PT2032123E - Utilização de uma matriz hidrófila que compreende um derivado de ácido poliacrílico, um éter de celulose e um desintegrante no fabrico de um medicamento para tratar desordens genitais femininas. - Google Patents

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DESCRIÇÃO "Utilização de uma matriz hidrófila que compreende vim derivado de ácido poliacrílico, um éter de celulose e vim desintegrante no fabrico de vim medicamento para tratar desordens genitais femininas" 0 presente invento refere-se a comprimidos bioadesivos de libertação controlada para a entrega vaginal de droga, para utilização no tratamento de desordens genitais femininas. A entrega vaginal é uma via importante de administração de droga, tanto para doenças locais, como sistémicas. No entanto, embora esta via de administração tenha muitas vantagens tais como a auto-inserção e o facto de se evitar efeitos da primeira passagem (first-pass), não foi intensamente explorada devido à grande variabilidade inter-individual que afecta alguns factores fisiológicos, como o pH e a presença de secreções vaginais limitadas, que variam ainda dependendo da idade e dos ciclos menstruais.

Para além disso, considera-se que as apresentações comerciais tais como cremes, géis, irrigações, comprimidos, permanecem na cavidade vaginal durante um período de tempo relativamente curto devido à acção de auto-limpeza do tracto vaginal e, frequentemente, requerem múltiplas doses diárias para assegurar o efeito terapêutico desejado.

Para prolongar o tempo de permanência na cavidade vaginal, desenvolveram-se sistemas terapêuticos bioadesivos na forma de semi-sólidos e nas formas sólidas de dosagem.

As apresentações semi-sólidas bioadesivos tais como cremes, espumas, géis, possuem a vantagem de promover a libertação da droga na cavidade vaginal, mesmo na ausência de secreções fisiológicas.

Isso deve-se ao facto de a droga se encontrar muito bem dispersa ou dissolvida num líquido veiculador (fases aquosa ou oleosa ou suas misturas) que constitui a forma de dosagem. A elevada dispersão da droga na forma semi-sólida de dosagem, aliada a uma baixa concentração, é por sua vez responsável 2 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ por uma menor incidência de fenómeno de irritação local da mucosa, graças ao seu alastramento numa superfície elevada do epitélio vaginal. Consequentemente, encontra-se uma boa aceitação por parte da paciente.

Contudo, esses sistemas não são, de modo geral, concebidos para assegurar um controlo de libertação eficaz da droga que está inteiramente disponível para libertação imediata na cavidade vaginal.

De modo inverso, não se podem utilizar sistemas de base aquosa com drogas sensíveis a água, os sistemas de base oleosa apresentam uma menor aceitação por parte das pacientes e as emulsões de óleo em água ou de água em óleo sofrem, frequentemente, de uma baixa estabilidade física que conduz a fenómenos de separação.

Por último, mas não menos importante, é o facto de esses sistemas possuírem também a desvantagem de necessitarem da utilização de aplicadores para a sua introdução na cavidade vaginal.

As formas de dosagem sólidas bioadesivos tais como comprimidos, pastilhas, supositórios (de inserção vaginal), são conhecidas pela sua facilidade de administração, associada a reduzidos problemas de estabilidade, quando comparadas com as apresentações semi-sólidas.

Pelo contrário, mostram um padrão pobre de difusão de droga devido às quantidades limitadas de fluidos fisiológicos na cavidade vaginal. São responsáveis também por fenómenos de irritação local, que afectam a mucosa vaginal em contacto íntimo com pequenas porções das superfícies dos comprimidos ou das pastilhas, onde a droga se encontra muito concentrada. Para além disso, ao contrário do que acontece com os semi-sólidos tradicionais, estes sistemas, aquando da activação operada pelos fluidos fisiológicos, espalham o seu conteúdo numa superfície muito estreita do epitélio vaginal, o que conduz a uma menor acção local.

Uma maneira possível de resolver a fraca libertação das secreções vaginais é formular a droga em óvulos que se fundem 3 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ na cavidade vaginal. No entanto, esses sistemas de entrega não podem ser comercializados nas zonas climáticas III e IV, ou seja em países onde as temperaturas excedam frequentemente os 30°C.

Uma melhoria importante no âmbito da entrega vaginal é representada pela criação de formas sólidas de dosagem bioadesivos que possuem propriedades de libertação controlada. A maior vantagem dessas formas de dosagem é a sua permanência na cavidade vaginal durante períodos de tempo prolongados, incluindo o período diurno e o período nocturno, assegurando um controlo de libertação de droga pré-definido e, desse modo, permitindo menores frequências de dosagem.

Infelizmente, a pobre produção diária de fluido vaginal, estimada em cerca de 6 g por dia, limita seriamente o fenómeno de difusão da droga a partir de comprimidos de libertação controlada fabricados em conformidade com o actual estado da especialidade.

Existe, portanto, necessidade de novos sistemas terapêuticos de entrega vaginal baseados em comprimidos bioadesivos de libertação controlada para prolongar o tempo de permanência no interior da cavidade vaginal e reduzir os intervalos de dosagem, graças ao controlo de dissolução da droga.

Idealmente, essas formas de dosagem devem combinar todas as vantagens pertinentes unicamente para comprimidos e semi-sólidos tomados individualmente, nomeadamente facilidade de fabrico, facilidade de administração, bioadesão, controlo eficaz de libertação de droga, estabilidade química e física, o facto de se evitarem fenómenos de irritação local, reduzido número de dosagens, consistência gelatinosa e elevada dispersão de droga numa vasta área da cavidade vaginal.

Uma forma possível de ir de encontro a estas necessidades é o fabrico de comprimidos de uma matriz que compreenda excipientes controladores de velocidade constituída por polímeros hidrófilos. Esta tecnologia é intensamente explorada no âmbito da entrega oral quando é necessário ter uma velocidade precisa de libertação de droga, durante um 4 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ período de tempo pré-definido. Para além disso, os comprimidos de matriz encontraram uma vasta gama de aplicações industriais, mais por razões económicas e de fiabilidade, do que por serem extremamente eficazes no desenvolvimento de formas de dosagem orais de dose única diária. A tecnologia consiste na preparação de uma mistura, dispersando a droga com polímeros hidrófilos solúveis ou insolúveis mais adjuvantes de compressão. A mistura é depois granulada ou directamente comprimida para a obtenção da forma de dosagem de libertação controlada final. A libertação de droga ocorre graças às propriedades de intumescimento dos polímeros que constituem a matriz, que hidratam na presença de um meio aquoso, exercendo assim o controlo de libertação da droga.

De acordo com a solubilidade da droga, o mecanismo de libertação baseia-se na difusão através da matriz intumescida ou na erosão do polímero ou numa sua combinação. A cinética de libertação de droga é, por sua vez, determinada por vários factores, nomeadamente, a solubilidade da droga, velocidade de hidratação do polímero, viscosidade do polímero e carga, tipo e quantidade de agentes de preenchimento.

No entanto, a necessidade de quantidades discretas de meio aquoso para executar o controlo de libertação de droga, restringiu os comprimidos de matriz à área de entrega oral, onde normalmente estão disponíveis grandes quantidades de secreções fisiológicas no tracto gastrointestinal.

Durante o estado inter-digestivo, o tracto gastrointestinal está sujeito a uma intensa actividade mecânica, conhecida de outro modo como onda peristáltica. Este fenómeno, aliado à presença de alimentos, e de fluidos digestivos, modifica seriamente a capacidade da matriz intumescida de exercer o controlo de libertação de droga durante o trânsito gastrointestinal, conduzindo a um esmagamento mecânico do comprimido com libertação imediata da droga (efeito de descarga - dose dumping). 5 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ

Os comprimidos de matriz oral devem possuir, portanto, uma estrutura mecânica adequada ao estado de intumescimento para manterem a sua integridade, de forma a assegurar um perfil de absorção, no tempo, determinado pela cinética de dissolução.

Infelizmente, no caso específico da entrega vaginal de libertação controlada bioadesivo, as poucas secreções diárias vaginais não são suficientes para hidratar os comprimidos de matriz convencional. Isso significa que os comprimidos de matriz ao não atingirem o estado de intumescimento, na prática, suspendem ou abrandam o processo de difusão da droga. É esperado, portanto, um efeito terapêutico reduzido, junto com fenómenos de irritação localizados que afectam a mucosa vaginal que permanece em contacto intimo com o comprimido durante um longo intervalo de tempo. Nessas condições, as fracas forças de cisalhamento dos movimentos corporais não permitem a transição de sólido para gel, levando os comprimidos a permanecer na cavidade vaginal durante longos períodos, sem exercerem qualquer libertação de droga. A patente norte-americana US 6416779 BI (que corresponde ao pedido WO 0203896) apresenta dispositivos medicados, métodos e composições para o tratamento de desordens vaginais.

Os dispositivos podem ser na forma de tampões, dispositivos do tipo de tampões, anéis, pessários, cápsulas, esponjas.

Esses dispositivos compreendem um agente farmacêutico formulado na forma de creme, loção, espuma, solução de pomada ou gel, incorporando-o. Os dispositivos não se dissolvem e permanecem no lugar, na cavidade vaginal, de modo a assegurar a libertação de droga de modo oportuno (2-24 h) . Os dispositivos podem ser concebidos também para absorver o fluxo sanguíneo.

As formulações preferidas incorporadas no dispositivo consistem em 0,1-10% em peso da droga, 60-90% em peso de transportador lipófilo ou hidrófilo (nomeadamente, os 6 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ transportadores glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos saturados ou polietileno glicol, respectivamente) , 5-25% em peso de um agente mucoadesivo (ou seja, um derivado de celulose) e opcionalmente 5-20% em peso de um promotor de sorção (nomeadamente, etoxi-diglicerol).

Os dispositivos são colocados no interior da cavidade vaginal através de um tubo de inserção (aplicador) que necessita ser removido. A adesão à parede da cavidade vaginal da droga proveniente do dispositivo é assegurada pelo agente mucoadesivo, pela parede vaginal e pela superfície do comprimido. Estes sistemas bioadesivos compreendem hidroxipropilcelulose e ácido poliacrílico, são capazes de libertar drogas até cinco dias, uma vez colocados na formulação adequada. O pedido WO 2006/017238 refere-se a dispositivos vaginais revestidos para a entrega transmucosal de drogas anti-enxaqueca e/ou antieméticas. O revestimento é representado por um material impermeável ao fluido, incorporado com uma composição que compreende a droga e o agente mucoadesivo. A função do revestimento impermeável ao fluido é evitar a absorção da droga, uma vez libertada da composição mucoadesivo para o dispositivo. Como consequência, a droga é entregue integralmente na parede vaginal superior mais próxima do útero e/ou na circulação geral.

Surpreendentemente, verificou-se que a inclusão de um agente desintegrante na matriz hidrófila constituída por um ou mais éteres de celulose e um ou mais derivados de ácido poliacrílico, promovia o atingir rápido do estado de intumescência, mesmo na presença de quantidades limitadas de secreções vaginais, resultando assim num gel de libertação controlada, espalhado numa grande porção do epitélio vaginal. A presença do agente desintegrante acelera a velocidade de hidratação dos comprimidos, conduzindo, na presença de forças de cisalhamento originadas por movimentos corporais, a uma rápida transição sólido - gel, por sua vez responsável por uma imediata bioadesão. 7

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Ao contrário do que acontece com comprimidos de matriz convencionais para entrega oral, os comprimidos vaginais de libertação controlada bioadesivos são, deste modo, concebidos para aderirem rapidamente ao epitélio vaginal e perderem a sua forma/integridade para criar um gel bioadesivo que exerce o controlo da libertação de droga ao longo da mucosa vaginal.

Estas caracteristicas produzem os comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada em conformidade com o presente invento únicos, uma vez que, após efectuada a activação pelas secreções vaginais, estes combinam as vantagens mutuamente opostas pertinentes para as formas de dosagem sólidas e semi-sólidas com benefícios sobre a aceitação das pacientes associada à facilidade de administração e à restrição nos custos de produção. A rápida transição de sólido para gel é assegurada pela ruptura progressiva da rede da matriz hidrófila intumescida, efectuada pelo agente desintegrante. Este fenómeno, que inicialmente ocorre a partir das camadas externas hidratadas do comprimido, rapidamente afecta também as camadas internas secas que se separam antes da hidratação, deixando assim uma maior superfície livre para intumescer mesmo na presença de uma quantidade reduzida de meio aquoso.

Mais concretamente, a rápida transição de sólido para gel é obtida graças à maior velocidade de hidratação do agente desintegrante, em comparação com a apresentada pelos outros constituintes da matriz hidrófila, nomeadamente o/os éter/éteres de celulose e o/os copolímeros/ polímeros de ácido poliacrílico. A maior velocidade de hidratação do agente desintegrante é responsável pela esfoliação progressiva das camadas secas dos comprimidos, gerando novas superfícies que, acelerando o intumescimento dos polímeros que constituem a matriz, promovem a rápida formação de um estado gelatinoso, encurtando o tempo necessário para aderir ao epitélio vaginal.

Os comprimidos vaginais objecto deste invento são, deste modo, capazes de assegurar um aparecimento rápido de acção e 8

ΕΡ 2 032 123/PT um efeito terapêutico prolongado num ambiente como o da cavidade vaginal, onde estão disponíveis apenas quantidades limitadas de secreções líquidas. 0 mecanismo de libertação baseia-se na difusão da droga através dos polímeros intumescidos e na erosão/dissolução progressiva da matriz do gel.

As principais vantagens em relação às apresentações sólidas e semi-sólidas existentes podem ser resumidas do seguinte modo: baixos custos de produção, o facto de se evitarem solventes aquosos ou orgânicos, facilidade de auto-administração sem qualquer necessidade da utilização de aplicadores, consistência de tipo gel no estado activado, o facto de se evitarem fenómenos de irritação local, bioadesão rápida, tempo de permanência prolongado associado a uma entrega controlada de droga; intervalos entre dosagens prolongados, melhor estabilidade química e física. 0 processo de fabrico dos comprimidos vaginais bioadesivos de matriz de libertação controlada consiste na preparação de uma mistura de matriz (i) que compreende os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis: um ou mais éter de celulose, um ou mais agente desintegrante, um ou mais copolímero de ácido poliacrílico. A matriz (i) é então misturada com uma mistura (ii) constituída por uma ou mais drogas e excipientes funcionais tais como agentes de preenchimento, agentes tampão, tensioactivos, aglutinantes, deslizantes (glidants), anti-oxidantes, agentes quelantes, lubrificantes. Obtém-se, assim, uma mistura final (iii). A mistura final (iii) é então granulada ou directamente comprimida para obter os comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada finais. O lubrificante pode ser adicionado, vantajosamente, à mistura final (iii) como último componente antes da compressão. 9 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ

Podem ser utilizados os processos comuns de granulação para melhorar as propriedades reológicas e a compressibilidade da matriz (i), da mistura droga-excipiente (ii), ou da mistura final (iii).

As propriedades de bioadesão podem ser asseguradas pelos polímeros à base de ácido poliacrílico, conhecidos como carbómeros. Podem ser utilizados vários graus de carbómeros diferentes, comercialmente disponíveis. Estes variam nos seus pesos moleculares, grau de estrutura reticulada ou componentes residuais. Entre os polímeros de ácido poliacrílico, prefere-se o policarbofilo, um ácido poliacrílico reticulado com divinilglicol. Este polímero insolúvel em água possui um pKa aparente de aproximadamente 4,5 e ganha 60-100 vezes o seu peso em água.

Pode encontrar-se uma descrição exaustiva destes polímeros poliacrílicos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, quarta edição, editada por R.C. Rowe et al, Pharmaceutical Press e American Pharmaceutical Association 2003 .

As propriedades de libertação controlada são asseguradas por éteres de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxilpropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, acetato de celulose, os seus derivados e suas misturas. Esses éteres são comercializados em vários graus diferentes, com diferentes viscosidades aparentes e grau de substituição.

Preferencialmente, o éter de celulose possui uma viscosidade aparente que varia no intervalo de 15 cP a 100000 cP (solução aquosa a 2%, 20°C). Os éteres de celulose preferidos são hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil-celulose e metilcelulose.

Os agentes desintegrantes adequados à utilização no presente invento podem ser seleccionados a partir de diferentes classes, ou de suas misturas, aqui posteriormente resumidas. 10

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As celuloses modificadas tais como a carboximetilcelulose sódica reticulada, polivinilpirrolidona reticulada tal como a crospovidona, amidos naturais tais como o amido de milho, o amido de batata, amidos directamente compressíveis tais como o amido 1500, os amidos modificados tais como os carboximetilamidos e o glicolato de amido sódico, derivados de amido tais como amilose, ácido alginico e alginato de sódio, celulose microcristalina.

Os agentes desintegrantes preferidos são a carboximetilcelulose sódica reticulada e a crospovidona.

Num primeiro grupo preferido, a composição de matriz hidrófila (i) consiste em éter(s) de celulose 30-90% p/p: derivado(s) de ácido poliacrílico 0,5-40%, agente(s) de desagregação 2-50%, ao passo que a composição da matriz (i) e da droga(s) representam, respectivamente, cerca de 5-60% e cerca de 2-70% em peso do comprimido.

Num outro grupo preferido, a composição de matriz hidrófila (i) consiste em éter(s) de celulose 40-80% p/p; derivado(s) de ácido poliacrílico 2-40% (de preferência 2-30%, ainda com maior preferência 1-20%), agente(s) de desagregação 5-40%, ao passo que a composição da matriz (i) e da droga(s) representam, respectivamente, cerca de 20-40& e cerca de 5-50% em peso do comprimido.

As propriedades de libertação controlada dos comprimidos vaginais podem ser modificadas pela presença, na forma de dosagem, de agentes de preenchimento solúveis e insolúveis e pela razão dos seus pesos nos mesmos.

Os excipientes insolúveis podem ser seleccionados a partir do grupo de celulose microcristalina, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio e fosfato dicálcio. Prefere-se o fosfato dicálcio, quer anidro, quer hidratado.

Os excipientes solúveis podem ser seleccionados a partir do grupo de lactose, sorbitol, xilitol, manitol, amilose, dextrose, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido 11

ΕΡ 2 032 123/PT succínico, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, hidroxialquilceluloses solúveis, polivinilpirrolidonas, gelatinas, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio.

Para compensar as grandes variações de pH das secreções vaginais na mulher antes e depois da menopausa, as formas de dosagem podem conter também, vantajosamente, um ou mais agentes tampão para assegurar um perfil de libertação de droga mais reprodutível.

De entre a variedade de agentes tampão, preferem-se os sistemas de lactato de cálcio/ácido láctico, ácido cítrico/citrato de sódio e fosfato de sódio monobásico, quer anidro, mono-hidratado, quer di-hidratado, devido à sua capacidade para conferir um pH aquoso no intervalo próximo das secreções fisiológicas vaginais da mulher saudável, antes da menopausa.

Para além disso, uma outra vantagem assegurada pelo agente tampão é assegurar uma viscosidade in vivo mais reprodutível dos polímeros bioadesivos usados (carbómeros) que, no estado intumescido, é considerada reduzida, a valores de pH inferiores a 3,0.

Através de uma análise de textura em conformidade com os métodos descritos na secção experimental, analisaram-se a bioadesão e o grau de intumescimento dos comprimidos de matriz hidrófila. 0 teste de libertação de droga in vitro pode ser realizado, com vantagem, usando um dos aparelhos de dissolução descritas em USP XXVIII ou no EP 5th ed. O presente invento aplica-se a qualquer droga farmaceuticamente aceitável, que se possa entregar através da via vaginal.

Com vantagem, os tensioactivos farmaceuticamente aceitáveis podem constituir parte da formulação para aumentar a velocidade de dissolução dos activos que apresentam uma baixa solubilidade em meio aquoso. 12 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ

De entre uma variedade de drogas que podem ser incorporadas nos comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada, objecto do presente invento, são os antimicóticos usados no tratamento da candidíase vulvovaginal, uma infecção comum de Candida Albicans que afecta aproximadamente 75% de mulheres, pelo menos uma vez durante as suas vidas. O agente antimicótico pode ser seleccionado a partir de qualquer agente antimicótico conhecido de origem sintética ou natural. O agente activo pode estar na forma livre, ou seja, na forma de ácido ou base livre, ou na forma dos seus sais. Os exemplos incluem: - compostos de l-hidroxi-2-piridona e seus sais, por exemplo ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopiroxolamina e os compostos de l-hidroxi-2-piridona apresentados em US-A-4957730; - derivados imidazólicos e os seus sais, por exemplo Butoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Cetoconazol, Miconazol, Tioconazol, Bifonazol, Fenticonazol e Oxiconazol; derivados de polieno e os seus sais, por exemplo nistatina, natamicina e anfotericina; - derivados de alilamina e os seus sais, por exemplo naftifina e terbinafina; - derivados de triazole e os seus sais, por exemplo fluconazol, itraconazol, terconazol e voriconazol; - derivados de morfolina e os seus sais, por exemplo amorolfina e as morfolinas apresentadas em US-A-5120530; griseofulvina e compostos afins, por exemplo griseofulvina; - compostos ácidos, por exemplo ácido undecilénico e os seus sais, em particular, os sais de zinco e de cálcio do ácido undecilénico; - tolnaftato e os seus sais; e - flucitosina e os seus sais. 0 agente antimicótico é preferencialmente seleccionado a partir de compostos de l-hidroxi-2-piridona e de seus sais. O agente antimicótico pode também ser seleccionado a partir de fontes naturais, em particular a partir de extractos de plantas. Os exemplos desses extractos incluem 13 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ óleo de árvore de chá (Melaleuca attemifolia), óleo de alfazema (Lavandula officinalis chaix) e extracto da folha da árvore amargoseira (Azadirachta indica). O agente antimicótico pode ser utilizado individualmente ou em combinação com outros agentes antimicóticos. Em particular, se o agente antimicótico for de origem natural, prefere-se utilizá-lo numa combinação. Uma mistura preferida é uma combinação de óleo de árvore de chá, óleo de alfazema e extracto de folha da árvore amargoseira. A quantidade do agente antimicótico variará dependendo da sua estrutura e da sua actividade anti-microbiana e da velocidade de libertação a partir do comprimido. Em geral, pode ser utilizada uma quantidade eficaz do agente antimicótico, isto é, uma quantidade que seja eficaz a eliminar o microrganismo infeccioso, que será geralmente de várias a várias dezenas a centenas de vezes maior do que a concentração inibitória média (MIC), na composição em conformidade com o presente invento. Deste modo, prefere-se que a quantidade do agente antimicótico esteja no intervalo de 1 a 1000 mg, com mais preferência de 5 a 500 mg, e com a maior preferência de 10 a 250 mg da dose unitária.

Outras drogas activas que podem ser incorporadas nos comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada, objecto do presente invento, são os antibióticos, assim como outros antimicrobianos, para tratar a vaginose bacteriana, a tricomoníase ou outras infecções vulvovaginais.

Os agentes antibióticos podem ser seleccionados a partir de antibióticos conhecidos. 0 antibiótico pode estar na forma livre, isto é, na forma de ácido ou base livre, ou na forma de seus sais. Exemplos incluem: - aminoglicósidos e os seus sais, por exemplo, amicacina, apramicina, arbecacina, dibecacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, sisomicina, estreptomicina, di-hidrostreptomicina, tobramicina; tetraciclinas e os seus sais, por exemplo, clortetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, 14

ΕΡ 2 032 123/PT oxitetraciclina, rolitetraciclina, tetraciclina; - macrólidos e os seus sais, por exemplo Azitromicina, Cetromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Fluritromicina, Josamicina, Kitasamicina, Midecamicina, Oleandomicina, Pristinamicina, Dalfopristina, Roquitamicina, Roxitromicina, Espiramicina, Telitromicina, Tilmicosina, Troleandomicina, Tilosina, Virginiamicina; - quinolonas e os seus sais, por exemplo, Ciprofloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Moxifloxacina, Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Ácido Oxolinico, Pefloxacina, Ácido Pipemídico, Rufloxacina, Temafloxacina; sulfonamidas e os seus sais, individualmente ou combinadas com diaminopiridinas, por exemplo cotrimoxazol; - compostos de penicilina e os seus sais, por exemplo ampicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, amoxicilina, carbenicilina, bacampicilina; - cefalosporinas e outros antibióticos β-lactâmicos e os seus sais, por exemplo cefalexina, cefaloridina, cefamandol, cefpodoxima, derivados de carbapenem, tipo imipenem, monobactamas, tipo aztreonan; - lincosamidas e os seus sais, por exemplo clindamicina e lincomicina.

Os outros antimicrobianos podem ser seleccionados a partir do grupo de anti-bacterianos anti-protozoários e os seus sais, incluindo metronidazol, tinidazol, nifuratel; ou a partir do grupo de anti-sépticos, incluindo benzidamina, clorexidina e similares. O agente antibiótico pode ser utilizado individualmente ou em combinação com outro agente antibiótico, e/ou com agentes anti-protozoários, e/ou com anti-bacterianos, e/ou com anti-sépticos, e/ou com antimicóticos. A quantidade de agente antibiótico, e/ou de anti-protozoário, e/ou de anti-bacteriano, e/ou de anti-séptico, variará de acordo com a sua estrutura e a sua actividade anti-microbiana e com a velocidade de libertação a partir do 15 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ comprimido. Em geral, pode ser utilizada uma quantidade eficaz do agente antibiótico, ou do anti-protozoário, ou do agente anti-bacteriano, ou do anti-séptico, isto é uma quantidade que é eficaz a eliminar os microrganismos infecciosos, que será geralmente de várias a várias dezenas a centenas de vezes superior à concentração inibitória média (MIC), na composição em conformidade com o presente invento. Deste modo, prefere-se que a quantidade do agente antibiótico, ou do anti-protozoário, ou do anti-bacteriano, ou do anti-séptico, esteja no intervalo de 1 a 1000 mg, mais preferencialmente de 5 a 500 mg, com a maior preferência de 10 a 250 mg da dose unitária.

Uma vez que a vaginose bacteriana, está associada à alteração da flora vaginal e do pH natural da cavidade vaginal (que sobe dos valores 4-5 tipicos da mulher saudável antes da menopausa para 7), a capacidade da forma de dosagem vaginal em manter um pH ácido na base diária, cria ainda um ambiente desfavorável ao crescimento microbiano que promove o restabelecimento das condições fisiológicas naturais.

Os comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada do presente invento são, portanto, concebidos, também, para entregar ácidos orgânicos farmacêuticos tais como o ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido tartárico e suas misturas, individualmente ou em associação com uma ou mais drogas.

Outras drogas activas que podem ser incorporadas nos comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada, objecto do presente invento, são: substâncias peptídicas ou proteínicas farmacologicamente activas, incluindo Calcitonina, Insulina, Desmopressina, Interferões, Endorfina e os seus derivados ou fragmentos; Factores de libertação e Hormonas de libertação, outras hormonas peptídicas, outras hormonas, incluindo estrogéneo e os derivados, assim como progesterona e os derivados de origem sintética ou natural, antivirais e outros agentes quimioterapêuticos; agentes antivirais sendo preferencialmente seleccionados de aciclovir, penciclovir e outros do género, podofilotoxina e imiquimod; hormonas sendo preferencialmente seleccionadas de estradiol, etinilestradiol, estriol, promestrieno, 16 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ hidroxiprogesterona, progesterona, medroxiprogesterona, dihidrogesterona, nomegestrol, noretisterona, tibolona, testosterona, prasterona, mesterolona, ou qualquer fitoestrogénio.

As mulheres que possuem problemas crónicos ou recorrentes podem necessitar de tratamento com agentes farmaceuticamente activos, durante períodos de tempo prolongados. No entanto, as utilizações orais de algumas drogas podem não ser frequentemente aceitáveis devido aos seus efeitos secundários, menor absorção, ou pouca aceitação. Para além disso, as formas de dosagem tópicas comercialmente disponíveis, tais como cremes, géis, espumas, pessários e comprimidos, estão limitadas pela sua curta permanência na cavidade vaginal, exigindo uma múltipla dosagem diária, o que conduz a uma fraca aceitação por parte das pacientes.

Os comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada, graças às suas características, são assim a escolha certa para combater o efeito secundário oral da maioria das drogas por uma entrega tópica que assegura um maior intervalo entre dosagens. 0 invento é ainda ilustrado através dos exemplos não limitativos que se seguem.

Secção experimental

Exemplo 1 (Exemplo comparativo)

Produziram-se, em conformidade com o actual estado da arte, comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada de 100 mg de Ciclopiroxolamina, lote P06-037.

No Quadro I, apresentam-se as fórmulas, qualitativa e quantitativa. 17 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ

Quadro I

Componentes Quantidade (mg/comprimido) 1. Ciclopiroxolamina 100,00 2. Hidroxipropilmetilcelulose 4000 cps 157,14 3. Policarbofil 52,38 4. Celulose microcristalina 125,71 5. Fosfato dicálcio anidro 52,38 6. Manitol 261,90 7. Dióxido de Silício 5,24 8. Estearato de magnésio 5,24 Total 760,00 Ο processo consistiu em misturar os componentes de 1 a 8, seguindo-se a compressão directa com uma máquina rotativa de comprimidos (Officine Ronchi). Obtiveram-se comprimidos com 760 mg com uma dureza de 201 N. Os componentes N.° 2 e N.° 3 são os componentes da matriz hidrófila (i).

Exemplo 2

Produziram-se, de acordo com os ensinamentos do presente invento, comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada de 100 mg de Ciclopiroxolamina, lote P06-038.

Prepararam-se os comprimidos em conformidade com o método descrito no Exemplo 1.

No Quadro II, apresentam-se as fórmulas, qualitativa e quantitativa.

Quadro II

Componentes Quantidade (mg/comprimido) 1. Ciclopiroxolamina 100,00 2. Hidroxipropilmetilcelulose 4000 cps 139,05 3. Policarbofil 46,35 4 . Carboximetilcelulose Sódica XL 76,00 5 . Celulose microcristalina 111,24 6. Fosfato dicálcio anidro 46,35 7. Manitol 231,75 8. Dióxido de Silício 4,63 9. Estearato de magnésio 4,63 Total 760,00 18 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ

Os componentes N.os 2, 3 e 4 são os componentes da matriz hidrófila (i).

Obtiveram-se comprimidos com 760 mg com uma dureza de 248 N. Exemplo 3

Submeteram-se os comprimidos descritos no Exemplo 1 (lote P-06-037) e no Exemplo 2 (lote P-06-038) a medições de análise de textura para avaliar os seus desempenhos de bioadesão e o seu grau de intumescência. Realizaram-se os testes quanto a diferenças significativas entre médias por Análise de Variância Simples (ANOVA monofactorial). Considerou-se as diferenças significativas ao nível P<0,05.

Avaliaram-se as propriedades de BIOADESÃO por meio de um analisador de textura [1] e utilizou-se mucosa vaginal de suíno como substrato biológico para simuladas aplicações vaginais.

Utilizou-se um dinamómetro controlado por software (AG/MC Acquati), com uma célula de força de 5 daN para medir a força de remoção.

Preparação da amostra

Mucosa Vaginal

Retirou-se, com tesouras cirúrgicas, o tecido conjuntivo de mucosas vaginais, obtidas num matadouro e guardaram-se a -20°C até ao momento da utilização. Descongelou-se a mucosa antes da utilização experimental e inspeccionou-se visualmente, com muito cuidado, para quaisquer defeitos antes de se proceder à sua fixação numa placa de aço no fundo do aparelho de tracção através de uma cola de cianoacrilato. Para manter a amostra hidratada, apoiou-se a mucosa sobre um papel de filtro embebido em água desionizada e hidratou-se com 1 ml de água desionizada aos 5 minutos. 19 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ

Material de teste

Obtiveram-se compactos de formulação de 170 mg aplicando uma força de compressão de 10 toneladas durante 30 segundos, por meio de uma prensa hidráulica (Glenrothes, UK) , equipada com punções planos (11,28 mm de diâmetro).

Uniram-se os compactos de material de teste ao punch móvel de aço através de uma cola de cianoacrilato.

No contacto entre o compacto e a mucosa vaginal, aplicou-se uma força constante de 1,3 N durante 10 minutos. Mediu-se o desempenho de mucoadesão em termos de força de remoção necessária para separar o compacto bioadesivo da mucosa (força de separação máxima) sob elongação de 10 mm a uma velocidade constante de 0,1 mm/s. Determinaram-se, também, as áreas sob a curva da força de versus a elongação, para representar o trabalho ou a energia necessária para separar os dois substratos. Utilizou-se o punch de aço inoxidável como controlo negativo.

Os dados experimentais encontram-se resumidos na Figura 1.

Os dados apresentados na Figura 1 indicam que tanto o lote de formulação P-06-037, como o lote de formulação P-06-038, possui boas propriedades de bioadesão. Em particular, a bioadesão mais elevada foi assegurada pelo lote P-06-038 produzido em conformidade com os ensinamentos do presente invento. A diferença experimental vs lote P-06-037 é estatisticamente significativa (P< 0,05).

Avaliou-se o Grau de Intumescimento dos comprimidos vaginais bioadesivos hidrófilos através do perfil de análise de textura.

Material de teste

Colaram-se os comprimidos a uma placa de vidro com cola de cianoacrilato. Colocaram-se as amostras numa proveta cheia de 200 ml de simulador de fluido vaginal (VFS) à temperatura ambiente. Preparou-se o VFS modificando a receita proposta por Owen e Katz [2] . O VSF era composto pelos seguintes 20 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ componentes (g): NaCl, 3,51; KOH, 1,40; Ca(OH)2, 0,222; ácido láctico, 2,00; ácido acético, 1,00, glicerol, 0,16; ureia, 0,4; glicose, 5,0. Ajustou-se a solução a um pH de 4,2 usando HC1.

Em intervalos pré-determinados, retiraram-se os compactos intumescidos para efectuar o perfil de textura e para determinar as curvas de espessura da camada gelificada e de tensão - deformação.

Determinou-se o movimento da frente de penetração de água e o aumento de espessura da camada gelificada por meio de um analisador de textura controlado por software (AG/MC1, Acquati, I), equipado com uma célula de 50 daN. O instrumento do analisador de textura é um dinamómetro controlador de microprocessador que regista o perfil completo da curva de tensão - deformação para o material em teste. A sonda está ligada a um tradutor de forças no analisador que mede a força de resistência encontrada pela sonda durante o teste.

Durante o teste, posicionou-se a amostra no centro da plataforma de teste. Neste estudo, utilizou-se uma sonda cilíndrica de aço com pontas chatas de 5 mm em diâmetro. A velocidade da sonda foi 10 mm/minuto até se detectar a superfície da matriz a um valor de força de 0,2 N (valor limite) , altura em que a sonda penetrou a matriz intumescida a uma velocidade de 10 mm/min. Assim que se detectou a força pré-determinada, retirou-se automaticamente a sonda a 10 mm/min.

Os dados experimentais encontram-se resumidos na Figura 2.

Os dados apresentados na Figura 2 indicam que os comprimidos do lote P-06-038 que representam o objecto do presente invento, mostraram, após 15 minutos de hidratação em VFS, um grau de intumescimento superior, conforme foi indicado pelo trabalho de penetração necessário. A diferença vs lote P-06-037 é estatisticamente significativa (P <0,05). 0 grau de intumescimento superior apresentado pelo lote de comprimidos P-06-038 é indicativo de uma bioadesão mais rápida. Para além disso, pensa-se que o reduzido desvio 21 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ padrao (SD), cerca de 1/4 do originado pelo lote de comprimidos P-06-037, assegura um comportamento de intumescimento in vivo mais fiável após a colocação correcta dos comprimidos na cavidade vaginal.

Pela comparação entre os gráficos 1 e 2, torna-se óbvio que os comprimidos de lote P-06-038 apresentaram propriedades de bioadesão estatisticamente superiores, associadas a um maior grau de intumescimento, sendo o último, por sua vez, responsável por uma adesão mais rápida ao epitélio vaginal.

Exemplo 4

Produziram-se, em conformidade com os ensinamentos do presente invento, comprimidos vaginais bioadesivos de libertação controlada de 100 mg de Ciclopirox, lotes P-07-022; P-07-039; P-07-049.

Obtiveram-se grânulos de ciclopirox por um processo de granulação por fusão, aqui mais tarde pormenorizada. Efectuou-se a carga de um misturador com cisalhamento elevado (Rotolab Zanchetta -I) com 286,65 g de Ciclopirox USP, 52,50 g de PEG 6000, 10,50 g de Talco, 0,35 g de Dióxido de silício. Misturaram-se os pulverizados durante 5 minutos a 800 rpm a 20°C, depois aumentou-se gradualmente a temperatura do produto até 65°C a 800 rpm em cerca de 30 minutos.

Efectuou-se então a descarga do produto, colocou-se num tabuleiro, deixou-se arrefecer até cerca de 40°C e peneirou-se através de aberturas de 630 pm.

Misturaram-se então os grânulos de ciclopirox obtidos (81,9% de potência) com excipientes funcionais e formaram-se comprimidos com a mistura, em conformidade com o método descrito no Exemplo 1.

No Quadro III apresentam-se as fórmulas, qualitativa e quantitativa. 22 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ

Quadro III

Componentes P-07-022 (mg/ comprimido) P-07-039 (mg/ comprimido) P-07-049 (mg/ comprimido) 1. Grânulos de Ciclopirox (81,9%) 122,0 122, 0 122,0 2 . Hidroxipropilmetilcelulose 50 cps 139,0 174,0 208,5 3 . Carbómero 11,6 11,6 23,2 4. Carboximetilcelulose Sódica XL 38,0 38,0 38, 0 5. Celulose microcristalina 160,8 125, 8 79, 7 6. Fosfato dicálcio anidro 230,0 46,4 230,0 7 . Mono-hidrato de lactose 46,4 230,0 46, 4 8. Dióxido de Silício 4,6 4,6 4, 6 9. Estearato de magnésio 7,6 7,6 7,6 Total 760,00 760,00 760,00

Obtiveram-se comprimidos com 760 mg com uma dureza na gama de 315 N (lote P-07-022), 314 N (lote P-07-039) e 265 N (lote P-07-049).

Os componentes N.os 2, 3 e 4 são os componentes da matriz hidrófila (i).

Exemplo 5

Submeteram-se os comprimidos descritos no Exemplo 4 (lotes P-07-022, P-07-039, P-07-049) a análise de dissolução para avaliar as suas propriedades de libertação modificadas. 0 método de dissolução usado foi: Aparelho de Dissolução USP 2, 800 ml de Tampão de fosfato pH 4,5, 37°C, 50 rpm, n = 6, UV 297 nm. Os dados experimentais encontram-se resumidos na Figura 3.

Todos os lotes apresentaram propriedades de libertação modificadas. O seu Tso% calculado (instante correspondente aos 80% de libertação de droga) resultou em 141 min (lote P-07-039), 274 min (lote P-07-022), 781 min (lote P-07-049).

Exemplo 6

Submeteram-se os comprimidos descritos no Exemplo 4 (lotes P-07-022, P-07-039, P-07-049) a medições para análise de textura para avaliar os seus desempenhos de bioadesão. Realizaram-se os testes quanto a diferenças significativas 23 ΕΡ 2 032 123/ΡΤ entre médias por Análise de Variância Simples (ANOVA mono-factorial). Considerou-se as diferenças significativas ao nivel P< 0,05.

Avaliaram-se as propriedades de BIOADESÃO em conformidade com o método descrito no Exemplo 3.

Os dados experimentais encontram-se resumidos na Figura 4.

Os dados apresentados na Figura 4 indicam que todos os lotes de formulação P-07-022; P-07-039 e P-07-049 possuem propriedades de bioadesão, conforme é claramente indicado pelo seu trabalho de separação vs controlo (sonda de aço inoxidável). As diferenças vs o controlo são estatisticamente significativas (P< 0,05).

Referências [1] Cilurzo F., Minghetti P., Selmin F., CasiraghiA., Montanari L. Polymethacryla salts as new low-swellable mucoadhesive materiais, J. Control. Rei., 88 (1):43-53, 2004.

[2] Owen D.H. and Katz D.F., A Vaginal Fluid Simulant. Contraception, 59: 91-95, 1999.

Lisboa, 2010-03-31

Claims (22)

1. ΕΡ 2 032 123/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma matriz hidrófila que compreende: a) pelo menos um derivado de ácido poliacrílico em quantidades de 0,5-4% em relação ao peso da matriz; b) pelo menos um éter de celulose; e c) pelo menos um agente desintegrante; e pelo menos um princípio activo farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de uma formulação para o tratamento de desordens genitais femininas, onde o pelo menos um agente desintegrante é seleccionado de celuloses modificadas tais como carboximetilcelulose sódica reticulada, polivinil-pirrolidona reticulada tal como crospovidona, amidos naturais tais como amido de milho, amido de batata, amidos directamente compressiveis, amidos modificados tais como carboximetilamidos e glicolato de amido sódico, derivados de amido tais como amilose, ácido algínico e alginato de sódio, celulose microcristalina, e em que as referidas desordens genitais femininas são hipotrofia genital, atrofia genital, perda de elasticidade genital, secura vaginal, infecções cervicais e/ou vaginais causadas por fungos, bactérias, protozoários ou vírus.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido pelo menos um agente desintegrante ser carboximetilcelulose sódica reticulada.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido pelo menos um derivado de ácido poliacrílico estar presente em quantidades de 2-40%, de preferência 2-30%, o referido pelo menos um éter de celulose em quantidades de 30-90% e o referido pelo menos um agente desintegrante em quantidades de 2-50%, relativamente ao peso da matriz.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido pelo menos um derivado de ácido poliacrílico estar presente em quantidades de 1-20%, o referido pelo menos um éter de celulose em quantidades de 40-80% e o referido pelo menos um agente desintegrante em quantidades de 5-40%, relativamente ao peso da matriz. ΕΡ 2 032 123/ΡΤ 2/4
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido pelo menos um derivado de ácido poliacrílico ser ácido poliacrílico reticulado com éteres polialcenilicos de açúcares ou poliálcoois, de preferência carbómero.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido pelo menos um derivado de ácido poliacrílico ser um ácido poliacrílico reticulado com divinilglicol, de preferência policarbofil.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido pelo menos um éter de celulose ser seleccionado de hidroxialquilcelulose, alquilcelulose, carboximetilcelulose ou um seu sal.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a referida hidroxialquilcelulose ser seleccionada de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxilpropil-celulose e hidroxietilcelulose; e/ou a referida alquilcelulose ser seleccionada de metilcelulose e etilcelulose.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida formulação ser sólida.
10. 10. Formulação sólida de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a referida matriz estar presente em quantidades de cerca de 5-60%, de preferência 20-40%, e o referido pelo menos um princípio activo em quantidades de cerca de 2-70%, de preferência 5-50%, relativamente ao peso da formulação.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por compreender agentes de preenchimento, excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o referido pelo menos um princípio activo ser seleccionado de agentes antimicóticos, antibióticos, antivirais, antimicrobianos ou quimioterapêuticos e hormonas. ΕΡ 2 032 123/PT 3/4
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o referido agente antimicótico ser seleccionado de compostos de hidroxi-2-piridona, derivados de imidazole, derivados de polieno, derivados de alilamina, derivados de triazole, derivados de morfolina, compostos de griseofulvina, compostos acidicos, tolnaftato, flucitosina e seus sais.
14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o referido agente antimicótico ser ciclopirox ou ciclopiroxolamina.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o referido agente antibiótico ou outro agente anti-microbiano ser seleccionado de aminoglicósidos, tetraciclinas, macrólidos, quinolonas, sulfonamidas, individualmente ou em combinação com diaminopiridinas, compostos de penicilina, cefalosporinas e outros antibióticos de β-lactama, lincosamidas, anti-protozoários, anti-bacterianos, anti-sépticos e seus sais.
16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o referido antibiótico ser seleccionado de nifuratel, metronidazol, tinidazol, clindamicina.
17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o referido agente antiviral ser seleccionado de idoxuridina, aciclovir, penciclovir, podofilotoxina ou imiquimod.
18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a referida hormona ser seleccionada de estradiol, etinilestradiol, estriol, promestrieno, hidroxiprogesterona, progesterona, medroxiprogesterona, di-hidrogesterona, nomegestrol, noretisterona, tibolona, testosterona, prasterona, mesterolona ou qualquer fitoestrogénio.
19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por o referido excipiente ser seleccionado de ácido ascórbico, ácido láctico e seus sais. ΕΡ 2 032 123/ΡΤ 4/4
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a referida formulação sólida ser um comprimido, de preferência um comprimido bioadesivo.
21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a referida formulação sólida ser uma formulação de libertação controlada.
22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a referida formulação sólida ser administrada na cavidade vaginal. Lisboa, 2010-03-31