低。
Description
发明名称
本发明涉及一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体及其制备方法,属于纳米生物医学和纳米药物技术领域。
背景技术
奥沙利铂为一种具有以下结构的已知化合物:
奥沙利铂为第3代铂类抗癌药,为二氨环己烷的铂类化合物,即以1,2-二氨环己烷基团代替顺铂的氨基。与其他铂类药作用相同,即均以DNA为靶作用部位,铂原子与DNA形成交叉联结,拮抗其复制和转录。与氟尿嘧啶(5-FU)联合应用具有协同作用;体外和体内研究表明与顺铂之间无交叉耐药性。对大肠癌、卵巢癌有较好疗效,对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤有一定疗效。对5-FU治疗无效的大肠癌患者,对其他铂类耐药者仍有效。
普鲁士蓝(Prussian Blue,PB)即亚铁氰化铁,化学式Fe4[Fe(CN)6]3,是德国人Diesbach在18世纪发现的一种蓝色染料,可以用来上釉和做油画染料。其制备过程简单、无污染,反应条件温和,成本低,表面容易修饰,化学结构稳定,更是一种治疗放射性中毒(金属铊、铯)的临床用药,是医院常规储备药物之一,已得到美国食品及药物管理局(FDA)的认证。作为一种纳米材料,其具有优良的光物理、电光学以及磁性等性能,已经在许多领域得到了广泛应用。尤其,近年来还被发现具有类过氧化物酶、类过氧化氢酶、类超氧化物歧化酶等多酶活性,是一类典型的纳米酶,可能在疾病诊疗领域有广发的应用前景。
脂质体是由磷脂双分子膜所形成的封闭囊泡,被广泛用于控释、药物载体、药物靶向、增强药物溶解度和增加药物口服吸收,在脂质体处方基础上进行改进,加入表面活性剂,较大程度上增加其稳定性,易于保存。
本发明首次将普鲁士蓝和奥沙利铂包封于脂质体中,以将普鲁士蓝的纳米酶作用和奥沙利铂的抗肿瘤作用协同起来,提高抑制肿瘤生长的作用。
发明内容
技术问题:本发明的目的旨在提供一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体及其制备方法,该脂质体协同发挥普鲁士蓝的纳米酶作用和奥沙利铂的抗肿瘤作用,以高效低毒地发挥药物作用。
技术方案:本发明提供了一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,该脂质体按照重量份包括以下组分:
其中:
该脂质体按照重量份还包括表面活性剂1~2份。
所述的普鲁士蓝纳米颗粒溶液的浓度为1.5~2.0g/L,其中普鲁士蓝纳米颗粒尺寸为1~100nm,平均粒径为30nm。
所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000中的一种或多种的混合物。
所述的表面活性剂为非离子表面活性剂,包括聚氧乙烯型、多元醇酯型、烷基醇酰胺型。
所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂包括吐温20、吐温60和吐温80;所述的多元醇酯型非离子表面活性剂包括司盘20、司盘40、司盘60和司盘80;所述的烷基醇酰胺型非离子表面活性剂包括尼诺尔。
本发明还提供了一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体的制备方法,该方法为薄膜分散法,包括以下步骤:
1)按比例将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中得到混合液;
2)将混合液减压挥去有机溶剂形成薄膜,然后按比例加入溶有奥沙利铂、普鲁士蓝纳米颗粒溶液的水相介质,或者溶有奥沙利铂、普鲁士蓝纳米颗粒溶液和表面活性剂的水相介质进行水合,得到水合后的混合物;
3)对水合后的混合物进行超声处理,即得普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体。
其中:
步骤1)所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷中的一种。
步骤2)所述的将混合液减压挥去有机溶剂形成薄膜的过程在温度为40~70℃的条件下进行。
步骤2)所述的水合过程为静置1~3h。
步骤2)所述的水相介质为浓度为5wt%~10wt%的葡萄糖水溶液。
步骤3)所述的超声处理总时长为5~10min,具体操作为超声强度100~200W、超声1~5s停1~5s。
有益效果:与现有技术相比,本发明具有以下优势:
1、本发明因采用薄膜分散法制备脂质体,能够增强药物溶解度和增加药物口服吸收;
2、本发明在脂质体处方基础上进行改进,加入了非离子型的表面活性剂,较大程度上增加了脂质体的稳定性,易于保存;
3、本发明选用一定量的磷脂、胆固醇制备出的脂质体结构稳定,成泡性好;
4、本发明首次将纳米酶制剂普鲁士蓝联合化疗药物奥沙利铂制备成纳米载药系统,以高效低毒地抑制肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌等恶性肿瘤细胞的生长。
附图说明
图1为实施例1制备的普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体在4℃环境下放置48小时后的透射电镜图。
具体实施方式
本发明提供了一种长循环脂质体包覆普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体及其制备方法,通过下面实施例说明本发明的具体实施方案,但本发明的保护范围,不局限于此。
实施例1
一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,该脂质体按照重量份包括以下组分:
1)将氢化卵磷脂100mg、胆固醇25mg、DSPE-PEG2000 15mg用2mL氯仿溶解于茄形瓶中,使用漩涡混合仪溶解30s;
2)45℃恒温水浴中减压旋转蒸发2h挥去有机溶剂氯仿,在瓶内壁上形成一层脂质薄膜;60℃真空干燥箱内过夜,加入含有奥沙利铂2.5mg、普鲁士蓝纳米颗粒溶液(浓度为1.7g/L,尺寸为1~100nm、平均粒径为30nm)0.5ml的浓度为5wt%的葡萄糖溶液10mL,使茄形瓶上的脂质薄膜完全脱落下来后,静置水合2h,之后探头超声10min(每次设置的超声强度130W;超声2s停3s),得到普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体。
经检测,该液体制剂中脂质体的平均粒径为,电镜下平均粒径为146.35nm,该脂质体包封率为67.99%,载药率3.28%。
实施例2
一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,该脂质体按照重量份包括以下组分:
其制备方法包括以下步骤:
1)将氢化卵磷脂100mg、胆固醇25mg、DSPE-PEG2000 15mg用2mL氯仿溶解于5ml离心管中,使用漩涡混合仪溶解30s,加入茄形瓶中;
2)45℃恒温水浴中减压旋转蒸发2h挥去有机溶剂氯仿,在瓶内壁上形成一层脂质薄膜;60℃真空干燥箱内过夜,加入含有奥沙利铂1.0mg、普鲁士蓝纳米颗粒溶液(浓度为1.7g/L,尺寸为1~100nm、平均粒径为30nm)0.5ml、吐温80 0.5ml的浓度为10wt%的葡萄糖溶液10mL,在55℃恒温水浴中减压旋转蒸发30min使得脂质薄膜完全脱落下来溶解于水相中,静置水化2h,探头超声10min(每次设置的超声强度130W;超声2s停3s),得到普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体。
实施例3
一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,该脂质体按照重量份包括以下组分:
其制备方法包括以下步骤:
1)将氢化卵磷脂50mg、胆固醇10mg用1mL甲醇溶解于茄形瓶中,使用漩涡混合仪溶解30s;
2)40℃恒温水浴中减压旋转蒸发2h挥去有机溶剂甲醇,在瓶内壁上形成一层脂质薄膜;60℃真空干燥箱内过夜;加入含有奥沙利铂1.0mg、普鲁士蓝纳米颗粒溶液(浓度为1.5g/L,尺寸为1~100nm、平均粒径为30nm)0.1ml的浓度为5wt%的葡萄糖溶液10mL,用移液器反复吹打茄形瓶底部的脂质体薄膜,使茄形瓶上的脂质薄膜完全脱落下来后,静置水合1.5h,探头超声15min(每次设置的超声强度100W;超声5s停2s),得到普通普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体。
实施例4
一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,该脂质体按照重量份包括以下组分:
其制备方法包括以下步骤:
1)将氢化卵磷脂200mg、胆固醇50mg、DSPE-PEG2000 30mg用4mL乙酸溶解于茄形瓶中;
2)70℃恒温水浴中减压旋转蒸发2h挥去有机溶剂乙酸,在瓶内壁上形成一层脂质薄膜;60℃真空干燥箱内过夜;加入含有奥沙利铂5.0mg、普鲁士蓝纳米颗粒溶液(浓度为2.0g/L,尺寸为1~100nm、平均粒径为30nm)0.5ml的浓度为5wt%的葡萄糖溶液20mL,用移液器反复吹打茄形瓶底部的脂质体薄膜,使茄形瓶上的脂质薄膜完全脱落下来后,静置水合2h,探头超声5min(每次设置的超声强度200W;超声3s停1s)得到普通普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体。
实施例5
一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,该脂质体按照重量份包括以下组分:
其制备方法包括以下步骤:
1)将氢化卵磷脂100mg、胆固醇25mg、DSPE-PEG2000 15mg用2mL氯仿溶解于5ml离心管中,使用漩涡混合仪溶解30s,加入茄形瓶中;
2)55℃恒温水浴中减压旋转蒸发2h挥去有机溶剂氯仿,在瓶内壁上形成一层脂质薄膜;60℃真空干燥箱内过夜;加入含有奥沙利铂2.5mg、普鲁士蓝纳米颗粒溶液(浓度为1.7g/L,尺寸为1~100nm、平均粒径为30nm)1.0ml、吐温80 1.0ml的浓度为7wt%的葡萄糖溶液10mL,用移液器反复吹打茄形瓶底部的脂质体薄膜,使茄形瓶上的脂质薄膜完全脱落下来后,静置水合1.7h,之后探头超声10min(每次设置的超声强度195W;超声2s停3s)得到普通普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体。
Claims (10)
1.一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,其特征在于:该脂质体按照重量份包括以下组分:
2.如权利要求1所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,其特征在于:该脂质体按照重量份还包括表面活性剂1~2份。
3.如权利要求1所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,其特征在于:所述的普鲁士蓝纳米颗粒溶液的浓度为1.5~2.0g/L,其中普鲁士蓝纳米颗粒尺寸为1~100nm。
4.如权利要求1所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,其特征在于:所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺中或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的一种或多种的混合物。
5.如权利要求2所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体,其特征在于:所述的表面活性剂为非离子表面活性剂,包括聚氧乙烯型、多元醇酯型和烷基醇酰胺型。
6.一种如权利要求1~5任一所述的普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体的制备方法,其特征在于:该方法为薄膜分散法,包括以下步骤:
1)按比例将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中得到混合液;
2)将混合液减压挥去有机溶剂形成薄膜,然后按比例加入溶有奥沙利铂、普鲁士蓝纳米颗粒溶液的水相介质,或者溶有奥沙利铂、普鲁士蓝纳米颗粒溶液和表面活性剂的水相介质进行水合,得到水合后的混合物;
3)对水合后的混合物进行超声处理,即得普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体。
7.如权利要求6所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体的制备方法,其特征在于:步骤1)所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷中的一种。
8.如权利要求6所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体的制备方法,其特征在于:步骤2)所述的将混合液减压挥去有机溶剂形成薄膜的过程在温度为40~70℃的条件下进行;步骤2)所述的水合的过程为静置1~3h。
9.如权利要求6所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体的制备方法,其特征在于:步骤2)所述的水相介质为浓度为5wt%~10wt%的葡萄糖水溶液。
10.如权利要求6所述的一种普鲁士蓝-奥沙利铂脂质体的制备方法,其特征在于:步骤3)所述的超声处理总时长为5~10min,具体操作为超声强度100~200W、超声1~5s停1~5s。
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