ES2339069T3 - Uso de una matriz hidrofila que comprende un derivado de acido poliacrilico, un eter de celulosa y un disgregante para la fabricacion de un medicamento para tratar trastornos genitales femeninos. - Google Patents

Abstract

Uso de una matriz hidrófila que comprende: a) al menos un derivado de ácido poliacrílico en cantidades del 0,5-40% con respecto al peso de la matriz; b) al menos un éter de celulosa; y c) al menos un disgregante; y al menos un principio activo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una formulación para el tratamiento de trastornos genitales femeninos, donde el al menos un disgregante se selecciona de celulosas modificadas tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona reticulada tal como crospovidona, almidones naturales tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidones directamente comprimibles, almidones modificados tales como carboximetil almidones y almidón glicolato sódico, derivados del almidón tales como amilosa, ácido algínico y alginato sódico, celulosa microcristalina, y donde dichos trastornos genitales femeninos son hipotrofia genital, atrofia genital, pérdida de elasticidad genital, sequedad vaginal, infecciones cervicales y/o vaginales causadas por hongos, bacterias, protozoos o virus.

Description

Uso de una matriz hidrófila que comprende un derivado de ácido poliacrílico, un éter de celulosa y un disgregante para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos genitales femeninos.

La presente invención se refiere a comprimidos bioadhesivos de liberación controlada para la administración de fármacos por vía vaginal que se usarán para el tratamiento de trastornos genitales femeninos.

La administración por vía vaginal es una vía importante de administración farmacológica para enfermedades tanto locales como sistémicas. Sin embargo, aunque esta vía de administración tiene un montón de ventajas tales como la autoinserción y la evitación del efecto de primer paso, no se ha aprovechado mucho debido a la amplia variabilidad entre individuos que afecta a algunos factores fisiológicos como el pH y la presencia de secreciones vaginales limitadas, que varían además dependiendo de la edad y de los ciclos menstruales.

Además, se considera que las presentaciones comerciales tales como cremas, espumas, geles, irrigaciones, comprimidos permanecen en la cavidad vaginal durante un periodo de tiempo relativamente corto por la acción de autolimpieza del tracto vaginal y a menudo requieren una dosis diaria múltiple para asegurar el efecto terapéutico deseado.

Para prolongar el tiempo de permanencia en la cavidad vaginal, se han desarrollado sistemas terapéuticos bioadhesivos en forma de formas de dosificación semisólidas y sólidas.

Las presentaciones bioadhesivas semisólidas tales como cremas, espumas, geles tienen la ventaja de promover la liberación del fármaco en la cavidad vaginal incluso en ausencia de secreciones fisiológicas.

Esto se debe a que el fármaco está dispersado finamente o disuelto en el vehículo líquido (fases acuosa u oleosa o mezclas de las mismas) constituyendo la forma de dosificación. Esta alta dispersión de fármaco en las formas de dosificación semisólidas, asociada con una baja concentración, es a su vez responsable de una menor incidencia de fenómenos de irritación local de la mucosa debido a su extensión sobre una gran superficie del epitelio vaginal. Como resultado, habitualmente se consigue una buena conformidad del paciente.

Sin embargo, generalmente estos sistemas no están diseñados para asegurar un control eficaz de la liberación del fármaco, que está totalmente disponible para su liberación inmediata en la cavidad vaginal.

Por el contrario, los sistemas basados en agua no pueden usarse con fármacos sensibles al agua, los sistemas basados en aceite muestran una menor conformidad del paciente y las emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite experimentan a menudo una escala estabilidad física que conduce a fenómenos de separación.

Por último, pero no menos importante, estos sistemas también tienen la desventaja de requerir el uso de aplicadores para introducirlos en la cavidad vaginal.

Las formas de dosificación bioadhesivas sólidas tales como comprimidos, grageas, supositorios (insertos vaginales) son conocidas por su facilidad de administración, asociada con problemas de estabilidad reducidos en comparación con las presentaciones semisólidas.

Por el contrario, muestran un patrón de escasa difusión de fármaco debido a las cantidades limitadas de fluidos fisiológicos en la cavidad vaginal. También son responsables de fenómenos de irritación local que afectan a la mucosa vaginal en contacto íntimo con porciones pequeñas de las superficies de comprimidos o grageas donde el fármaco está altamente concentrado. Además, a diferencia de los semisólidos tradicionales, estos sistemas, tras la activación accionada por los fluidos fisiológicos, extienden su contenido en una superficie muy estrecha del epitelio vaginal, conduciendo a una acción local disminuida.

Una forma posible de resolver la escasa liberación en las secreciones vaginales es formular el fármaco en óvulos que se fundan en la cavidad vaginal. Sin embargo, estos sistemas de administración no pueden comercializarse en las zonas climáticas III y IV, es decir, en países en los que las temperaturas superan con frecuencia los 30ºC.

Una mejora importante en el campo de la administración por vía vaginal está representada por la creación de formas de dosificación bioadhesivas sólidas que tengan propiedades de liberación controlada. La mayor ventaja de estas formas de dosificación es su permanencia en la cavidad vaginal durante periodos de tiempo prolongados que incluyen el día y la noche, asegurando un control predefinido de la liberación del fármaco y permitiendo de este modo menores frecuencias de dosificación.

Desgraciadamente, la escasa producción diaria de fluido vaginal, estimada en aproximadamente 6 g al día, limita enormemente los fenómenos de difusión de fármacos a partir de comprimidos de liberación controlada fabricados de acuerdo con el presente estado de la técnica.

Por lo tanto, existe la necesidad de un nuevo sistema terapéutico de administración por vía vaginal basado en un comprimido bioadhesivo de liberación controlada para prolongar el tiempo de permanencia en el interior de la cavidad vaginal y para reducir los intervalos de dosificación gracias al control de la disolución del fármaco.

Idealmente, esta forma de dosificación debería combinar todas las ventajas pertinentes únicamente a comprimidos y semisólidos tomadas individualmente, es decir: facilidad de fabricación, facilidad de administración, bioadhesión, control eficaz de la liberación de fármaco, estabilidad química y física, evitación de fenómenos de irritación local, número reducido de dosificaciones, consistencia gelatinosa y alta dispersión de fármaco en un área extensa de la cavidad vaginal.

Una forma posible de ajustarse a estas necesidades es la fabricación de comprimidos de matriz que comprenden excipientes de control de la velocidad compuestos por polímeros hidrófilos. Esta tecnología se aprovecha mucho en el campo de la administración por vía oral cuando es necesaria una velocidad de liberación de fármaco concreta durante un periodo de tiempo predefinido. Además, los comprimidos de matriz han encontrado un gran número de aplicaciones industriales por razones económicas y de fiabilidad distintas de ser extremadamente eficaces en el desarrollo de formas de dosificación orales para administración una vez al día.

La tecnología consiste en una preparación de mezcla que dispersa al fármaco con polímeros hidrófilos solubles o insolubles más adyuvantes de compresión. Después, la mezcla se granula o directamente se comprime para obtener la forma de dosificación de liberación controlada final.

La liberación de fármaco se produce gracias a las propiedades de hinchamiento de los polímeros que constituyen la matriz que se hidrata en presencia de medios acuosos, ejerciendo de este modo el control de la liberación de fármaco.

De acuerdo con la solubilidad del fármaco, el mecanismo de liberación se basa en la difusión a través de la matriz hinchada o por erosión del polímero, o una combinación de los mismos.

A su vez, la cinética de liberación de fármaco está dirigida por varios factores, es decir la solubilidad del fármaco, la velocidad de hidratación del polímero, la viscosidad del polímero y la carga, tipo y cantidad de cargas.

Sin embargo, la necesidad de cantidades específicas de medios acuosos para accionar el control de liberación de fármaco, limitaba los comprimidos de matriz en el área de la administración por vía oral a donde normalmente están disponibles grandes cantidades de secreciones fisiológicas en el tracto gastrointestinal.

Durante el estado interdigestivo, el tracto gastrointestinal está sometido a una actividad mecánica intensa conocida de otro modo como onda peristáltica. Este fenómeno, junto con la presencia de alimento y fluidos digestivos, modifica enormemente la capacidad de la matriz hinchada para ejercer el control de la liberación del fármaco durante el tránsito gastrointestinal, conduciendo a una rotura mecánica del comprimido con liberación inmediata del fármaco (efecto de absorción rápida).

Por lo tanto, los comprimidos de matriz orales deberían poseer una estructura mecánica adecuada en el estado hinchado para mantener su integridad para asegurar un perfil de absorción temporal dirigido por la cinética de disolu-
ción.

Desgraciadamente, en el caso específico de la administración vaginal bioadhesiva de liberación controlada, las pequeñas secreciones vaginales diarias no son suficientes para hidratar los comprimidos de matriz convencionales. Esto significa que los comprimidos de matriz que no alcanzan el estado hinchado en la práctica obstaculizan o ralentizan el proceso de difusión de fármaco. Por lo tanto, se espera un efecto terapéutico reducido junto con los fenómenos de irritación localizada que afectan a mucosa vaginal que permanece en contacto íntimo con el comprimido durante un intervalo de tiempo prolongado. En estas condiciones, las bajas fuerzas de cizalla de los movimientos corporales no permiten la transición sólido-gel que conduce a que los comprimidos permanezcan en la cavidad vaginal durante periodos prolongados sin ejercer ninguna liberación de fármaco.

El documento US 6.416.779 B1 (que se corresponde con el documento WO 0203896) describe dispositivos medicinales, métodos y composiciones para tratar trastornos vaginales.

Los dispositivos pueden estar en forma de tampones, dispositivos de tipo tampón, anillos, óvulos vaginales, copas, esponjas.

Dichos dispositivos comprenden un agente farmacéutico formulado como una solución de crema, loción, espuma, pomada o gel incorporado en el mismo. Los dispositivos no se disuelven y permanecen en su lugar en la cavidad vaginal para asegurar la liberación de fármaco de una forma temporalizada (2-24 h). También pueden diseñarse dispositivos para absorber el flujo sanguíneo.

Las formulaciones preferidas incorporadas en el dispositivo consisten en el 0,1-10% en peso del fármaco, 60-90% en peso de vehículo lipófilo o hidrófilo (es decir, glicéridos semisintéticos de vehículos de ácidos grasos saturados o polietilenglicol, respectivamente), el 5-25% en peso de un agente mucoadhesivo (es decir, un derivado de celulosa) y opcionalmente el 5-20% en peso de un promotor de la absorción (es decir, etoxidiglicol).

Los dispositivos se colocan en la cavidad vaginal por medio de un tubo de inserción que debe retirarse.

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La adhesión del fármaco liberado del dispositivo a la pared vaginal se asegura mediante el agente mucoadhesivo, la pared vaginal y la superficie del comprimido. Estos sistemas bioadhesivos que comprenden hidroxipropilcelulosa y ácido poliacrílico son capaces de liberar fármacos hasta cinco días una vez que están dispuestos en la formulación apropiada.

El documento WO 2006/017238 se refiere a dispositivos vaginales recubiertos para la administración transmucosa de fármacos antimigrañosos y/o antieméticos. El recubrimiento está representado por un material impermeable a líquidos incorporado con una composición que comprende el fármaco y el agente mucoadhesivo. El campo de acción del recubrimiento impermeable a líquidos es la prevención de la absorción del fármaco una vez liberado de la composición mucoadhesiva en el dispositivo. Como resultado, el fármaco se administra totalmente en la pared vaginal superior más próxima al útero y/o a la circulación general.

Sorprendentemente, se ha descubierto que la inclusión de un disgregante en una matriz hidrófila compuesta por uno o más éteres de celulosa y uno o más derivados de ácido poliacrílico promovía que se alcanzara rápidamente el estado hinchado incluso en presencia de cantidades limitadas de secreciones vaginales, dando como resultado de este modo una extensión de gel de liberación controlada en una gran porción del epitelio vaginal.

La presencia del disgregante acelera la velocidad de hidratación de los comprimidos conduciendo, en presencia de fuerzas de cizalla originadas por los movimientos corporales, a una transición rápida sólido-gel, responsable a su vez de una bioadhesión inmediata. De modo distinto a los comprimidos de matriz convencionales para administración oral, los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada están por tanto diseñados para adherirse rápidamente al epitelio vaginal y flexibilizar su forma/integridad para crear un gel bioadhesivo que ejerza el control de la liberación del fármaco por toda la mucosa vaginal.

Estas características hacen únicos a los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada de la presente invención puesto que, después de la activación accionada por las secreciones vaginales, combinan las ventajas mutuamente opuestas pertinentes a las formas de dosificación sólidas y semisólidas con los beneficios sobre la conformidad del paciente asociados con la facilidad de administración y la contención de los costes de producción.

La transición rápida sólido-gel se asegura mediante la alteración progresiva de la red de matriz hidrófila hinchada ejercida por el disgregante. Este fenómeno, que inicialmente tiene lugar desde las capas hidratadas externas del comprimido, afecta también rápidamente a las capas secas que se separan antes de la hidratación, dejando de este modo una mayor superficie libre para hincharse incluso en presencia de una cantidad reducida de medios acuosos.

Más en profundidad, la transición rápida sólido-gel se obtiene gracias a la mayor velocidad de hidratación del disgregante en comparación con la mostrada por los otros constituyentes de la matriz hidrófila, en concreto, el éter o éteres de celulosa y el copolímero o copolímeros de ácido poliacrílico.

Dicha mayor velocidad de hidratación del disgregante es responsable de la exfoliación progresiva de las capas secas de los comprimidos generando nuevas superficies que, acelerando el hinchamiento de los polímeros que constituyen la matriz, promueven la formación rápida de un estado gelatinoso que acorta el tiempo para adherirse al epitelio vaginal.

Por lo tanto, los comprimidos vaginales objeto de esta invención son capaces de asegurar un comienzo de acción rápido y un efecto terapéutico prolongado en un entorno tal como la cavidad vaginal, donde sólo están disponibles cantidades limitadas de secreciones líquidas. El mecanismo de liberación se basa en la difusión del fármaco por los polímeros hinchados y en la erosión/disolución progresiva de la matriz de gel.

Las ventajas principales sobre las presentaciones sólidas o semisólidas existentes podrían resumirse de la forma siguiente:

bajos costes de producción, evitación de disolventes acuosos u orgánicos, facilidad de autoadministración sin necesidad de usar aplicadores, consistencia tipo gel en el estado activado, evitación de fenómenos de irritación local, bioadhesión rápida, tiempo de permanencia prolongado asociado con una administración controlada de fármaco, intervalo de dosificación prolongado, estabilidad química y física mejorada.

El proceso de fabricación de los comprimidos vaginales bioadhesivos de matriz de liberación controlada consiste en la preparación de una mezcla de matriz (i) que comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables:

uno o más éteres de celulosa, uno o más disgregantes, uno o más copolímeros de ácido poliacrílico.

Después, la matriz (i) se mezcla con una mezcla (ii) compuesta por uno o más fármacos y excipientes funcionales tales como cargas, agentes tamponantes, tensioactivos, aglutinantes, emolientes, antioxidantes, agentes quelantes, lubricantes. De este modo se obtiene una mezcla final (iii).

Después, la mezcla final (iii) se granula o se comprime directamente para obtener los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada finales. Ventajosamente el lubricante puede añadirse a la mezcla final (iii) como el último componente antes de la compresión.

Pueden usarse procesos de granulación comunes para mejorar las propiedades reológicas y de compresibilidad de la matriz (i), la mezcla de fármaco- excipientes (ii) o la mezcla final (iii).

Las propiedades bioadhesivas están aseguradas por polímeros basados en ácido poliacrílico conocidos como Carbómeros. Pueden usarse varias calidades de Carbómero diferentes disponibles en el mercado. Varían en su peso molecular, grado de componentes reticulantes estructurales o residuales. Entre los polímeros de ácido poliacrílico, se prefiere policarbófilo, un ácido poliacrílico reticulado con divinilglicol. Este polímero insoluble en agua tiene un pKa aparente de aproximadamente 4,5 y coge hasta 60-100 veces su peso en agua.

Una descripción exhaustiva de estos polímeros poliacrílicos puede encontrarse en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, cuarta ed. editado por R. C. Rowe et al., Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association 2003.

Las propiedades de liberación controlada están aseguradas por éteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, sus derivados y mezclas de los mismos. Estos éteres están comercializados en varias calidades diferentes con viscosidades aparentes y grados de sustitución diferentes.

Preferiblemente el éter de celulosa tiene una viscosidad aparente que varía en el intervalo de 15 cP a 100.000 cP (solución acuosa al 2%, 20ºC). Los éteres de celulosa preferidos son hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa.

Los agentes disgregantes adecuados para usarse en la presente invención pueden seleccionarse de diferentes clases o mezclas de los mismos que se resumen a continuación en este documento.

Celulosas modificadas tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona reticulada tal como crospovidona, almidones naturales tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidones directamente comprimibles tales como almidón 1500, almidones modificados tales como carboximetil almidones y almidón glicolato sódico, derivados de almidón tales como amilosa, ácido algínico y alginato sódico, celulosa microcristalina.

El disgregante preferido es crospovidona y carboximetilcelulosa sódica reticulada.

En un primer grupo preferido, la composición de matriz hidrófila (i) consiste en un éter o éteres de celulosa al 30-90% p/p; un derivado o derivados de ácido poliacrílico al 0,5-40%, un disgregante o disgregantes al 2-50% mientras que la composición de matriz (i) y el fármaco o fármacos representan respectivamente aproximadamente el 5-60% y aproximadamente el 2-70% en peso del comprimido.

En un grupo preferido adicional la composición de matriz hidrófila (i) consiste en un éter o éteres de celulosa al 40-80% p/p; un derivado o derivados de ácido poliacrílico al 2-40% (preferiblemente al 2-30%, aún más preferiblemente al 1-20%), un disgregante o disgregantes al 5-40%, mientras que la composición de matriz (i) y el fármaco o fármacos representan respectivamente aproximadamente el 20-40% y aproximadamente el 5-50% en peso del compri-
mido.

Las propiedades de liberación controlada de los comprimidos vaginales pueden modificarse por la presencia en la forma de dosificación de cargas solubles e insolubles y por su proporción en peso de los mismos.

Los excipientes insolubles pueden seleccionarse del grupo de celulosa microcristalina, fosfato cálcico tribásico, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico y fosfato dicálcico. Se prefiere el fosfato dicálcico anhidro o hidrata-
do.

Los excipientes solubles pueden seleccionarse del grupo de lactosa, sorbitol, xilitol, manitol, amilosa, dextrosa, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico; ácido ascórbico, ácido succínico, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, hidroxialquilcelulosas solubles, polivinilpirrolidonas, gelatinas, carbonato sódico, bicarbonato sódico.

Para contrarrestar las amplias variaciones de pH de las secreciones vaginales de mujeres tanto pre- como postmenopáusicas, ventajosamente las formas de dosificación pueden contener también uno o más agentes tamponantes para asegurar un perfil de liberación de fármaco más reproducible.

Entre la diversidad de agentes tamponantes, se prefieren los sistemas de lactato cálcico/ácido láctico, ácido cítrico/citrato sódico y fosfato sódico monobásico anhidro, monohidrato o dihidrato debido a su capacidad para dar un pH acuoso en el intervalo estrecho de las secreciones vaginales fisiológicas de mujeres sanas premenopaúsicas.

Además, una ventaja más asegurada por el agente tamponante es asegurar una viscosidad in vivo más reproducible de los polímeros bioadhesivos usados (Carbómero) que, en el estado hinchado, se reduce considerablemente a valores de pH inferiores a 3,0.

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La bioadhesión y el grado de hinchamiento de los comprimidos de matriz hidrófila de la presente invención se evaluaron por medio de un análisis de textura de acuerdo con los métodos descritos en la sección experimental.

Puede realizarse ventajosamente un ensayo de liberación de fármaco in vitro usando uno de los aparatos de disolución descritos en la USP XXVIII o en la EP 5ª ed.

La presente invención se aplica a cualquier producto farmacéutico aceptable que puede administrarse por vía vaginal.

Ventajosamente, los tensioactivos farmacéuticamente aceptables podrían ser parte de la formulación para aumentar la velocidad de disolución de principios activos que muestran una baja solubilidad en medios acuosos.

Entre la diversidad de fármacos que pueden incorporarse en los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada objeto de la presente invención, están los antimicóticos usados en el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal, una infección común de Candida albicans que afecta a aproximadamente el 75% de la mujeres al menos una vez durante su vida. El agente antimicótico puede seleccionarse de cualquier agente antimicótico conocido de origen natural o sintético. El agente activo puede estar en forma libre, es decir, como el ácido o base libre o en forma de sus sales. Los ejemplos incluyen: compuestos de 1-hidroxi-2-piridona y sus sales, por ejemplo, ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina y los compuestos de 1-hidroxi-2-piridona descritos en el documento US-A-4.957.730; derivados de imidazol y sus sales, por ejemplo, Butoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Ketoconazol, Miconazol, Tioconazol, Bifonazol, Fenticonazol y Oxiconazol; derivados de polieno y sus sales, por ejemplo, Nistatina, Natamicina y Amfotericina; derivados de alilamina y sus sales, por ejemplo, Naftifina y Terbinafina; derivados de triazol y sus sales, por ejemplo, Fluconazol, Itraconazol, Terconazol y Voriconazol; derivados de morfolina y sus sales, por ejemplo Amorolfina y morfolinas descritas en el documento US-A-5.120.530; griseofulvina y compuestos relacionados, por ejemplo, griseofulvina; compuestos ácidos, por ejemplo, ácido undecilénico y sus sales, en particular las sales de cinc y calcio del ácido undecilénico; tolnaftato y sus sales; y flucitosina y sus sales.

El agente antimicótico se selecciona preferiblemente de compuestos de 1-hidroxi-2-piridina y sus sales.

El agente antimicótico también puede seleccionarse de fuentes naturales, en particular extractos vegetales. Los ejemplos de estos extractos incluye aceite del árbol del té (Melaleuca attemifolia), aceite de lavanda (Lavandula officinalis chaix) y el extracto de hoja del árbol del Neem (Azadirachta indica).

El agente antimicótico puede usarse en solitario o en combinación con otros agentes antimicóticos. En particular, si el agente antimicótico es de origen natural se prefiere usarlo en combinación. Una mezcla preferida es una combinación de aceite del árbol del té, aceite de lavanda y el extracto de hoja del árbol del Neem.

La cantidad del agente antimicótico variará dependiendo de su estructura y su actividad antimicrobiana y la velocidad de liberación del comprimido. En general, una cantidad eficaz del agente antimicótico, es decir, una cantidad que es eficaz para destruir el microorganismo infectante, que generalmente será de varias a varias decenas a cientos de veces mayor que la concentración inhibidora mínima (CIM), puede emplearse en la composición de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, se prefiere que la cantidad del agente antimicótico esté en el intervalo de 1 a 1000 mg, más preferiblemente de 5 a 500 mg, más preferiblemente de 10 a 250 mg de la dosis unitaria.

Otros fármacos activos que pueden incorporarse en los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada objeto de la presente invención son los antibióticos, así como otros antimicrobianos para tratar la vaginosis bacteriana, la tricomoniasis y otras infecciones vulvovaginales.

El agente antibiótico puede seleccionarse de cualquier antibiótico conocido. El antibiótico puede estar en forma libre, es decir, como el ácido base libre o en forma de sus sales. Los ejemplos incluyen: aminoglucósidos y sus sales, por ejemplo Amikacina, Apramicina, Arbekacina, Dibekacina, Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, Netilmicina, Sisomicina, Estreptomicina, Dihidroestreptomicina, Tobramicina; tetraciclinas y sus sales, por ejemplo, Clortetraciclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Rolitetraciclina, Tetraciclina; macrólidos y sus sales, por ejemplo, Azitromicina, Cetromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Fluritromicina; Josamicina, Kitasamicina, Midecamicina, Oleandomicina, Pristinamicina, Dalfopristina, Rokitamicina, Roxitromicina, Espiramicina, Telitromicina, Tilmicosina, Troleandomicoína, Tilosina, Virginiamicina; quinolonas y sus sales, por ejemplo, Ciprofloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Moxifloxacina, Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Ácido Oxolínico, Pefloxacina, Ácido Pipemídico, Rufloxacina, Temafloxacina; sulfonamidas y sus sales, en solitario o combinadas con diaminopiridinas, por ejemplo, cotrimoxazol; compuestos de penicilina y sus sales, por ejemplo, ampicilina, oxacillina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, amoxicilina, carbenicilina, bacampicilina; cefalosporinas y otros antibióticos \beta-lactámicos y sus sales, por ejemplo, cefalexina, cefaloridina, cefamandol, cefpodoxima, derivados de carbapenem, como imipenem, monobactamícos, como aztreonán; lincosamidas y sus sales, por ejemplo clindamicina y lincomicina.

Los otros antimicrobianos pueden seleccionarse del grupo de los antibacterianos antiprotozoarios y sus sales incluyendo metronidazol, tinidazol, nifuratel; o del grupo de los antisépticos, incluyendo benzidamina, clorhexidina y similares.

El agente antibiótico puede usarse en solitario o en combinación con otros agentes antibióticos y/o con antiprotozoarios y/o con antibacterianos y/o con antisépticos y/o con agentes antimicóticos.

La cantidad del agente antibióticos y/o del antiprotozoario y/o del antibacteriano y/o del antiséptico variará dependiendo de su estructura y su actividad antimicrobiana y de la velocidad de liberación del comprimido. En general, una cantidad eficaz del agente antibiótico o del antiprotozoario o del antibacteriano o del antiséptico, es decir, una cantidad que es eficaz para destruir el microorganismo infectante, que generalmente será de varias a varias decenas a cientos de veces superior a la concentración inhibidora mínima (CIM), puede emplearse en la composición de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, se prefiere que la cantidad del agente antibiótico o del antiprotozoario o del antibacteriano del antiséptico esté en el intervalo de 1 a 1000 mg, más preferiblemente de 5 a 500 mg, más preferiblemente de 10 a 250 mg de la dosis unitaria.

Puesto que la Vaginosis Bacteriana se asocia con la alteración tanto de la flora vaginal como del pH natural de la cavidad vaginal (que aumenta desde valores de 4-5 de mujeres sanas premenopáusicas típicas hasta 7), la capacidad de la forma de dosificación vaginal para mantener un pH ácido diario genera adicionalmente un entorno desfavorable para el crecimiento microbiano que promueve el reestablecimiento de las condiciones fisiológicas naturales.

Por lo tanto, los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada de la presente invención también están diseñados para administrar ácidos orgánicos farmacéuticos tales como ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos en solitario o en combinación con uno o más fármacos.

Otros fármacos activos que pueden incorporarse en los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada objeto de la presente invención son: sustancias peptídicas o proteinicas farmacológicamente activas incluyendo Calcitonina, Insulina, Desmopresina, Interferonas, Endorfina y sus derivados o fragmentos; Factores de Liberación y Hormonas Liberadoras distintas de hormonas peptídicas, otras hormonas incluyendo estrógenos y derivados, así como progesterona y derivados de origen sintético o natural, agentes antivirales y otros agentes quimioterápicos; agentes antivirales, seleccionándose preferiblemente de aciclovir, penciclovir y similares, podofilotoxina e imiquimod; hormonas, seleccionándose preferiblemente de estradiol, etinilestradiol, estriol, promestrieno, hidroxiprogesterona, progesterona, medroxiprogesterona, dihidrogesterona, nomegestrol, noretisterona, tibolona, testosterona, prasterona, mesterolona o cualquier fitoestrógeno.

Puede ser necesario tratar a las mujeres que tienen afecciones crónicas o recurrentes con agentes farmacéuticamente activos durante periodos de tiempo prolongados. Sin embargo, los usos orales de algunos fármacos pueden ser a menudo inaceptables debido a efectos secundarios, a una menor absorción o a una escasa conformidad. Además, las formas de dosificación tópica disponibles en el mercado tales como cremas, geles, espumas, óvulos vaginales y comprimidos están limitadas por su corta permanencia en la cavidad vaginal que requiere una dosificación diaria múltiple, conduciendo a una escasa conformidad del paciente.

Por lo tanto, los comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada, gracias a sus características, son la elección correcta para contrarrestar el efecto secundario oral de la mayoría de los fármacos mediante una administración tópica que asegura un intervalo de dosificación prolongado.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

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Sección experimental Ejemplo 1

Ejemplo Comparativo

Se produjo el lote P06-037 de comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada de 100 mg de ciclopirox olamina de acuerdo con el estado de la técnica conocido.

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La fórmula cuali-cuantitativa se muestra en la tabla I.

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TABLA I

1

El proceso consistía en la mezcla de los componentes 1 a 8 seguida de compresión directa con una máquina de preparación de comprimidos rotatoria (Officine Ronchi). Se obtuvieron comprimidos que pesaban 760 mg con una dureza de 201 N. Los ingredientes nº 2 y nº 3 son los componentes de la matriz hidrófila (i).

Ejemplo 2

Se produjo el lote P06-038 de comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada de 100 mg de ciclopirox olamina de acuerdo con los contenidos de la presente invención.

Los comprimidos se prepararon de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.

La fórmula cuali-cuantitativa se muestra en la tabla II.

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TABLA II

3

Los ingredientes nº 2, 3 y 4 son los componentes de la matriz hidrófila (i). Se obtuvieron comprimidos que pesaban 760 mg con una dureza de 248 N.

Ejemplo 3

Los comprimidos descritos en el Ejemplo 1 (lote P-06-037) y Ejemplo 2 (lote P-06-038) se sometieron a mediciones de análisis de textura para evaluar tanto su comportamiento bioadhesivo como su grado de hinchamiento. Se realizaron ensayos para diferencias significativas entre medias mediante ANOVA unidireccional. Las diferencias se consideraban significativas al nivel de P < 0,05.

Las propiedades BIOADHESIVAS se evaluaron por medio de un analizador de textura [1] y se usó mucosa vaginal porcina como sustrato biológico para una aplicación vaginal simulada.

Se usó un dinamómetro controlado informáticamente (AG/MC Acquati), con una fuerza de 5 daN para medir la fuerza de separación.

Preparación de Muestra Mucosa Vaginal

Mucosas vaginales obtenidas de un matadero se desproveyeron de tejido conjuntivo con tijeras quirúrgicas y se almacenaron a -20ºC hasta su uso. La mucosa se descongeló antes del uso experimental y se inspeccionó visualmente con cuidado para determinar cualquier defecto antes de fijarla en una placa de acero en la parte inferior del aparato de tensión mediante un pegamento de cianoacrilato. Para mantener la muestra hidratada, la mucosa se apoyó sobre un papel de filtro embebido en agua desionizada y se hidrató con 1 ml de agua desionizada tras 5 min.

Material de Ensayo

Se obtuvieron comprimidos de formulación de 170 mg aplicando una fuerza de compresión de 10 toneladas durante 30 s por medio de una prensa hidráulica (Glenrothes, Reino Unido), equipada con troqueles planos (diámetro de
11,28 mm).

Los comprimidos de material de ensayo se unieron al troquel de acero móvil mediante un pegamento de cianoacrilato.

Tras poner en contacto el comprimido con la mucosa vaginal se impuso una fuerza constante de 1,3 N durante 10 min. El comportamiento mucoadhesivo se midió en términos de la fuerza de separación necesaria para separar el comprimido bioadhesivo de la mucosa (fuerza de separación máxima) tras el alargamiento de 10 mm a la velocidad constante de 0,1 mm/s. Las áreas bajo la curva de la fuerza de separación frente al alargamiento también se determinaron para representar el trabajo o la energía necesaria para separar los dos sustratos. El troquel de acero inoxidable se usó como control negativo.

Los datos experimentales se resumen en la Figura 1.

Los datos que se muestran en la Figura 1 indican que ambas formulaciones de lotes P-06-037 y P-06-038 poseen buenas propiedades bioadhesivas. En particular, la mayor bioadhesión se aseguró mediante el lote P06-038 fabricado de acuerdo con los contenidos de la presente invención. La diferencia experimental con el lote P-06-037 es estadísticamente significativa (P < 0,05).

El GRADO DE HINCHAMIENTO de los comprimidos vaginales bioadhesivos hidrófilos se evaluó por generación de un perfil de análisis de textura.

Material de Ensayo

Los comprimidos se pegaron a una placa de vidrio mediante pegamento de cianoacrilato. Las muestras se colocaron en un vaso de precipitados lleno de 200 ml de simulador de fluido vaginal (VFS) a temperatura ambiente. Se preparó VFS modificando la receta propuesta por Owen y Katz [2]. El VFS estaba compuesto por los siguientes ingredientes (g): NaCl, 3,51; KOH, 1,40; Ca(OH)_{2}, 0,222; ácido láctico 2,00; ácido acético 1,00, glicerol, 0,16; urea, 0,4; glucosa, 5,0. La solución se ajustó a un pH de 4,2 usando HCl.

A intervalos predeterminados los comprimidos hinchados se sacaron para la generación de perfiles de textura y la determinación del espesor de capas de gel y de las curvas de tensión-presión.

El movimiento del frente de penetración de agua y el aumento en el espesor de capas de gel se determinaron mediante un analizador de textura controlado informáticamente (AG/MC1, Acquati, I) equipado con una celda de 50 daN. El instrumento analizador de textura es un dinamómetro controlado por un microprocesador que registra el perfil completo de la curva de tensión-presión para el material en ensayo. La sonda se conecta a un transductor de fuerza dentro del analizador que mide la fuerza de resistencia encontrada por la sonda durante el ensayo.

Durante el ensayo, la muestra se situó en el centro de la plataforma de ensayo. Se usó una sonda de acero redonda de punta plana de 5 mm de diámetro en este estudio. La velocidad de la sonda era de 10 mm/min hasta que se detectaba la superficie de la matriz a un valor de fuerza de 0,2 N (valor umbral), momento en el que la sonda penetraba en la matriz hinchada a una velocidad de 10 mm/min. Una vez se detectaba la fuerza predeterminada, la sonda se retiraba automáticamente a 10 mm/min.

Los datos experimentales se resumen en la Figura 2.

Los datos que se muestran en la Figura 2 indican que el lote de comprimidos P- 06-038 que representa el objeto de la presente invención mostraba, después de 15 minutos de hidratación en VFS, un mayor grado de hinchamiento según se indica por el trabajo de penetración necesario. La diferencia con el lote P-06-037 es estadísticamente significativa (P < 0,05).

Dicho mayor grado de hinchamiento mostrado por el lote de comprimidos P-06- 038 es indicativo de una bioadhesión más rápida. Además, se piensa que la desviación típica reducida (DT), aproximadamente 1/4 de la originada por el lote de comprimidos P-06-037, asegura un comportamiento de hinchamiento in vivo más fiable después del desplazamiento correcto de los comprimidos en la cavidad vaginal.

Por comparación de las gráficas 1 y 2 es evidente que el lote de comprimidos P-06-038 mostraba propiedades bioadhesivas estadísticamente superiores asociadas con un mayor grado de hinchamiento, siendo este último a su vez responsable de una adhesión más rápida al epitelio vaginal.

Ejemplo 4

Se produjeron los lotes de comprimidos vaginales bioadhesivos de liberación controlada de 100 mg de ciclopirox P-07-022; P-07-039; P-07-049 de acuerdo con los contenidos de la presente invención.

Se obtuvieron gránulos de ciclopirox mediante un proceso de granulación por fusión detallado a continuación en este documento. Se cargaron 286,65 g de ciclopirox USP, 52,50 g de PEG 6000, 10,50 g de Talco, 0,35 g de Dióxido de Silicio en una mezcladora de alta cizalla (Rotolab Zanchetta -I). Los polvos se mezclaron durante 5 minutos a 800 rpm a 20ºC, después la T del producto se aumentó gradualmente hasta 65ºC a 800 rpm en aproximadamente 30 minutos.

Después se descargó el producto, se colocó en una bandeja, se dejó enfriar a aproximadamente 40ºC y se tamizó por aberturas de 630 \mum.

Los gránulos de ciclopirox obtenidos (potencia del 81,9%) se mezclaron después con excipientes funcionales y la mezcla se comprimió de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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La forma cuali-cuantitativa se muestra en la tabla III.

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TABLA III

5

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Se obtuvieron comprimidos que pesaban 760 mg con una dureza en el intervalo de 315 N (Lote P-07-022), 314 N (lote P-07-039) y 265 N (lote P-07-049). Los ingredientes nº 2, 3 y 4 son los componentes de la matriz hidrófila (i).

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Ejemplo 5

Los comprimidos descritos en el Ejemplo 4 (lotes P-07-022, P-07-039; P-07- 049) se sometieron a análisis de disolución para evaluar sus propiedades de liberación modificada. El método de disolución usado era: Aparato de Disolución USP 2, 800 ml de tampón fosfato pH 4,5, 37ºC, 50 rpm, n = 6, UV 297 nm. Los datos experimentales se resumen en la Figura 3.

Todos los lotes muestran propiedades de liberación modificadas. Su T80% calculado (punto temporal correspondiente al 80% de la liberación de fármaco) daba como resultado 141 min (lote P-07-039), 274 min (lote P-07-022), 781 min (lote P-07-049).

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Ejemplo 6

Los comprimidos descritos en el Ejemplo 4 (lotes P-07-022, P-07-039; P-07- 049) se sometieron a mediciones de análisis de textura para evaluar sus comportamientos bioadhesivos. Se realizaron ensayos para determinar diferencias significativas entre medias mediante ANOVA unidireccional. Las diferencias se consideraban significativas al nivel de P < 0,05.

Las propiedades BIOADHESIVAS se evaluaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3.

Los datos experimentales se resumen en la Figura 4.

Los datos que se muestran en la Figura 4 indican que todos los lotes de formulación P-07-022; P-07-039 y P-07-049, poseen propiedades biodhesivas como se indicaba claramente por su trabajo de separación frente al control (sonda de acero inoxidable). Las diferencias con el control son estadísticamente significativas (P < 0,05).

Bibliografía

[1] Cilurzo F., Minghetti P., Selmin F., CasiraghiA., Montanari L. Polimethacryla salts as new low-swellable mucoadhesive materials, J. Control. rel., 88 (1): 43-53, 2004.

[2] Owen D. H. y Katz D.F., A Vaginal Fluid Simulant. Contraception, 59: 91-95, 1999.

Claims (22)

1. Uso de una matriz hidrófila que comprende:

a) al menos un derivado de ácido poliacrílico en cantidades del 0,5-40% con respecto al peso de la matriz;

b) al menos un éter de celulosa; y

c) al menos un disgregante; y al menos un principio activo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una formulación para el tratamiento de trastornos genitales femeninos, donde el al menos un disgregante se selecciona de celulosas modificadas tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona reticulada tal como crospovidona, almidones naturales tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidones directamente comprimibles, almidones modificados tales como carboximetil almidones y almidón glicolato sódico, derivados del almidón tales como amilosa, ácido algínico y alginato sódico, celulosa microcristalina, y donde dichos trastornos genitales femeninos son hipotrofia genital, atrofia genital, pérdida de elasticidad genital, sequedad vaginal, infecciones cervicales y/o vaginales causadas por hongos, bacterias, protozoos o virus.

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2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho al menos un disgregante es carboximetilcelulosa sódica reticulada.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho al menos un derivado de ácido poacrílico está presente en cantidades del 2-40%, preferiblemente del 2-30%, dicho al menos un éter de celulosa en cantidades del 30-90% y dicho al menos un disgregante en cantidades del 2-50%, con respecto al peso de la matriz.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho al menos un derivado de ácido poliacrílico está presente en cantidades del 1-20%, dicho al menos un éter de celulosa en cantidades del 40-80% y dicho al menos un disgregante en cantidades del 5-40%, con respecto al peso de la matriz.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho al menos un derivado de ácido poliacrílico es ácido poliacrílico reticulado con éteres de polialquileno de azúcares o polialcoholes, preferiblemente carbómero.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho al menos un derivado de ácido poliacrílico es un ácido poliacrílico reticulado con divinilglicol, preferiblemente policarbófilo.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho al menos un éter de celulosa se selecciona de hidroxialquilcelulosa, alquilcelulosa, carboximetilcelulosa o una sal de los mismos.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque dicha hidroxialquilcelulosa se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; y/o dicha alquilcelulosa se selecciona de metilcelulosa y etilcelulosa.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha formulación es sólida.

10. Una formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque dicha matriz está presente en cantidades de aproximadamente el 5-60%, preferiblemente del 20-40%, y dicho al menos un principio activo en cantidades de aproximadamente el 2-70%, preferiblemente del 5-50%, con respecto al peso de la formulación.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado por comprender cargas, excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque dicho al menos un principio activo se selecciona de agentes antimicótico, antibióticos, antivirales, antimicrobianos o quimioterápicos y hormonas.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente antimicótico se selecciona de compuestos de hidroxi-2-piridona, derivados de imidazol, derivados de polieno, derivados alilamina, derivados de triazol, derivados de morfolina, compuestos de griseofulvina, compuestos ácidos, tolnaftato, flucotosina y sales de los mismos.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente antimicótico es ciclopirox o ciclopirox olamina.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho antibiótico u otro agente antimicrobiano se selecciona de aminoglucósidos, tetraciclinas, macrólidos, quinolonas, sulfonamidas en solitario o combinadas con diaminopiridinas, compuestos de penicilina, cefalosporinas y otros antibióticos \beta-lactámicos, lincosamidas, antiprotozoarios, antibacterianos, antisépticos y sales de los mismos.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho antibiótico se selecciona de nifuratel, metronidazol, tinidazol, clindamicina.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente antiviral se selecciona de idoxuridina, aciclovir, penciclovir, podofilotoxina o imiquimod.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque dicha hormona se selecciona de estradiol, etinilestradiol, estriol, promestrieno, hidroxiprogesterona, progesterona, medroxiprogesterona, dihidrogesterona, nomegestrol, noretisterona, tibolona, testosterona, prasterona, mesterolona o cualquier fitoéstrogeno.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque dicho excipiente se selecciona de ácido ascórbico, ácido láctico y sales de los mismos.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque dicha formulación sólida es un comprimido, preferiblemente un comprimido bioadhesivo.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque dicha formulación sólida es una formulación de liberación controlada.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque dicha formulación sólida se administra en la cavidad vaginal.