DE686759C

DE686759C - andionen

Info

Publication number: DE686759C
Application number: DE1934SC105489
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf Butenandt; Dr Arthur Serini; Dr Lothar Strassberger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1934-11-01
Filing date: 1934-11-01
Publication date: 1940-01-16

Description

Verfahren zur Darstellung von ungesättigten Pregnandionen In dem Patent 672 896 ist ein Verfahren beschrieben, welches darin besteht, daß man auf Pregnandione Halogen einwirken läßt und aus den gebildeten Halogenpregnandionen in an sich bekannter Weise Halogenwasserstoff abspaltet.
Bei dem vorliegenden Verfahren zur Darstellung von ungesättigten Pregnandionen wird ebenfalls von der Einwirkung von Halogen und von der Abspaltung des Halogenwasserstoffs Gebrauch gemacht; als Ausgangsmaterialien dienen jedoch in diesem Falle nicht Pregnandione, sondern die entsprechenden Oxyketone, die Pregnanolone.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man auf Pregnanolone halogenierende Mittel einwirken läßt und anschließend eine oxydierende und Halogenwasserstoff abspaltende Behandlung in beliebiger Weise vornimmt, indem man entweder die halogenierten Oxyketone zunächst zu den Diketonen oxydiert und aus diesen dann Halogenwasserstoff abspaltet oder indem man aus den halogenierten Oxyketonen zunächst Halogen-Wasserstoff abspaltet und dann die ungesättigten Oxyketone oxydiert.
Statt die freien Oxyketone. als Ausgangsmaterialien zu verwenden, kann man auch deren Abkömmlinge in Anwendung bringen; so kann man z. B. von den Estern oder anderen ähnlichen Verbindungen ausgehen, in denen die Hydroxylgruppe zum Schutz vor der Einwirkung der halogenierenden Mittel intermediär in eine Gruppe übergeführt ist, die sich durch Hydrolyse wieder in eine Hydroxylgruppe zurückverwandeln läßt; in diesem Falle wird dann. entweder in den Derivaten der noch halogenierten Oxyketone oder in den Derivaten der bereits ungesättigten Oxyketone die freie Hydroxylgruppe vor der oxydativen Behandlung in an sich bekannter Weise wiederhergestellt (vgl: hierzu z. B. Houben-Weyl, Methoden der organ. Chemie, z. Bd., 2. Aufl., 1922, S. 511 ff.).

Die Halogenierung und die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgen in an sich bekannter Weise in jeweils geeigneten Lösungsmitteln, wie z B. beschrieben ist im Houben-Wevl,

Methoden der organ. Chemie, 3. Bd., 2. Aufl., z. B. ein Rohprodukt, aus dem sich durch

1923, S. 794 ff- u- S- 909 ff- bzw. z. Bd., 2. Aufl., ,-eitere Reinigung ein Kristallisat gewinnen

1922, S. 744 ff. Iäßt, welches mit dem natürlichen Corpus-

Will man die Oxyketone erst nach der' -auteum-Hormon identisch ist. Dieses syn-

Halogenwasserstoffabspaltungder oxydativ eiz thetische Produkt zeigt auch dasselbe Ver-

Behandlung unterwerfen, so kann man die'- :halten wie das Naturprodukt, nämlich in zwei

Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in an 'verschiedenen Formen, einer vom F. 121° und

sich bekannter Weise vor der Einwirkung der einer vom F. I28,5°, aufzutreten; ferner be-

Oxydationsmittel schützen, indem man zuvor sitzt es die gleiche physiologische Wirksam-

Halogen oder Halogenwasserstoff anlagert, keit wie das natürliche Corpus-luteum-Hor-

wie das z. B. beschrieben ist im Houben- mon; bezüglich der Methodik der Prüfung

Weyl, Methoden der organ. Chemie, z. Bd., auf physiologische Wirksamkeit sei verwiesen

1922, S. 763 ff., und nach erfolgter Oxy- auf B u t e n a n d t , W e s t p h a 1 und H o h 1-

dation wieder abspaltet (vgl. a. a. 0. 3. Bd., weg, Zeitschrift f. physiol. Chemie, B'd. 227,

S. 9o9 ff.). S. 84 (1934)..

Als Oxydationsmittel kann man alle solche Die nachstehend angeführten Formelbilder

Mittel verwenden, die eine sekundäre Alkohol- mögen zur Veranschaulichung des Erfindungs-

gruppe in eine Ketogruppe umzuwandeln ver- gedankens dienen:

mögen, wie z. B. Chromsäureanhydrid oder CH, CH(OH) # CH,

andere geeignete Verbindungen des sechs- - \ i

wertigen Chroms, ferner Permanganate,

Oxyde anderer Schwermetalle u. dgl. CHsi

Die nach dem vorliegenden Verfahren er- .

hältlichen ungesättigten Pregnandione stellen Pregnanol-(2o)-on-(3)

wertvolle Stoffe dar; sie sind entweder selbst 0 =,

physiologisch wirksam oder lassen sich auf \",H

physiologisch wirksame Stoffe weiterver- H2H \

arbeiten. Bei der Verwendung von Pregnanol-

(2o)-on-(3) als Ausgangsmaterial erhält man Y

.. CH, CH (OH) . CH,

CH,

halogeniertes Oxyketon

0i\H\.%H Hal

@@CH, CO . CH, .@ -,CH, CH (OH) . CH,

CH,, / CH3@

halogeniertes Diketon i ungesättigtes Oxyketon

O

H Hal H

SCH, CO . CH,

CH, __ _-% r

ungesättigtes Diketon

/ \

0-

H H

Für die praktische Durchführung des Erfindungsgedankens seien im folgenden einige Beispiele gegeben.

Beispiel t 7,1 g Pregnanol-(2o)-on-(3) werden in ioo ccm Eisessig gelöst und.tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 g Brom in 12,5 ccm Eisessig (d. n-Bromlösung) versetzt. Bei Ziminertemperatur entfärbt sich die Reaktionslösung nach etwa 5 Minuten. Das Umsetzungsprodukt wird mit Wasser gefällt, abfiltriert, aus Alkohol und aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Das erhaltene gebro:mte Pregnanolon bildet seidenglänzende, feine Nadeln vom F. i85° (unter Zersetzung).
5 g dieses Produktes werden in Zoo ccm Eisessig gelöst und mit einer i,o5 Äquivalenten Sauerstoff entsprechenden Menge Chromtrioxyd in Eisessig versetzt. Nach i2stÜndigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt, aus Alkohol und verdünntem Aceton umkristallisiert. Man erhält so das gebromte Pregnandion in kleinen Nadeln vom F. 186 bis i87° (unter Zersetzung).
5 g des letzteren werden in 150 ccm wasserfreiem Pyridin 12 Stunden zum Sieden erhitzt; das Reaktionsprodukt wird mit Wasser gefällt, nach dem Neutralisieren des Pyridins mit verdünnter Schwefelsäure in Äther aufgenommen und aus alkoholischer Lösung kristallisiert. Durch Umlösen aus verdünntem Alkohol werden in etwa 6o°/oiger Ausbeute Nadeln vom F. 121' (unkorr.) erhalten. Die Mischprobe mit Co.rpus-luteum-Hormon 12o° ergab keine Depression.
Die auf 121° erhitzten Nadeln lassen nach dem Erstarren im Schmelzpunktsröhrchen bei mikroskopischer Betrachtung die Umwandlung in gut ausgebildete Prismen deutlich erkennen; diese zeigen nunmehr einen F. von i28°.
Der Schmelzpunkt des Dio:xims beider Kristallisate liegt bei 2d.3° (unter Zersetzung). Die Mischproben ergaben untereinander und mit dem Dioxim (F.24.3°) aus natürlichem Hormon keine Depression.
Beispiel e Eine Lösung von i g Pregnanol-2o-on-3-acetat in 5o ccm Chloroform wird in der Kälte unter Rühren mit einer Lösung von o,197 g Chlor in 30 ccm Chloroform versetzt. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wird mit io ccm Chinolin 3 Stunden auf i5o bis i8o° erwärmt. Danach wird in verdünnte Schwefelsäure gegossen und ausgeäthert. Der Rückstand der Ätherlösung wird mit 25 ccm 1°/oiger alkoholischer Alkalilauge 2 Stunden erwärmt. Nach dem Erkalten wird in Wasser gegossen, ausgeäthert und das so erhaltene ungesättigte Pregnenol-(2o)-on-3 in bekannter Weise mit Chromsäure zum ungesättigten 'Pregnandion oxydiert. Dieses erweist sich im Claubergtest wirksam.
Beispiel 3 55o mg des Pregnanol-(2o)-on-(3)-acetates werden in 4. ccm Eisessig gelöst und bei 20° tropfenweise mit sechs Tropfen Eisessigbromwasserstoff und o,655 ccm Brom-Eisessig-Lösung, die 26o mg Brom enthalten, versetzt; es tritt sofort Entfärbung der Bromlösung ein. Das Reaktionsprodukt wird nach Beendigung des Umsatzes mit Wasser gefällt und aus reinem Alkohol umkristallisiert; dabei erhält man es in farblosen Nadeln vom F. i67,5° (unkorr.). Ausbeute: 450 mg.
31o mg des gebro:mten Acetates werden mit 5 ccm absolutem Pyridin 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird konzentriert, mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen der getrockneten ätherischen Lösung hinterbleibt ein Öl, das in sehr wenig Alkohol gelöst und durch Ab- kühlen und Reiben zur Kristallisation gebracht wird. Das in Nadeln kristallisierende ungesättigte Ketoacetat wird aus reinem und aus verdünntem Alkohol umgelöst. F. 138,5°.
Das erhaltene ungesättigte Ketoacetat wird darauf, wie in Beispiel 2 beschrieben, ,zum ungesättigten Pregnanolon vom F.159° C verseift und zum ungesättigten Diketon oxydiert. Beispiel q.
55o mg bromiertes Pregnanol-(2o)-on-(3), wie es nach Beispiel i erhalten wird, werden mit 8 ccm absolutem Pyridin 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung geschieht wie in Beispiel 3 angegeben. Das 04-Pregnenol-(2o)-on-(3) kristallisiert aus reinemAlkohol in charakteristischen Prismen, aus verdünntem Alkohol in Nadeln. F. z59° (unkorr.) faJD2oo -= .+ 89,7° (in abs. Alkohol). Auch dieses Produkt kann durch Oxydation in, das Corpus-luteum-Hormon umgewandelt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von ungesättigten Pregnandionen gemäß Patent 672 896, dadurch gekennzeichnet, däß man hier Pregnanolone der Einwirkung von halogenierenden Mitteln aussetzt und anschließend eine oxydierende und Halogenwasserstoff abspaltende Behandlung in beliebiger Reihenfolge vornimmt. a. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Einwirkung von halogenierenden Mitteln auf Pregnanolone erhaltenen halogenierte Oxyketone zunächst einer oxydativen B`"e handlung unterwirft und darauf aus de r: gebildeten halogenierten Diketonen Halogenwasserstoff abspaltet. . 3. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Einwirkung von halogenierenden Mitfeln auf Pregnanolone erhaltenen halogenierten Oxyketone zunächst einer Halogenwasserstoff abspaltenden Behandlung unterwirft und dann auf die gebildeten ungesättigten Oxyketone Oxydationsmittel einwirken läßt. 4. Verfahren gemäß Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe der Pregnanolone vor der Halogenierung intermediär in eine Gruppe überführt, die sich durch Hydrolyse wieder in die Hydroxylgruppe zurückverwandeln läßt. Verfahren gemäß Anspruch i, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf die ungesättigten Oxyketone die durch die vorhergegangene Halogenwasserstoffabspaltung ausgebildete Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in an sich bekannter Weise durch intermediäre Anlagerung von Halogen, Halogenwasserstoff o. dgl. schützt. 6. Verfahren gemäß Anspruch i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Chromsäureanhydrid oder eine andere geeignete Verbindung des sechswertigen Chroms verwendet. 7. Verfahren gemäß Anspruch i bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnanol-(zo)-on-(3) als Ausgangsmaterial verwendet.