Verfahren zur Darstellung von Acetylen-Derivaten der Cyelopentanopolyhydrophenanthren-Reihe.
EMI0001.0003
Es <SEP> ist <SEP> bekannt, <SEP> dass <SEP> sich <SEP> durch <SEP> E,inwim kung <SEP> von <SEP> Metall-,acetylenverbindungen; <SEP> auf
<tb> Carbonylverbindungen <SEP> cler <SEP> Cyclopentanopoly hydTophenanth@ren-R,eihe <SEP> und <SEP> Hydroiysieren
<tb> der <SEP> entstandenen <SEP> metallhaltigen <SEP> Additions produkte <SEP> Aüetylen-Derivate <SEP> gewinnen <SEP> lasen.
<tb> Die <SEP> Ausbeute <SEP> ist <SEP> nach <SEP> jenem <SEP> Verfahren <SEP> nur
<tb> eine <SEP> geringe, <SEP> indem <SEP> dabei <SEP> ein <SEP> grosser <SEP> Teil
<tb> des <SEP> Materials <SEP> verharzt.
<tb>
Es <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> gefunden, <SEP> idaass, <SEP> man <SEP> @clurch
<tb> Umsetzen <SEP> von <SEP> Carbonylverbindungen <SEP> dieser
<tb> Reihe <SEP> mit <SEP> Metald-acetylenverbindungen <SEP> und
<tb> Hyd-rglysieren <SEP> der <SEP> entstandenen <SEP> metallhalti gem <SEP> Adlditi:onsprodukte <SEP> überrasohendjerweise
<tb> mit <SEP> guten <SEP> Ausbeuten <SEP> zu <SEP> Acetylenderivaten
<tb> der <SEP> Cyclopentanopolyhydrophenanthren-IReihe
<tb> gelangen <SEP> kann, <SEP> wenn <SEP> man <SEP> die <SEP> Umsetzung <SEP> :
der
<tb> Carbonylverbindung <SEP> mit <SEP> ,dem <SEP> Metall-acetylen verbindung <SEP> in. <SEP> homogener <SEP> Phase <SEP> z. <SEP> B. <SEP> in. <SEP> Ge genwart <SEP> von <SEP> Ammoniak <SEP> und/oder <SEP> Aminen,
<tb> tertiäxen <SEP> Alkoholen <SEP> und <SEP> Üergl. <SEP> und <SEP> gege benenfalls <SEP> noch. <SEP> weiterer <SEP> Lösungsmittel <SEP> durch führt.
EMI0001.0004
Hierbei <SEP> wird, <SEP> wie <SEP> Versuche <SEP> ergaben, <SEP> ne ben <SEP> dem <SEP> fasst <SEP> quantitativ <SEP> erhaltenen <SEP> Um setzun,gspTodnrkt <SEP> lediglich <SEP> eine <SEP> kleine <SEP> Menge
<tb> unveränderten <SEP> Ausgangsmaterials <SEP> zurück gewonnen,; <SEP> eine <SEP> nennenswerte <SEP> Verharzung
<tb> tritt <SEP> nicht <SEP> ein.
<tb>
Geeignete <SEP> Auegangsstoffe <SEP> sind <SEP> sowohl <SEP> ge sättigte <SEP> wie <SEP> auch <SEP> umgesättigte <SEP> Betone <SEP> adel
<tb> Aldehyde <SEP> der <SEP> Cyclopentanopolyhydrophen anthren-Reihe, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Andxostauolone, <SEP> wie <SEP> An drostarone, <SEP> Dihydrotestosterone, <SEP> ferner <SEP> An drostenolone, <SEP> wie <SEP> Dehydroar <SEP> dr <SEP> osterone, <SEP> fem ner <SEP> Androstandion., <SEP> Androstendion, <SEP> ätio Cholenyl-17-a#ldehyde, <SEP> Üstron;
<SEP> Hexah.ydro östron, <SEP> Equilin, <SEP> Pregnanolone, <SEP> Pregnenolone,
<tb> Pregnandione, <SEP> Pregnendione, <SEP> Verbindungen
<tb> ,der <SEP> Nehennierenrindenhormon-Reibe, <SEP> Chol estanon, <SEP> Cholestenton <SEP> und <SEP> analoge <SEP> Ketöne,der
<tb> Sterinreihe, <SEP> oder <SEP> Derivate <SEP> obiger <SEP> Vembindnm gen, <SEP> wie <SEP> Ester, <SEP> Äther, <SEP> Monoenol-Derivate <SEP> von
<tb> Divketonen <SEP> usw.
<tb>
Als <SEP> Meta <SEP> l-aoetylenv <SEP> erbindungen <SEP> verwen det <SEP> mau <SEP> vorteilhaft <SEP> z. <SEP> B. <SEP> die <SEP> Natrium-, <SEP> ga- Rum.-, Rubidium-, Cäsium-, Lithium-, Silber- oder Kupfersalze des Acetylens oder mono substituierter Acetylene, wie zum Beispiel des Phienylaoetylens" von Acetylencarbon- säuTen wie Acetyl:
enessigsäuren, Acetylen- propionsäuren, Aaetylenbuttersäuren Acety- lenmalonsäuren bezw. deren Derivate wie.
Salze, Ester, Amide, Nitrile und dergl. Solche Aoetylencarbonsäuren bezw. ihre De rivate lassen sich zum Beispiel auf einfache Weise durch Umsetzung obiger Acetylen salze mit Halogencarbonsäurederivaten her- stellen. Die der Metall-acetylide mit den
Ketonen oder Aldehyden erfolgt er findungsgemäss in homogener Phase z. B. in Gegenwart von Ammoniak (z. B. in reinem, flüssigem. Amm.aniak), und/oder in Aminen, wie Anilin, alkyli:erten Anilinen, Pyridin, Piperidin, Chinolin, etc., in tertiären Alko holen wie tertiären:
Butyl- bezw. tertiären A:mylelkoholen und dergl. und gegebenen falls noch weiterer Lösungsmittel, wie Äther. aromatischer Kohlenwa.sserstoffe usw.
Dabei können vorgebildete Lösungen :oder Suspen sionen der Metall-acetylide zur Anwendung kommen, wie sie zum Beispiel .durch Ein- leiten von Acetylen in Lösungen von AlkaIi- metallen oder -amiden,
in wasserfreiem Ammoniak oder den erwähnten Alkoholen oder durch Einbringen von Alkalimetallen oder -amiden in Lösungen von Acetylenen in wasserfreiem Ammoniak oder tertiären Al koholen erhalten werden. Anderseits kann mann. aber -die Ketone oder Aldehyde der Cy- clopenta,opolyhydro:
phenanthren-Reihe auch von vornherein. zur Reaktionslösung zusetzen, so dass: Umsetzung im Masse ,der gebildeten Metall-acetyliid-e erfolgt.
Die entstehenden Anlagerungsprodukte der Formel.
EMI0002.0103
worin R z. B. Wasserstoff oder eine substi- tuierte oder unisubstituierte Kohlenwasser- stoff- oder Carbogylgruppe bedeuten kann,
werden nach ihrer Abtrennung oder auch im Reaktiongemiseh selbst z. B. mit Wasser oder Säuren zu sekundären oder tertiären <B>Al-</B> koholen der Acetylenreihe
EMI0002.0124
hydrolysiert. Die Verfahrensprodukte können, wenn ge wünscht, anschliessend gereinigt werden.
So kanu man sie, falls mit Acetylen :selbst ge- arbeitet wurde, z. B. aus Silber- oder Kupfer salze fällen, oder es kann unverändertes Aus- gangsmaterial zum Beispiel mittels Keton- reagentien abgetrennt werden. Die Reinigung ist allgemein wegen des fast quantitativen Verlaufes der Umsetzung recht einfach.
Die erhaltenen Acetylen-Derivate der Cy- clopentanopolyhydrophenanthren-Reihe sind therapeutisch wertvolle Verbindungen und finden auch als Zwischenprodukte zur Dar stellung solcher technische Verwendung.
<I>Beispiel 1:</I> In einem mit Aceton und Kohlensäure- sahnee gekühlten Rundkolben werden 1,2 Teile Kalium in etwa 50 Teilen flüssigem 'Ammoniak aufgelöst. In die tiefblaue Lösung leitet man solange Acetylen ein,
bis vollstän- dige Entfärbung eintritt und versetzt unter Rühren mit einer Lösung von 1 Teil t.rans- Dehydmoandrosteron in 5 Teilen trockenem Benzol und 50 Teilen trockenem Äther.
Der Kolben wird hierauf aus der Kältemischung entfernt und das Pxsakhonsgemisch bei Raumtemperatur noch 13 Stunden weiter ge- rührt. Hierauf zersetzt mann mit Fis, wäscht die Ätherlösung mehrmals mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dem kristallisierten Rückstand entzieht man in üblicher Weise mit einem Halogenid des Trimethylamino-easigsäure- hydrazids das nicht umgesetzte trans-De- hydroandrosteron.
Der mit dem Ketonreagenz nicht reagie rende Anteil. wird aus viel Äther-Pentan um- kristallisiert und so reines d5,6-17-Äthinyl- androstendiol-(3,17) vom F. 240 bis 2,42' er halten. Ausbeute über<B>80%.</B>
EMI0003.0001
<I>Beispiel <SEP> 2:</I>
<tb> Trans-Androsteron <SEP> wird,- <SEP> analog <SEP> wie <SEP> im
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> mit <SEP> Aoetylen, <SEP> konden siert. <SEP> Nach;
<SEP> der <SEP> ebenfalls <SEP> analog <SEP> ausgeführten
<tb> Aufarbeitung <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 17-Äthinyl androstanrdiol-(3,17) <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 2155 <SEP> bis <SEP> <B>257'</B> <SEP> in
<tb> einer <SEP> Augbeute <SEP> ebenfalls <SEP> über <SEP> <B>80%.</B>
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 3:</I>
<tb> .In <SEP> einem <SEP> mit <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> Kohlensäure Schnee <SEP> gekühlten <SEP> Rundkolben <SEP> werden <SEP> 0.,213
<tb> Taa <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> etwa <SEP> 10 <SEP> Teilen <SEP> flüssigem
<tb> Amm:aniak <SEP> gelöst. <SEP> Man <SEP> fügt <SEP> nun"eine <SEP> Lösung
<tb> von <SEP> <B>1,9,16</B> <SEP> Teilen <SEP> 1-Äthinyl-propionsääreäthyl esfier <SEP> in. <SEP> 5 <SEP> Teilen; <SEP> absolutem <SEP> Äther <SEP> hinzu <SEP> und
<tb> dann <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,88 <SEP> Teilen <SEP> trans-
EMI0003.0002
D!ehydxoandrostemon <SEP> in <SEP> einem
<tb> von
<tb> 5- <SEP> Teilen <SEP> . <SEP> Benzol <SEP> und:
<SEP> .50 <SEP> Teilen <SEP> absolutem
<tb> Äther:-Hierauf <SEP> lässt <SEP> man <SEP> das <SEP> Ammoniak <SEP> ver dampfen <SEP> und <SEP> rührt <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Zimmer temperatux, <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> wäscht <SEP> ;die
<tb> Ätherlösung <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> .Salzsäure,- <SEP> ver dünnter <SEP> Sodalösung <SEP> und <SEP> W <SEP> arger, <SEP> trocknet <SEP> sie
<tb> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> ein. <SEP> Dar <SEP> Rückstand:
<SEP> wird
<tb> zwecks <SEP> Abtrennung- <SEP> von <SEP> unvemnderbem <SEP> trrans, Dehydroandrosteron <SEP> in <SEP> üblicher <SEP> Weise <SEP> mit
<tb> einer <SEP> essigsauren <SEP> Lösung <SEP> -des <SEP> Chlorids. <SEP> von
<tb> Trimethylammonmum-e--sigsäure-hydrazid <SEP> be handelt. <SEP> ,Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> das <SEP> Kondensations produkt <SEP> von <SEP> traus-Dehydxoaadrosteron <SEP> mit
<tb> 1-Äthinyl-propionsäure-äthylester <SEP> der <SEP> Formgel
EMI0003.0003
EMI0003.0004
Der <SEP> oben <SEP> verwendete <SEP> 1-Äthinyl-propion säureäthylester, <SEP> lässt <SEP> sich <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> auf
<tb> folgende <SEP> Weise <SEP> darstellen:
<tb> In. <SEP> einem <SEP> mit--Aoeton <SEP> und <SEP> Kohlensäure schnee <SEP> gekühlten <SEP> Rundkolben <SEP> werden <SEP> 2,3
<tb> Telle <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> etwa <SEP> 50 <SEP> Teilen <SEP> flüssigem
<tb> Ammoniak <SEP> aufgelöst. <SEP> In <SEP> die <SEP> blaue <SEP> Lösung
<tb> leitet <SEP> man <SEP> solange <SEP> Acetylen <SEP> ein, <SEP> bis <SEP> voll ständige <SEP> Fntfäx#bung <SEP> eintritt. <SEP> Dann <SEP> fügt
<tb> man. <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> 50 <SEP> Teile <SEP> absolutes <SEP> Benzol
<tb> hinzu, <SEP> entfernt <SEP> das <SEP> Kühlbad <SEP> und <SEP> IM <SEP> das
<tb> Ammoniak <SEP> verdampfen.
<SEP> Die <SEP> letzten <SEP> Reste
<tb> Ammoniak <SEP> werden <SEP> durch <SEP> Evacuiren <SEP> entfernt.
<tb> Nun <SEP> gibt <SEP> man <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 18 <SEP> Teilten
<tb> a-Dromp#ropions,lureäthylester <SEP> u <SEP> 50 <SEP> Teilen
<tb> Benzol <SEP> hinzu <SEP> und <SEP> rührt <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> bei
<tb> Zimmertemperatur. <SEP> zum <SEP> ;Schluss <SEP> wird <SEP> noch
<tb> 2 <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> ,dem <SEP> Wasserbade <SEP> erwärmt,
<tb> vom <SEP> ausgefallenen <SEP> Natriumbromid <SEP> abfiltriert
<tb> und <SEP> fra@.tioniert <SEP> destilliert. <SEP> Der <SEP> 1-Äthinyl propionsäureäthylester <SEP> siedet <SEP> bei <SEP> <B>160'.</B>
<tb>
<I>Beispiel</I>
<tb> In. <SEP> einem <SEP> auf <SEP> - <SEP> 20' <SEP> gekühlten <SEP> Rund kolben <SEP> werden <SEP> 200 <SEP> Teile <SEP> trockener <SEP> Äther <SEP> mit
EMI0003.0005
Acetylengas <SEP> gesättigt <SEP> und <SEP> die <SEP> erhaltene <SEP> Lö sung <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Durchleiten <SEP> von
<tb> Acetylen) <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 4 <SEP> Teilen <SEP> Ka, liarm <SEP> in <SEP> 100 <SEP> Teilen <SEP> tertiären <SEP> Butylalkohol
<tb> langsam <SEP> versetzt. <SEP> Hierauf <SEP> lässt <SEP> man <SEP> innert
<tb> 2 <SEP> :Stunden <SEP> :
2,3 <SEP> Teile <SEP> traus,-Dehydroandro steron,-gelöst <SEP> in <SEP> 200 <SEP> Teilen <SEP> Äther, <SEP> zulaufen
<tb> und <SEP> rührt <SEP> unter <SEP> Durchleiten <SEP> von, <SEP> Acetylengas
<tb> noch <SEP> 12 <SEP> Stunden <SEP> weiter. <SEP> Man <SEP> zersetzt <SEP> ;das
<tb> Reaktionsgemisch <SEP> mit
<tb> gesättig ter <SEP> <U>Amm</U>onehloriddösung <SEP> und <SEP> arbeitet <SEP> wie
<tb> üblich <SEP> auf. <SEP> Aus <SEP> dem <SEP> nach <SEP> ;dem <SEP> Verjagen
<tb> der <SEP> Lösungsmittel <SEP> verbleibenden <SEP> Rückstand
<tb> trennt <SEP> man <SEP> unverändertes <SEP> trans-DehydTo anidTOSteron <SEP> in <SEP> gewohnter <SEP> Weise <SEP> mit <SEP> Keton xeagentieri <SEP> ab <SEP> und <SEP> gewinnt <SEP> in <SEP> sehn <SEP> guter
<tb> Ausbeute <SEP> 45-17-Äthinyl-andrwtendiol--(3,17)
<tb> vom <SEP> F. <SEP> 240 <SEP> bis <SEP> 242'.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 5:</I>
<tb> 2,3 <SEP> Teile <SEP> trans,-Androstexon <SEP> werden <SEP> nach
<tb> ,der <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> beschriebenen <SEP> Arbeitsweise
<tb> mf <SEP> Aoetylen-Kalium <SEP> umgesetzt. <SEP> Mau <SEP> erhält
<tb> nach <SEP> dem. <SEP> Ümkristaslisieren <SEP> aus <SEP> Äther-Pentan <SEP> .
<tb> 17 <SEP> Ätthinyl-auclrostandi:al-(3,17) <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 255
<tb> bis <SEP> <B>2..57</B> <SEP> <SEP> in <SEP> einer <SEP> Aulsbeute <SEP> von <SEP> über <SEP> <B>80%.</B> <I>Beispiel 6:
</I> In ca. 850 Teile flüssigem Ammoniak (kühlt mit Trockeneis und Aceton) werden ca.. 26 Teile Kalium gedöst und in die Lösung solange Acetylen eingeleitet, bis die blaue Farbe verschwunden ist (ca. 3 Stunden).
Dann wird langsam eine Lösung bezw. Suspension von 10 Teilen Ostron in 350 Teilen Dioxan und 150 Teilen Benzol zugesetzt. Man entfernt jetzt die Kältemisehung, lässt ca.. 2 Stunden stehen und rührt dann über Kaoht die Lösung weiter.
Darauf versetzt man die Reaktionslösung mit Eis und Wasser, säuert mit Schwefelsäure an bis zur kongosauren Reaktion und schüttelt die U sung fünfmal mit Äther aus.
Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wamex, 5 % iger S S odalösiung und wieder mit Wasser ge- waschen, bis das Waschwasser neutral ist. Dann wird der Äther abgedampft,
der Rück stand in. wenig Methanol gelöst und mit Waliser verdünnt. Das abgeschiedene Pro dukt wird aus wäss(rigem Methanol um kristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 80,%. Das so erh;astene 17-Äthinyl-öjstradiol- (3,17) schmilzt bei 144 bis 145'.
Ganz analog gewinnt man zum Beispiel auch 17 - Äthinyl - dihydro - equilenin vom F. 180<B>'</B>sowie das 17-Äthinyl-dihydro-equilin vom F. 182 .
Als Ausgangsstoffe können eben@sogut an@ dere Caxbonylverbinidungen der Cyclopentano- polyhydrophenanthren-Pveihe, wie sie im<B>Ab-</B> satz 4 der Beschreibung erwähnt sind, Ver- wen@duug finden.