DE959190C - Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dibromallopregnanen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 28. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 120 GRUPPE 25o5 INTERNAT. KLASSE C 07c

G 14488IVb112 ο

Alan Gibson Long, Greenford, Middlesex, und John Selwyn Hunt, South Ruislip, Middlesex (Großbritannien)

sind als Erfinder genannt worden

G. N. R. D. Patent Holdings Limited, London

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dibromallopregnanen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 22. Mai 1954 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 6. September 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 7. Februar 1957

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 21. Mai.1953 und 7. Mai 1954 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂OR

OH

15 worin R eine Acylgruppe, beispielsweise eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe, bedeutet.

Rosenkranz, Mancera, Gatica und Djerassi (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 4077) zeigten, daß Verbindungen ähnlich der oben angegebenen in die entsprechenden in 4-Stellung unge- ao sättigten 2-Jod-3-ketone durch Behandlung mit Natriumjodid umgewandelt werden können und daß diese; Verbindungen mit Chrom-II-chlorid u. ä. Reagentien zu in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden reduziert werden können. Vor kurzem haben Rosenkranz, Djerassi, Yashin und Pataki (Nature, Bd. 168, 1950, S. 28) diese Reaktionen verwendet, um 4, S-Dihydroallocortison-ai-acetat in Cortison-21-acetat unter Verwendung einer 2, 4-Dibromzwischenverbindung umzuwandeln. Die Herstellung derartiger 2, 4-Dibromverbindungen aus 3-Ketoallosteroiden wurde in früheren Veröffentlichungen von

Djerassi und seinen Mitarbeitern beschrieben und soll weiter unten ausführlicher behandelt werden. Im Hinblick auf das obenerwähnte Verfahren zur Umwandlung von 2, 4-Dibrom-4, 5-dihydroallocortison-21-acetat in Cortison-21-acetat ist es offensichtlich, daß erstere Verbindung eine wertvolle Zwischenverbindung bei der Synthese von Cortison ist und daher ein verbessertes Verfahren zu deren Herstellung ebenfalls wertvoll bei Cortisonsynthesen ist. Djerassi und Mitarbeiter haben in einer Reihe von Veröffentlichungen gezeigt, daß die Umsetzung eines 3-Ketoallosteroids mit 2 Moläquivalenten Brom die Bildung eines 2, 2-Dibromderivats bewirkt, welches sich unter der Einwirkung von Bromwasserstoff zu dem entsprechenden 2,4-Dibromisomeren umlagert (siehe z. B. Djerassi und Scholz, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 69,1947, S. 2410 und Rosenkranz, Pataki, St. Kaufmann, Berlin und Djerassi, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 4081). Das ao Verfahren bestand in allen Fällen darin, die Bromierung in Eisessig, dem eine kleine Menge Bromwasserstoff zugefügt war, durchzuführen. Nach der Zugabe des Broms wurde die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. In dieser Zeit fand die as Umlagerung der 2, 2-Dibromzwischenverbindung statt. In der obenerwähnten Veröffentlichung, in der die Herstellung von Cortison-21-acetat aus 4, 5-Dihydroallocortison-21-acetat über eine 2, 4-Dibromzwischenverbindung beschrieben wird (Rosenkranz, Djerassi, Yashin und Pataki, Nature, Bd. 168, 1950, S. 28), werden keine Ausbeuten für die Herstellung der 2, 4-Dibromzwischenverbindung angegeben, die in unreinem Zustand isoliert wurde, noch für die aufeinanderfolgenden Stufen, die zu Cortison-21-acetat führen. Wenn man nach den Verfahren der obenerwähnten Autoren, wie sie in der Literatur beschrieben sind, arbeitet, kann man nur Ausbeuten von 10 bis 12 % bei der Umwandlung von 4, 5-DihydroaUocortison-21-acetat zu Cortison-21-acetat erhalten.

Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der 21-Ester des 2, 4-Dibrom-4, 5-dihydroallocortisons gefunden, wobei beträchtlich höhere Ausbeuten erhalten werden können, als nach dem von Djerassi und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Zeit zur Umlagerung der 2, 2-Dibromzwischenverbindung in die erforderliche 2> 4-Dibromverbindung von annähernd 16 Stunden, wie sie von Djerassi und Mitarbeitern benötigt wird, auf annähernd 180 bis 3 Minuten herabgesetzt, je nach der angewandten Temperatur, welche zwischen —20 bis +50° liegen kann. Es wurde weiterhin gefunden, daß das Volumen des Lösungsmittels gewünschtenfalls herabgesetzt werden kann, so daß die Bromierung in Suspension, statt in einer Lösung, wie in dem vorher beschriebenen Verfahren durchgeführt wird.

Offensichtlich werden während der Einwirkung von 2 Mol Brom auf ein 4, 5-DihydroalIocortison-2i-aeylat die 2, 2-Dibromisomeren gebildet, und da während der Bromierung Bromwasserstoff frei wird, wird gewöhnlich die 2, 2-Dibromverbindung in situ isomerisiert; die 2, 2-Dibromverbindung kann jedoch auch durch Bromierung eines 4, S-Dihydroallocortison-ai-acylats mit ι Mol Brom zu dem 2-Bromderivat und anschließende weitere Bromierung des letzteren mit ι Mol Brom unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Kaliumacetat, hergestellt und isoliert werden. Bei der erfindungsgemäß durchgeführten Dibromierung eines 4,5-Dihydroallocortison-21-acylats unter nicht basischen Bedingungen wird die Zeit für die Umlagerung von der ersten Bromzugabe an gerechnet. In solchen Fällen ist es auch erwünscht, weiteren Bromwasserstoff zuzugeben, da der durch die Bromierungsstufe gebildete für eine tatsächlich wirksame Umlagerung nicht ausreicht.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 21-Ester des 4,5-Dihydroallocortisons mit etwa 1,9 bis 2,3 Moläquivalenten Brom in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bromiert und die gebildeten 2,2-Dibromverbindungen in Gegenwart einer Bromwasserstoffkonzentration von 0,1 bis 5 n, gegebenenfalls unter Zusatz von Bromwasserstoff, innerhalb von etwa 3 bis 180 Minuten von der ersten Bromzugabe ab gerechnet, umgelagert. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die Bromierung mit einer Suspension des Ausgangsmaterials in dem inerten organischen Lösungsmittel vornehmen.

Es wurde gefunden, daß das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 2, 4-Dibrom-4, 5-dihydroallocortison-21-acetat viel reiner als dasjenige nach dem Verfahren von Djerassi und Mitarbeitern erhaltene Produkt ist und in kristalliner Form durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylacetat/n-Hexan, in Ausbeuten bis zu 72% erhalten werden kann. Eine beträchtliche Menge des Ausgangsmaterials kann aus der Mutterlauge durch Reduktion, beispielsweise mit Chrom-II-chlorid, wiedergewonnen werden, so daß die Gesamtausbeute auf 82 °/₀ erhöht wird. Das inerte organische Lösungsmittel kann eine aliphatische Carbonsäure mit ι bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure oder eine Mischung von mehreren derartigen Säuren mit oder ohne Zusatz eines chlorierten Kohlen-Wasserstoffs, beispielsweise Chloroform, sein.

Halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Methylenchlorid, können ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden, vorteilhaft in Mischung mit anderen Lösungsmitteln. So ist beispielsweise Methylenchlorid, das 10 % Diäthyläther oder 2 % Äthanol enthält, ein geeignetes Lösungsmittel. Es ist nicht möglich, allgemeine Richtlinien aufzustellen, nach denen das Lösungsmittel ausgewählt werden soll; die Eignung eines speziellen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches kann lediglich durch Vorversuche. bestimmt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt des Mediums soll 0,5% nicht übersteigen.

Die Bromierung kann in homogener Lösung durchgeführt werden; es kann jedoch auch eine Suspension iao des Steroidausgangsmaterials in feinverteilter Form verwendet werden. Es war bisher nicht bekannt, daß Suspensionen bei derartigen Reaktionen verwendet werden können, und es wurde nun gefunden, daß es oft zweckmäßig ist, Suspensionen zu verwenden, um iss dadurch große Reaktionsvolumina zu vermeiden.

Die bevorzugte Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich die gleichzeitige Bromierung und Umlagerung, kann bei Temperaturen von —20 bis +50° ausgeführt werden, vorzugsweise bei Temperaturen von 15 bis 20⁰. Die untere Temperaturgrenze kann je nach der Art des Lösungsmittels variieren, da einige der angegebenen Lösungsmittel schon bei höheren Temperaturen als —20° fest werden. Wie oben angegeben, soll die Umlagerung innerhalb von etwa 3 bis 180 Minuten beendet sein, bei einer kombinierten Bromierung und Umlagerung wird die Reaktionszeit von der Bromzugabe an gerechnet. Die untere Zeitgrenze entspricht der oberen Temperaturgrenze. Es wurde gefunden, daß die optimale Zeit entsprechend der Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, dem verwendeten Lösungsmittel und der zugesetzten Bromwasserstoffmenge variiert. Dementsprechend soll die optimale Zeit, während der man die Reaktionsmischung nach Beendigung der Bromzugabe stehenläßt, durch Vorversuche unter Berücksichtigung der jeweiligen Reaktionsbedingungen bestimmt werden. Es wurde beispielsweise gefunden, daß bei Verwendung des bevorzugten Temperaturbereichs von 15 bis 20⁰ die optimale

as Zeit zwischen 3 und 15 Minuten liegt. Nach dieser Zeit soll die Reaktion, beispielsweise durch Eingießen der Reaktionsmischung in ein großes Volumen Wasser, beendet werden.

Bei dem kombinierten Bromierungs- und Umlagerungsverfahren sollen zwischen 1,9 und 2,3 Moläquivalente, vorzugsweise 2,1 Moläquivalente, verwendet werden. Das Brom soll so rasch wie möglich zugesetzt werden, wobei darauf zu achten ist, daß niemals ein großer Überschuß von nicht umgesetztem Brom vorhanden ist. Bei Verwendung einer aliphatischen Säure als Lösungsmittel kann die Geschwindigkeit der Bromzugabe, beispielsweise durch portionsweise Zugabe, gesteuert werden, wobei die Entfärbung nach jeder Zugabe vor der nächsten Zugabe abzuwarten ist. Bei Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel verläuft die Bromierungsstuf e zu rasch, um diese Art der Steuerung durchzuführen, und die günstigste Geschwindigkeit kann nur durch Versuch bestimmt werden. Bei Versuchen in verhältnismäßig kleinem Maßstab ist es im allgemeinen zweckmäßig, das Brom während 10 bis J.5.. Minuten zuzufügen. Wie oben festgestellt, wird das Verfahren in Gegenwart von Bromwasserstoff durchgeführt, dieser ist ein spezifischer Katalysator für die Umlagerung der 2, 2-Dibromzwischenverbindungen zu den gewünschten 2, 4-Dibromverbindungen. Vorzugsweise wird daher das Reaktionsgemisch vor der Bromzugabe durch Zusatz von Bromwasserstoff auf eine Bromwasserstoffkonzentration von 0,1 bis 5 η gebracht.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Zu einer feinverteilten Suspension von 80 g AlIopregnan-17 a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat in 900ml Essigsäure (0,1% Feuchtigkeit) wurde eine 5,6 η-Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (70 ml, 2 Moläquivalente, 0,1 °/₀ Feuchtigkeit) zugesetzt. Die Suspension wurde kräftig gerührt, wobei eine Bromlösung (64,8 g, 2,05 Moläquivalente) in 200 ml Essigsäure innerhalb 3¹Z₄ Minuten zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde währenddessen auf etwa i6° mittels eines Eiswasserbades gekühlt. Nach Zugabe des gesamten Broms wurde das umgebende Eiswasser entfernt und die Lösung weitere 6" Minuten gerührt. Dann wurde sie in 3 1 Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden abgetrennt, mit Wasser, 0,25 n-Natriumbicarbonatlösung, nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf eine kleine Menge eingedampft, mit 250 ml Äthylacetat versetzt und dann weiter destilliert. Der Rückstand (120 g) wurde zu einer siedenden Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 60 ml Cyclohexan gegeben. Beim Erwärmen und Rühren fiel 2,4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat aus. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt mit 80 ml Benzol verdünnt, die Dibromverbindung gesammelt, zweimal mit Benzol und schließlich mit η-Hexan gewaschen. Die Ausbeute betrug 72,3 g (65%); F. = 172 bis 174⁰ (Zers.) [α]£=+8ΐ^β (c = 1,04, in Chloroform).

Analyse C₂₃H₃₀O₆Br₂

berechnet: Br 28,4; gefunden: Br 28,0.

Beispiel 2

5 g feinverteiltes Allopregnan-i7a, 2i-diol-3, n, 2O-trion-2i-acetat wurden in einer Mischung von Essigsäure (56 ml, 0,1 °/₀ Feuchtigkeit) und 14 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform, die auf o° gekühlt worden war, suspendiert. Es wurde eine 4,2 n-Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (6 ml, 2 Moläquivalente) zugesetzt und dann unter Rühren eine Lösung von Brom (4 g, 2 Moläquivalente) tropfenweise während 27 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde weitere 70 Minuten bei 0° stehengelassen, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zu 4 ml heißem Äthylacetat gegeben und gerührt, bis sich die Dibromverbindung abgeschieden hatte. Das Produkt wurde gesammelt und mit Benzol und η-Hexan gewaschen. Es wurden 3,3 g (47,5%) 2, 4-Dibromallopregnan-i7a, 21-OÜ0I-3,11, 20-trion-21-acetat erhalten; F. = 174 bis 176⁰ (Zers.); [a]_D = -f 8i° (Chloroform).

Beispiel 3

5 g einer feinverteilten Suspension von Allopregnan-17a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat in einer Mischung iao von 60 ml Essigsäure (0,1 % Feuchtigkeit) und 65 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wurde auf —12⁰ abgekühlt und mit einer 4,2 η-Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (12 ml, 4 Moläquivalente) unter gleichzeitigem Rühren der Suspension versetzt, ias dann wurde eine Lösung von 4 g (2 Moläquivalente)

Brom in 14 ml Essigsäure während 15 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 60 Minuten bei —12° stehengelassen. Dann ließ man sie sich während 100 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann wurde Wasser zugesetzt und die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 4 ml heißem Äthylacetat gerührt, worauf sich die Dibromverbindung abschied. Das Produkt wurde gesammelt, mit Benzol und η-Hexan gewaschen. Es wurden 2,4 g (34,4%) 2,4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3,11, 20-trion-21-acetat erhalten; F. = 175 bis 176⁰ (Zers.); [ab = + 78,5° (Chloroform).

Beispiel 4

Eine feinverteilte Suspension von 20 g Allopregnan-17a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat in einer Mischung

von 70 ml Essigsäure und 120 ml Ameisensäure (98 bis ioo%ig, durch Zugabe von Essigsäureanhydrid entwässert) wurde mit einer 5,6 η-Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (9 ml, 1 Moläquivalent) und anschließend mit einer Lösung von Brom (16,2 g,

^as 2,25 Moläquivalente) in 50 ml Essigsäure behandelt. Die Bromlösung wurde während 2 Minuten bei gleichzeitigem kräftigem Rühren der Reaktionsmischung zugesetzt. Nach weiterem 5 minütigem Rühren wurde die Lösung in 1200 ml Wasser gegossen

und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abge-

dampft und der Rückstand unter Rühren zu einer siedenden Mischung von 15 ml Äthylacetat und 18 ml Cyclohexan gegeben, was die Abscheidung der Dibromverbindung bewirkte. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Mischung mit Benzol verdünnt und das Produkt gesammelt, zweimal mit Benzol und schließlich mit η-Hexan gewaschen. Es wurden 14 g (50,5 %) 2,4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat erhalten; F. = 166 bis 167⁰ (Zers.); [a]_B = + 93⁰ (Chloroform).

Beispiel 5

a) Herstellung von 2, 2-Dibromallopregnan-i7 a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat. 10 g 2-Bromallopregnan-i7a, 2i-diol-3,11, 2o-trion-2i-acetat wurden in 0,5 n-Kaliumacetat in Essigsäure (600 ml; Feuchtigkeit 0,1%) bei 8o° gelöst. Eine Lösung von Brom (1,25 ml; 1,15 Mol) in 100 ml 0,5 n-Kaliumacetat in Essigsäure wurde so rasch zugegeben, wie das Halogen aufgenommen wurde. Die Zugabe dauerte etwa 15 Minuten; danach wurde die Lösung in 6 1 Kochsalzlösung gegossen. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit io%iger Essigsäurelösung gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Auf diese Weise wurden 10 g einer rohen Dibromverbindung, [a]a = -+- 135⁰ (Chloroform), erhalten, die aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert wurde. Es wurden 4,25 g (Ausbeute 36%) 2, 2-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-2i-acetat als Nadeln erhalten. F. = i6o bis 164⁰ (Zers.); [α]£ = + 152⁰ Chloroform).

Analyse: C₂₃H₃₀O₆Br₂ berechnet: Br 28,4;

gefunden: Br 28,3.

b) Herstellung von 2, 4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat. 3,35 g 2, 2-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat wurden in 100 ml Essigsäure (0,1 °/₀ Feuchtigkeit) suspendiert; zu dieser Suspension wurde eine 3,4n-Lösung Bromwasserstoff in 6,7 ml Essigsäure gegeben. Nach 10 Minuten war der feste Stoff in Lösung gegangen, und der weitere Reaktionsverlauf wurde in einer Polarimeterröhre verfolgt. Nach 10 Minuten betrug die spezifische Drehung + 80,5°, nach 15 Minuten war sie auf + 78⁰ gefallen und blieb dann konstant. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 4 I Kochsalzlösung verdünnt und das gefällte Material gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. 3,05 g Rohprodukt wurden in 50 ml Benzol gelöst, und zu der erwärmten Lösung wurden 40 ml η-Hexan zugesetzt. Dies bewirkte die Fällung eines schmierigen festen Körpers. Man ließ die Mischung auf o° abkühlen, dann wurde die überstehende Flüssigkeit abdekantiert und die Substanz in 10 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde erwärmt und gerührt, worauf sich 2, 4-Dibromallopregnan-i7a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat abschied. Das Produkt wurde gesammelt, mit Benzol und dann mit η-Hexan gewaschen. Es wurden 1,62 g (48,5%) vom F. = 172 bis 174⁰ (Zers.); [o]d = + 91,5° (Chloroform) erhalten. Umkristallisieren aus einem Gemisch von 30 ml Äthylacetat und 68 ml n-Hexan ergab 1,16 g farblose. Nadeln vom F. = 172 bis 173⁰ (Zers.); [α]_Λ = + 87⁰ (c = 1,01%, in CHCl₃).

Analyse: C₂₃H₃₀O₆Br₂ berechnet: Br 28,4;

gefunden: Br 27,5.

Beispiel 6

Bromierung des Dihydroallocortisonacetats in Methylenchlorid

a) In Methylenchlorid allein. Eine Lösung von Brom in trockenem Methylenchlorid (1,02 n; 16,0 ml; 1,1 Mol) wurde auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 3 g Dihydroallocortisonacetat in 87 ml trockenem Methylenchlorid, das 1 Mol Bromwasserstoff enthielt, zugegeben. Eine weitere Bromlösung (1,02η; i6,o ml; 1,1 Mol) wurde unter Rühren während Y₂ Stunde zugegeben. Das Produkt wurde wie unter a) vorstehend beschrieben isoliert. Es wurde eine glasartige Masse erhalten, die in einer siedenden Mischung von 3 ml Cyclohexan und 3 g Äthylacetat gelöst wurde. Nach Abkühlen und Zugabe von 3 ml Benzol schied sich 2,4-Dibromdihydroallocortisonacetat langsam ab. Die feste Substanz wurde gesammelt und mit 3 ml Benzol und 3 ml Äther gewaschen. iao Es wurden 0,98 g; [o]d = + 85⁰ (c = 1,0, in Chloroform) vom F. = 175⁰ (Zers.); Br = 28,0°/₀, erhalten.

b) In Methylenchlorid, das Äthyläther enthält. Eine Lösung von Brom in trockenem Methylenchlorid (1,05 n; 32,5 ml; 2,3 Mol) wurde während 15 Minuten 1*5 unter Rühren zu einer Lösung von 3 g Dihydroallo-

cortisonacetat in einer Mischung von 75 ml Methylenchlorid und 12 ml Äthyläther, der 1 Mol Bromwasserstoff enthielt, zugegeben. 2,4-Dibromdihydroallocortisonacetat wurde isoliert und wie vorstehend unter b) angegeben, umkristalHsiert. Ausbeute: 1,26 g feste Substanz; [d\_D = + 86° (c = 1,0, in CHCl₃), F. = 173° (Zers.); Br = 28,8%.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dibromallopregnanen der allgemeinen Formel

   CH₂OR

   OH

   worin R eine Acylgruppe, insbesondere eine Acetyl-gruppe, bedeutet, durch Bromierung eines 4, 5-D1-hydroallocortison-21-acylats mit Brom und Umlagerung der gebildeten 2, 2-Dibromverbindung in Gegenwart von Bromwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung und die Umlagerung in Gegenwart einer'Bro-nwasserstoffkonzentration von 0,1 bis 5 η durchführt und die 2,2-Dibromverbindung zur Umlagerung etwa 3 bis 180 Minuten mit dem Bromwasserstoff in Berührung läßt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung ohne Isolierung der 2, 2-Dibromverbindung durchführt, wobei die Reaktion etwa 3 bis 180 Minuten nach der ersten Bromzugabe beendet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung in Gegenwart von zusätzlich zugefügtem Bromwasserstoff durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung in einer Suspension des Ausgangssteroids in einem inerten Lösungsmittel ausführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel eine aliphatische Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, der andere inerte Lösungsmittel enthalten kann, insbesondere Essigsäure, Chloroform oder Methylenchlorid, das Äthanol oder Diäthyläther enthalten kann, verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, im Bereich von 15 bis 20° und die Reaktionszeit im Bereich von 3 bis 15 Minuten liegt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 69,1947, S. 2404ο.,— Bd. 72, 1950, S. 4o8iff.

   © 609 617/501 8.56 (609 809 2. 57)