CN106039311A - 基于普鲁士蓝的光热‑化疗联合治疗剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了基于普鲁士蓝的光热‑化疗联合治疗剂及其制备方法，其特征在于：治疗剂为类脂质体结构，是以普鲁士蓝纳米粒子为内核，在内核外通过两种不同的双亲性表面活性剂之间的疏水‑疏水相互作用形成有载药双分子层，在载药双分子层内包封有抗癌药物。本发明基于普鲁士蓝的光热‑化疗联合治疗剂是将普鲁士蓝与抗癌药物联合，以达到光热‑化疗协同治疗，不仅解决了化疗药物特异性差、人体利用率低的问题，同时也解决了光热治疗不彻底等不足，大大提高了治疗效率，具有很好的临床应用前景。

Description

基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂及其制备方法
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂及其制备方法。
背景技术
癌症一直是影响人类健康的重大疾病之一，众多的科学家为癌症的治愈做出了巨大的贡献。众所周知，化疗与放射治疗尽管对癌细胞有很强的杀伤作用，但因为较差的特异性，导致患者在治疗过程中不可避免的出现严重的副作用。为了解决这个问题，科学家们提出了一种新的癌症治疗手段—光热治疗(Photothermal Therapy，PTT)。光热治疗是利用组织穿透性最强的近红外光(波长650～950nm)对含有纳米粒子的病变组织的定点照射，使病变组织升温至42℃以上，而对正常组织几乎没有影响。光热治疗具有很高的特异性、低毒性，但为了避免过强的激光对人体正常组织造成伤害，光热治疗所用的近红外激光强度较低，导致近红外光在穿透人体组织到达病变部位时，无法完全杀死病变细胞。为了解决光热治疗无法完全杀死病变细胞的现象，科学家们提出了光热-化疗联合治疗的手段。通过纳米粒子搭载抗癌药物，使得抗癌药物能够随纳米粒子一起特异性的富集到病变部位，并协同光热治疗一起对病变细胞进行彻底杀伤。
普鲁士蓝是一种具有近红外吸收的MOF(Metal-oganic farmework)材料，其最初被广泛用作染料，后经过美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Adminstration)认证为对人体无害的物质，在医用上作为铊中毒的解毒剂。近十年人们发现普鲁士蓝对近红外光具有很强的吸收，并且能高效的将吸收的光能转变为热能，而其本身又能被人体完全排出，于是人们将普鲁士蓝制成纳米粒子用来做光热治疗。
发明内容
本发明是为解决上述光热治疗和化疗在临床应用上的不足，提供一种基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂及其制备方法，旨在使其同时具有光热治疗和化疗能力，使两种治疗方法优劣互补。
本发明为解决技术问题，采用如下技术方案：
本发明基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂，其特点在于：所述治疗剂为类脂质体结构，是以普鲁士蓝纳米粒子为内核，在所述内核外通过两种不同的双亲性表面活性剂之间的疏水-疏水相互作用形成有载药双分子层，在所述载药双分子层内包封有抗癌药物。
其中：所述抗癌药物为已临床使用的抗癌药物，包括但不限于阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、羟基喜树碱、长春花碱或卡培他滨。
所述两种不同的双亲性表面活性剂中的第一种选自双十二烷基二甲基溴化胺、十六烷基三甲基溴化胺、脂肪酸钠、油胺、油酸或2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠；第二种选自为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000、甲氧基-聚乙二醇-氨基或甲氧基-聚乙二醇-巯基。
如图1所示，上述基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)在水相中生成无保护的亲水普鲁士蓝沉淀；
(2)基于油包水法，利用第一种双亲性表面活性剂对无保护的亲水普鲁士蓝沉淀进行修饰，转换为疏水普鲁士蓝纳米粒子并溶于有机溶剂中，形成疏水普鲁士蓝纳米粒子的分散液；
(3)在疏水普鲁士蓝纳米粒子的分散液中加入第二种双亲性表面活性剂和抗癌药物，通过薄膜水化法，使疏水性普鲁士蓝纳米粒子重新转为亲水性，并在普鲁士蓝纳米粒子的外表面形成载药双分子层，同时使抗癌药物包封在载药双分子层内。
其中，步骤(1)中制备亲水普鲁士蓝纳米粒子的原料为氯化铁和亚铁氰化钾、或氯化亚铁和铁氰化钾、或硫酸亚铁和铁氰化钾。
本发明的有益效果体现在：
1、本发明基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂是将普鲁士蓝与抗癌药物联合，以达到光热-化疗协同治疗，不仅解决了化疗药物特异性差、人体利用率低的问题，同时也解决了光热治疗不彻底等不足，大大提高了治疗效率，具有很好的临床应用前景。
2、本发明克服了纳米粒子对药物的包封率低等缺陷，制备了具有高包封率的双分子层结构的普鲁士蓝纳米粒子，大大提高了光热-化疗联合治疗的效率。
3、本发明基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂制备过程简单、温和，同时可以适应于大规模生成，具有工业应用的潜力。
4、本发明的联合治疗剂所用的材料均为对人体安全的材料，人体均能排出或降解，无对人体的潜在毒性。
5、本发明制备得到的联合治疗剂具有良好的分散性、稳定性，有利于临床应用。
6、本发明基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂不仅可以在很低的浓度与激光强度下，达到杀死癌细胞的温度，而且通过搭载抗癌药物来实现抗癌药物的局部富集，减少抗癌药物对人体的副作用，促进癌细胞对药物的吸收。
附图说明
图1是本发明普鲁士蓝复合物的制作流程图；
图2是实施例1中磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物的光热稳定性效果图，其中图2a对应样品1，图2b对应样品2；
图3a是实施例1中不同浓度的疏水普鲁士蓝纳米粒子的甲苯分散液的紫外-可见吸收光谱图；图3b是各浓度在808nm处吸收值的线性拟合图；
图4a是实施例1中不同浓度的磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物的水分散液的紫外-可见吸收光谱图；图4b是各浓度在808nm出吸收值的线性拟合图；
图5是实施例2中不同浓度的装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的升温曲线图；
图6是实施例2中游离阿霉素、磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物与装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的紫外-可见吸收光谱图；
图7是实施例2中装载药物的普鲁士蓝纳米复合物对人宫颈癌细胞的杀伤效果比较图；
图8a是实施例2中疏水性普鲁士蓝纳米粒子(图8a)和装载药物的普鲁士蓝纳米复合物(图8b)的透射电镜图；
图9是实施例2中以MTT法表征照射前后游离阿霉素、未搭载药物的磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物、及载药的普鲁士蓝纳米复合物对人体宫颈癌细胞存活率的影响图，其中图a为808nm激光下照射0min；图b为808nm激光下照射5min。
具体实施方式
实施例1制备磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物的制备
(1)称取64.9mg的氯化铁溶于20mL的去离子水中，搅拌至完全溶解后，再滴加含有76.1mg亚铁氰化钾的水溶液20mL，常温搅拌5分钟使反应完全，获得无保护的亲水普鲁士蓝沉淀的水溶液；
(2)取22.5mg的油胺溶于15mL的甲苯中，涡旋至完全分散后，滴加到步骤(1)所获得的溶液中，搅拌30分钟，使亲水普鲁士蓝纳米粒子转换为疏水普鲁士蓝纳米粒子(也即图1中的油胺修饰的疏水PB)；
6000转/min离心5分钟，分层，疏水普鲁士蓝纳米粒子充分溶解在上层甲苯中，形成疏水普鲁士蓝纳米粒子的分散液；
(3)取分散液1mL，与1mL 3.5mg/mL的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)的氯仿溶液混合，用氮气贴壁持续鼓吹并匀速旋转容器，直到溶液完全挥发并在瓶壁留下一层薄膜，加入3mL去离子水，水浴超声使其完全分散，获得磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物(也即图1中的磷脂修饰的亲水PB)，记为样品1。
为进行对比，将上述样品1的制备中的氯化铁用量改为649mg，亚铁氰化钾用量改为761mg，油胺用量改为225mg，DSPE-PEG2000的浓度改为35mg/mL，其余不变，制得样品2。
为进行对比，将上述样品1的制备中的油胺用量改为225mg，其余不变，制得样品3。
图2a为样品1的光照稳定性图，其表征方法为：将3mL浓度为30μg/mL的步骤(3)所得磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物水溶液(样品1)置于808nm激光下照射10min，每间隔10s记录一次温度；停止激光照射后，每间隔10s记录一次温度直到溶液温度降至起始温度。此过程反复5次。得到的数据显示样品1每次照射能达到的温度具有一致性，降温至起始温度所需要的时间也具有一致性，表现出很好的光照稳定性。
图2b为样品3的光照稳定性图，其表征方法与样品1相同，得到的数据显示每次照射能达到的温度均相比于前一次降低，说明了样品3中油胺量的增加使得粒子的光照稳定性下降。
样品2与样品1所得到的表征结果一致，说明各组分剂量比一定的情况下，各组分的量并不会对纳米粒子的光照稳定性有影响。
将步骤(2)所得疏水普鲁士蓝纳米粒子的甲苯分散液稀释至不同浓度(10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL、)，并测试其紫外-可见吸收光谱图，结果如图3所示。可以看出疏水性普鲁士蓝纳米粒子在700nm左右具有一个强吸收，并且随着浓度的增加，吸光度逐渐增加。图3b为不同浓度的疏水普鲁士蓝纳米粒子的甲苯溶液在808nm处吸收值的线性拟合，其线性相关度为0.9997。
将步骤(3)所得磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物的水分散液稀释至不同浓度(10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL、)，并测试其紫外-可见吸收光谱图，结果如图4所示。可以看出磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物在700nm左右具有一个强吸收，与疏水性普鲁士蓝纳米粒子相同，表面所用表面活性剂并不会破坏普鲁士蓝的结构。图4b为普鲁士蓝纳米复合物在808nm处吸收值的线性拟合，其线性相关度为0.9996。
实施例2基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂的制备
(1)称取64.9mg的氯化铁溶于20mL的去离子水中，搅拌至完全溶解后，再滴加含有76.1mg亚铁氰化钾的水溶液20mL，常温搅拌5分钟使反应完全，获得获得无保护的亲水普鲁士蓝沉淀的水溶液；
(2)取22.5mg的油胺溶于15mL的甲苯中，涡旋至完全分散后，滴加到步骤(1)所获得的溶液中，搅拌30分钟，使无保护的亲水普鲁士蓝沉淀转换为疏水普鲁士蓝纳米粒子；
6000转/min离心5分钟，分层，疏水普鲁士蓝纳米粒子充分溶解在上层甲苯中，形成疏水普鲁士蓝纳米粒子的分散液；
(3)取疏水普鲁士蓝纳米粒子的分散液1mL，与1mL 3.5mg/mL的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)的氯仿溶液、1ml 0.35mg/ml的阿霉素的甲醇-氯仿混合溶液(氯仿与甲醇的体积比为3:1)混合，用氮气贴壁持续鼓吹并匀速旋转容器，直到溶液完全挥发并在瓶壁留下一层薄膜，加入3mL去离子水，水浴超声使其完全分散，即获得装载药物的普鲁士蓝纳米复合物，也即基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂。
图5为不同浓度的装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的水分散液的升温效果图，其表征方式为：取3mL待测溶液置于808nm激光器下照射，照射时间为10min，激光强度为2W，间隔10s记录一次温度。数据结果说明随着装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的浓度增加，升温效果更好。
图6为50μg/mL的装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的水分散液、5μg/mL的阿霉素水溶液、及50μg/mL的磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物的水溶液(实施例1中的样品1)的紫外-可见吸收光谱图。可以看出搭载药物之后的普鲁士蓝纳米复合物在490nm左右的吸收较未搭载药物的磷脂修饰的普鲁士蓝明显增强，证明药物已经包封入纳米复合物。
图7为装载药物的普鲁士蓝纳米复合物对人宫颈癌细胞的杀伤效果比较。其中活细胞能被钙黄绿素染色，死细胞则不能。图7a的表征方式为将人体宫颈癌细胞置于光强2W的808nm激光下照射5min后，用钙黄绿素染色，在荧光显微镜下拍照得到照片，可以看出全部的细胞都被染色，表明单独的光强2W的808nm激光下照射5min对癌细胞杀伤能力很弱。图7b的表征方式是将含有100μg/mL的装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的人宫颈癌细胞置于808nm激光下照射5min后，用钙黄绿素染色并拍照，照片显示在激光照射区域没有细胞被染色，表明细胞被完全杀死，即说明在此条件下，装载药物的普鲁士蓝纳米粒子可以对癌细胞造成巨大的杀伤。
图8a为步骤(2)所得疏水性普鲁士蓝纳米粒子的透射电镜图，图8b为步骤(3)所得装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的透射电镜图，从图中可看出普鲁士蓝纳米复合物的粒径80nm左右。
图9为以MTT法经过808nm激光照射不同时间后，游离阿霉素、未搭载药物的磷脂修饰的普鲁士蓝纳米复合物、及载药之后的普鲁士蓝纳米复合物对人体宫颈癌细胞活性的影响。
具体测试方式为：将游离阿霉素的水溶液加入人体宫颈癌细胞的培养基中，得到培养基A；将磷脂聚乙二醇修饰的普鲁士蓝纳米复合物水溶液加入人体宫颈癌细胞的培养基中，得到培养基B；将装载药物的普鲁士蓝纳米复合物水溶液加入人体宫颈癌细胞的培养基中，得到培养基C；培养基A中阿霉素的浓度与培养基C中搭载的阿霉素的浓度一致，培养基B中磷脂聚乙二醇修饰的普鲁士蓝纳米复合物的浓度与培养基C中装载药物的普鲁士蓝纳米复合物的浓度一致。
图9a中未经过激光照射时，游离阿霉素与装载药物的普鲁士蓝纳米复合物对人体宫颈癌细胞活性影响相近，而磷脂聚乙二醇修饰的普鲁士蓝纳米复合物对人体宫颈癌细胞活性影响很小。
图9b中经过5min、2W的808nm激光照射后，载药之后的普鲁士蓝纳米复合物比游离阿霉素对人体宫颈癌细胞活性杀伤更大，而磷脂聚乙二醇修饰的普鲁士蓝纳米复合物比游离阿霉素对人体宫颈癌细胞活性杀伤大但比装载药物的普鲁士蓝纳米复合物低，表明装载药物的普鲁士蓝纳米复合物具有光热-化疗联合治疗的作用。

Claims (5)

1.基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂，其特征在于：所述治疗剂为类脂质体结构，是以普鲁士蓝纳米粒子为内核，在所述内核外通过两种不同的双亲性表面活性剂之间的疏水-疏水相互作用形成有载药双分子层，在所述载药双分子层内包封有抗癌药物。
2.根据权利要求1所述的基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂，其特征在于：所述抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、羟基喜树碱、长春花碱或卡培他滨。
3.根据权利要求1所述的基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂，其特征在于：所述两种不同的双亲性表面活性剂中的第一种选自双十二烷基二甲基溴化胺、十六烷基三甲基溴化胺、脂肪酸钠、油胺、油酸或2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠；第二种选自为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000、甲氧基-聚乙二醇-氨基或甲氧基-聚乙二醇-巯基。
4.一种权利要求1～3中任意一项所述基于普鲁士蓝的光热-化疗联合治疗剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在水相中生成无保护的亲水普鲁士蓝沉淀；
(2)基于油包水法，利用第一种双亲性表面活性剂对无保护的亲水普鲁士蓝沉淀进行修饰，转换为疏水普鲁士蓝纳米粒子并溶于有机溶剂中，形成疏水普鲁士蓝纳米粒子的分散液；
(3)在疏水普鲁士蓝纳米粒子的分散液中加入第二种双亲性表面活性剂和抗癌药物，通过薄膜水化法，使疏水性普鲁士蓝纳米粒子重新转为亲水性，并在普鲁士蓝纳米粒子的外表面形成载药双分子层，同时使抗癌药物包封在载药双分子层内。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中制备亲水普鲁士蓝纳米粒子的原料为氯化铁和亚铁氰化钾、或氯化亚铁和铁氰化钾、或硫酸亚铁和铁氰化钾。
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