AT158271B - Verfahren zur Darstellung von Pregnen-(4)-dionen-(3.20). - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von Pregnen- (4)-dionen- (3. 20). 



   Im Stammpatent Nr. 154665 ist ein Verfahren zur Darstellung von   Pregnen- (4) -dionen- (3.   20)   geschützt,   das darin besteht, dass man   Pregnen- (5) -oH3) -one- (20)   in der für die Oxydation sekundärer Alkoholgruppen zu Ketogruppen üblichen Weise oxydiert. Um die Doppelbindung vor dem Eingriff der   Oxydationsmittel zu schützen,   sättigt man die Doppelbindung vor der Oxydation durch Anlagerung von Halogen. Nach beendigter Oxydation spaltet man das Halogen wieder ab, wobei die Doppelbindung nach   4-5-Stellung   verschoben wird. 



   Nach dem im ersten Zusatzpatent   Nr. 155626 geschützten   Verfahren wird die Doppelbindung 
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 durch Behandlung mit Pyridinbasen wieder abgespalten wird. 



   Wie nun gefunden wurde, kann man auch, ausgehend von   Pregnen- (4) -oH20) -onen- (3),   in der gleichen Weise zu   Pregnen- (4) -dionen- (3. 20)   gelangen. 
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 Weise, z. B. durch Isolierung aus natürlich vorkommenden Stoffen oder auf synthetischem Wege, beispielsweise durch Einwirkung von Halogen auf   Pregnanol- (20) -one- (3)   und Abspaltung von Halogenwasserstoff aus den gebildeten   Monohalogen-pregnanolonen   (B. 67 [1934] 2092), gewonnen werden. 



   Wie bei den Verfahren des Stammpatentes und ersten Zusatzpatentes kommen auch für das vorliegende Verfahren als Oxydationsmittel ebenfalls besonders Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie Chromsäureanhydrid u. dgl., ferner Permanganate der Alkali-und Erdalkalimetalle in Betracht. Ebenso bringt man zweckmässig die zu oxydierenden Oxyketone in Form gesättigter Halogenverbindungen in Ansatz. 



   Weiterhin kann man die Oxydation auch hier mit Oxydationsmitteln   durchführen,   die die Doppelbindung nicht wesentlich angreifen, z. B. mit Hilfe oxydierend wirkender Metalloxyde, wie Kupferoxyd, Silberoxyd u. dgl., oder mit Hilfe von Wasserstoffsuperoxyd. 
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 Lösung gibt man eine   0'21 g   Sauerstoff entsprechende   Menge Chromsäureanhydrid-Eisessig-Lösung.   



  Nachdem man die Reaktionsmisehung durch zwölf Stunden bei Zimmertemperatur hat stehen lassen, wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt und aus Alkohol und verdünntem Aceton umkristallisiert. 



  Hiebei erhält man das   lonobrom-pregnandion- (3.   20) vom   F ==186-187    (unter Zersetzung) in kleinen Nadeln. 



   5 g der so erhaltenen Bromverbindung werden in 150   cm3   wasserfreiem Pyridin durch zwölf Stunden gekocht ; das Reaktionsprodukt wird mit Wasser gefällt, nach Neutralisierung des Pyridins mit verdünnter Schwefelsäure wird mit Äther extrahiert, der Extrakt eingedampft und der Rückstand aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das   Pregnen- (4)-dion- (3.   20) wird in Form von Nadeln vom F =   1210 gewonnen.   Das Gemisch mit Corpus-luteum-Hormon zeigt eine Sehmelzpunkterniedrigung. 



   Beim Erhitzen zum Schmelzpunkt verwandeln sich die Nadeln in wohldefinierte Prismen, die einen Schmelzpunkt von 128  zeigen. Der Schmelzpunkt des Dioxims der beiden polymorphen Modifikationen liegt bei ungefähr   243    (unter Zersetzung). Der Schmelzpunkt eines Gemenges mit dem Dioxim des Corpus-luteum-Hormons zeigt keinerlei Depression. 



   Beispiel 2 : 2 g   Pregnen- (4) -oH20) -on- (3) werden   in 50   cm3   einer Lösung gleicher Teile Äther und absoluten   Alkohols gelöst   und in diese Lösung 20 g trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. 



  Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden stehengelassen. Hierauf wird die Lösung durch teilweises Verdampfen des Lösungsmittels ankonzentriert und das ausgefällte   Monobrompregnenol- (20)-on- (3)   abfiltriert, in Eisessig gelöst und mit   0'3 g   Chromsäureanhydrid, in Eisessig gelöst, oxydiert. Nach der Oxydation wird der grösste Teil des Eisessigs im hohen Vakuum abgedampft, wobei die Temperatur so niedrig als möglich gehalten wird. Der Rückstand wird mit 100   cs   Alkohol und 6 g Kaliumacetat vermischt und acht Stunden zum Kochen erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des Äthers wird das   Pregnen- (4)-dion- (3.   20) gewonnen. 
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 Lösung werden 20 g trockenes Bromwasserstoffgas unter Kühlung eingeleitet.

   Nach 24 Stunden wird die Lösung durch teilweises Verdampfen des Lösungsmittels ankonzentriert, die ausgefällte Monobromverbindung abfiltriert und in 100   cm3   Eisessig gelöst. Dieser Lösung wird während des Abkühlens eine Lösung von   0'3 g   Chromsäureanhydrid in Eisessig zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemenge zwei Tage lang gestanden ist, wird es mit 5 g   Kaliumaeetat   durch vier Stunden zum Kochen erhitzt, *) Erstes Zusatzpatent Xr. 155626. 

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 in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Äthers und weiterer Reinigung erhält man das   Pregnen- (4)-dion- (3.   20). 



   Beispiel 4 : Eine Lösung von   Pregnen- (4)-ol- (20)-on- (3)   in reinem Eisessig wird mit einer drei Atomen Sauerstoff je Mol. entsprechenden Menge Chromtrioxyd, in Eisessig gelöst, versetzt, wobei man darauf achten muss, dass die Temperatur   150 nicht   übersteigt. Das Gemisch wird ein bis zwei Tage im Eisschrank aufbewahrt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther aufgenommen. Der ätherischen Lösung entzieht man saure Anteile durch Ausschütteln mit Natriumcarbonat, die verbleibenden
Neutralanteile zeigen nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 120 bis   1250.   Ausbeute ungefähr 20%. 



   Beispiel5 :   Pregnen- (4)-ol- (20)-on- (3) wird in   einem weiten Reagensglas bei einer Badtemperatur von 280 bis   3000   geschmolzen und mit der   fünffachen   Menge an fein gepulvertem Kupferoxyd in drei bis vier Anteilen versetzt. Nach einer Stunde schüttelt man das Reaktionsprodukt wiederholt mit wasserfreiem Methylalkohol durch, behandelt die Lösung in der Kälte mit Tierkohle und lässt das Lösungsmittel verdunsten. Es hinterbleibt das gleiche   Diketongemisch,   wie es gemäss Beispiel 4 erhalten wird. Ausbeute ungefähr 15%. 



   Beispiel 6 : 1 g   Pregnen- (4)-ol- (20)-on- (3)   wird in einer Mischung von 100 cm3 Dioxan und 5 g konzentrierter Kalilauge gelöst und mit einer Mischung von 100 cm3 Dioxan und   l'l < jf 30% igem   Perhydrol versetzt. Die Temperatur wird   allmählich   auf Wasserbadwärme gesteigert, wobei das überschüssige Wasserstoffsuperoxyd verkocht : die Reaktionslösung wird darauf mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Aus der ätherischen Lösung wird das Diketongemisch durch Verdampfen des Äthers abgeschieden ; Ausbeute ungefähr 10%. Hiebei kann Ferrosulfat als Katalysator verwendet werden. 



   Beispiel   7 : 200 mg Pregnen- (4) -01- (20) -on- (3)   werden in 15 cm3 reinem Eisessig gelöst, unter Kühlung in Eis tropfenweise mit einer Lösung von 101'2 mg Brom in 5 cm3 Eisessig und anschliessend mit einer   30'5   mg Sauerstoff entsprechenden Menge Chromsäure-Eisessig-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei ungefähr 20  48 Stunden sich selbst überlassen, anschliessend in Wasser gegossen und mit Äther   ausgeschüttelt.   Die   ätherische   Lösung wird nach dem Waschen über Natriumsulfat getrocknet und unter Zusatz von etwas Zinkstaub eingedampft. Der   Rückstand   wird mit etwa   0'5 g   Zinkstaub versetzt und nach Zugabe von 10 cm3 Eisessig zehn Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. 



  Die mit Wasser verdünnte Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt ; die in Äther löslichen Anteile werden aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Impfen der Kristallisationslösung und Kühlung   auf --80   erleichtern die   Abseheidung   des   Pregnen- (4)-dions- (3.   20). Ausbeute 73 mg ; F =   128'5 .   



   Beispiel 8 : Das z. B. nach Beispiel 7 hergestellte 4.   5-Dibrompregnanol- (20)-on- (3) wird in   Benzollösung gelöst und nach der üblichen Methode mit wässeriger, saurer Kaliumpermanganatlösung geschüttelt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der gleichen Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben. 



   Die Abtrennung und Gewinnung der halogenierten Oxyketone sowie der ungesättigten Diketone lässt sich nicht nur in der Weise durchführen wie in den Beispielen beschrieben, sondern man kann auch andere Methoden zur Anwendung bringen ; so kann man z. B. die Reaktionsmischung mit organischen Lösungsmitteln extrahieren und die letzteren abdampfen oder man kann die entstandenen Verbindungen aus ihren Lösungen mit Hilfe von Wasser oder organischen Lösungsmitteln, in denen sie unlöslich sind, ausfällen. Man kann sich ferner auch der Bildung unlöslicher oder   schwerlöslicher   Kondensationsprodukte bedienen, wie z. B. der mit typischen Ketonreagenzien u. dgl. 



   Die Reinigung der genannten Zwischen-und Endprodukte kann auch durch fraktionierte bzw. wiederholte Kristallisation, Destillation, Sublimation ausgeführt werden.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Abänderung des Verfahrens gemäss Stammpatent Nr. 154665'und des Verfahrens gemäss erstes Zusatzpatent Nr. 155626, dadurch gekennzeichnet, dass man an Stelle der dort genannten ungesättigten Oxyketone Pregnen- (4)-ol- (20)-one- (3) als Ausgangsstoffe verwendet.