AT158267B - Verfahren zur Darstellung von Androsten-(4)-dion-(3.17) und dessen Stereoisomeren. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von   Androsten- (4)-dion- (3.   17) und dessen Stereoisomeren. 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Darstellung von Androsten- (4)-   don-(3.   17), das darin besteht, dass man auf   Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17),   gegebenenfalls nach Schützen der Doppelbindung, zweckmässig durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff, für die Oxydation sekundärer Carbinolgruppen zu Ketogruppen übliche Oxydationsmittel einwirken lässt, wobei, falls die Doppelbindung nicht geschützt wurde, solche Oxydationsmittel verwendet werden, die die Doppelbindung nicht wesentlich angreifen, und hierauf die allenfalls vorhandenen, die Doppel- 
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 das aus natürlichen Quellen, wie z.

   B. aus Hoden bzw. dem Harn männlicher Individuen oder synthetisch gewonnen wird, entsteht auf diese Weise das Androsten- (4)-dion- (3. 17) 
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 Da dieses Diketon eine beträchtlich höhere physiologische Wirksamkeit besitzt, als z. B. das Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17), wird besonders diese erfindungsgemässe   Überführungsmöglichkeit   im folgenden in den Vordergrund gehoben. 



   An Stelle von   Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17) können auch   dessen Stereoisomere als Ausgangsstoffe verwendet werden, die sich von der genannten Verbindung nur durch die Anordnung des H und OH am C-Atom in 3-Stellung unterscheiden ; da bekanntlich Stereoisomere in chemischer Hinsicht grundsätzlich gleich reagieren, so verläuft auch bei ihnen die Oxydation im gleichen Sinn. 



   Beispiel   l   : 2   Androsten- (5) -01- (3) -on- (17)   werden in 100 cm'Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei Zimmertemperatur eine Lösung von   1'1   g Brom in 30 cm'Eisessig unter Rühren. Sobald die Lösung farblos ist, wird 1 g Chromsäureanhydrid, in 10   cm'80% igem   Eisessig gelöst, allmählich zugesetzt und die Reaktionsmischung ein bis zwei Tage stehen gelassen. Hierauf werden 5 g Zinkstaub zugesetzt und die Mischung durch zwölf Stunden bei Zimmertemperatur kräftig gerührt.

   Die Lösung 

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 wird filtriert, das Filtrat in 1 bis   2l   Wasser gegossen, in der Kälte mit verdünnter   Atznatronlösung-   neutralisiert, mit Äther extrahiert, die   ätherische Lösung   mit verdünnter Ätznatronlösung und Wasser gewaschen und der Äther abgedampft. Der Rückstand wird aus   verdünntem Alkohol,   Eisessig, Essigsäureäthylester oder Ligroin umkristallisiert, wobei   Androsten- (4) -dion- (3. 17)   in Kristallen vom F =169-170'erhalten wird. 



   Die Oxydation kann auch in der Weise erfolgen, dass man das Dibromderivat in 100   Ci)     Benzol   
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 Schwefelsäure durch acht Stunden in der Kälte schüttelt. Hierauf wird das   entstandene Mangandioxyd   mittels   Schwefeldioxyd   in Lösung gebracht, die   Benzolsehicht   von der wässerigen Schicht abgetrennt und im   Vakuum   zur Trockne eingedampft. 
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 sodann eine Lösung von   0'25   g Chlor in 25 cm3 Tetrachlorkohlenstoff bei Zimmertemperatur tropfenweise zugegeben.

   Hierauf wird der Tetrachlorkohlenstoff im   Vakuum   abgedampft, der Rückstand in 100   cm3 Eisessig gelöst   und mittels einer Lösung von   O' g Chromsäureanhydrid   in 10   cl     7a% igem   Eisessig oxydiert. Die Aufarbeitung und   Entchlorung   des   Oxydationsproduktes   erfolgt wie im Beispiel 1. 



   Beispiel   3   : 2 g   Androsten- (5) -ol- (3) -on- (17)   werden in 100 cm3 einer Mischung gleicher Teile Äther und absolutem Alkohol gelöst. In diese Lösung werden 40 g trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das Reaktionsgemenge in der Kälte durch ein bis zwei Tage stehen gelassen. Hierauf wird der Äther bei sehr niedriger Temperatur im Vakuum abgedampft, das ausgefallene   Monoehlorderivat   abgesaugt, in Eisessig gelöst und mit 0-6   g   Chromsäureanhydrid in Eisessig oxydiert. Nach der Oxydation wird der Grossteil der Essigsäure in einem Hochvakuum bei möglichst niedriger Temperatur abgedampft. 



  Der Rückstand wird mit Pyridin unter   Rückfluss   zum Kochen erhitzt, um Chlorwasserstoffsäure abzuspalten, dann in verdünnte   Schwefelsäure   gegossen, mit Äther extrahiert und die ätherische   Lösung   mit verdünnter Alkalilauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird zur Trockne eingedampft und das den Rückstand bildende   Androsten- (4)-dion- (3.   17) durch Umkrisfallisieren gereinigt. 
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 und auf eine Aussentemperatur von etwa   280 erhitzt   ; sodann werden 5 g fein gepulvertes Kupferoxyd in die geschmolzene Masse in mehreren Anteilen eingeführt. Nach weiterem Erhitzen durch eine Stunde 
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 in den vorhergehenden Beispielen, isoliert. 



   Es können natürlich Abänderungen bei den in den Beispielen angegebenen Reaktionsbedingungen gemacht werden. So kann z. B. die Halogenierung des Ausgangsproduktes nicht nur in Eisessig oder in Tetrachlorkohlenstoff ausgeführt werden, sondern es können ebensogut auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden, die nicht wesentlich durch Halogen angegriffen werden, wie z. B. 



  Chloroform u. dgl. 



   Für die Abspaltung von Halogenwasserstoff oder Halogen aus den Oxydationsprodukten kommen ausser der Behandlung mit Pyridinbasen bzw. Zinkstaub oder alkalisch wirkenden Mitteln noch Methoden, die z. B. in Houben"Die Methoden der organisehen   Chemie", 2. Auflage (1922), Band 2.   



  Seiten   744-746, beschrieben   sind, in Betracht. 



   Ferner kann die Oxydation ausser mit Chromsäureanhydrid oder Kaliumpermanganat auch noch durch andere Oxydationsmittel bewirkt werden, die imstande sind, eine sekundäre Carbinolgruppe in eine Ketogruppe umzuwandeln, wie z. B. Biehromat in saurer Lösung, Erdalkalipermanganate,   Metalloxyde u.   dgl. 



   Für die Abseheidung der halogenierten Zwischenprodukte und des ungesättigten Endproduktes können nicht nur die in den Beispielen beschriebenen, sondern auch andere Methoden benutzt werden : so kann man z. B. die angeführten Verbindungen als   unlösliche   oder   schwerlösliche   Kondensationsprodukte, beispielsweise mit typischen Ketonreagenzien, abscheiden. 



   Die Reinigung der erwähnten Zwischen-und Endprodukte kann durch fraktionierte oder wiederholte Kristallisation, Destillation, Sublimation u. dgl. erfolgen. 



   PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von   Androsten- (4)-dion- (3.   17), dadurch gekennzeichnet, dass man auf   Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17),   gegebenenfalls nach Schützen der Doppelbindung, zweckmässig durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff für die Oxydation   sekundärer   Carbinolgruppen zu Ketogruppen übliche Oxydationsmittel einwirken lässt, wobei, falls die Doppelbindung nicht geschützt wurde, solche Oxydationsmittel verwendet werden, die die Doppelbindung nicht wesentlich angreifen, und hierauf die allenfalls vorhandenen, die Doppelbindung   schützenden   Substituenten wieder abspaltet.

Claims (1)

1. 2. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man an Stelle des Dehydroandrosterons dessen Stereoisomere als Ausgangsstoffe verwendet.