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Verfahren zur Herstellung mehrkerniger substituierter ungesättigter
Ringketone Im Patent 699 3o8 ist ein Verfahren zur Herstellung mehrkerniger substituierter
Ringketone aus gesättigten Sterinen und Gallensäuren bzw. ihren Derivaten geschützt,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf solche Derivate der genannten Stoffe,
deren im Kernebafindliche Hydroxyl:gruppen z. B. durch Veresterung oder durch Ersatz
gegen Halogen der Oxydationswirkung entzogen sind, Oxydationsmittel einwirken läßt,
sodann die aus den erhaltenen Oxydationsgemischen in üblicher Weise abgetrennten
neutralen Anteile, nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile, z. B. durch Wasserdampfdestillation
bzw. der unveränderten Ausgangsstoffe durch Kristallisation sowie nach allfälliger
Destilla tion, mit Ketonreagenzien zur Umsetzung bringt, die hierbei gewonnenen
Reaktionsprodukte in üblicher Weise spaltet und die in den so erhaltenen Ketonen
an Stelle der Hydroxyl-'ruppen befindlichen Ester- o.-dgl. Gruppen bzw. Halogene
-gegebenenfalls in Hydraxylgruppen umwandelt. Während man nach dem Verfahren des
genannten Patentes gesättigte Ringketone erhält, wurde nun gefunden, daß man auch
zu mehrkernigen substituierten ungesättigten Ringketonen gelangen kann, wenn man
solche Derivate von im Kern ungesättigten Gallensäuren bzw. ihren Ahbauprodukten,
bei welchen sowohl die im Kern befindlichen Hydroxylgruppen, z. B. durch Veresterung,
Verätherung oder durch Ersatz gegen Halogen, als auch die Kerndoppelbindungen durch
Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff gegen die Wirkung der Oxydationsmittel
vorübergehend geschützt sind, dem Verfahren des Patentes unterwirft und auf die
nach der Oxydation erhaltenen halogenhaltigen mehrkernigen Ringketone in einer beliebigen
Reinigungsstufe halogen- bzw. halogenwasserstoffabspaltende Mittel einwirken läßt,
wie beispielsweise Zinkstaub, und Essigsäure oder Alkalijodide einerseits, bzw.
tertiäre Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin, oder Salze organischer Säuren, wie
Alkaliacetate, anderseits.
Als Oxydationsmittel sind bei vorliegendem
Verfahren solche zu verwenden, wie sie für die ummittelbare Abspaltung von Seitenketten
üblich sind, so z. B. Chromsäure, Permanganat ti. dg 1.
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Als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren kommen Derivate ungesättigter
Gallensäuren von beliebiger sterischer Konfiguration, beispielswaise von 3-Oxycholen-(5)-säure,
oder auch Derivate von Abbauprodukten im Kern ungesiittigter Gallensäuren in Betracht,
deren lange Seitenkette bereits teilweise abgebaut ist. Derartige Verbindungen entstehen
beispielsweise als Nebenprodukte bei vorliegendem Verfahren. Ferner lassen sich
auch Gemische solcher Ausgangsstoffe verwenden, wenn sie nur in der Struktur ihres
Kerns übereinstimmen.
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Als Ketonreagenzien zur Abscheidung der ung esättigten Ringketone
eignen 'sich z. B. Semicarbäzid, Thioseniicarbazid, Hydroxylamin, Aniinoguanidiri,
neutrale oder basisch substituierte Acylhydrazide, wie z. B. salzsaure Salze der
Triall:ylammoni-umacetylhydrazide, Pheny'lhydrazin, Diphenylhydrazin, Nitrophenylhydrazine
usw.
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Die Verfahrensprodukte stehen den Sexualhormonen nahe und sollen zu
therapeutischen Zwecken Verwendung finden; sie können auch als Zwischenprodukte
für .die Herstellung anderer Verhindungenvon Sexualliormoncharakter dienen. Beispiel
Man versetzt i Teil 3-Acetoxycliolen-(5)-säuremethylester der Formel
mit io Teilen Tetrachlorkohlenstoff, 3o Teilen Eisessig und- der berechneten Menge
Brom und läßt im Verlaufe von ungefähr 4o Stunden unter Rühren bei 45° eine Lösung
von 2 Teilen Chromtrioxy d in i Teil Wasser und 9 Teilen Eisessig zufließen. Hierauf
wird das Gemisch noch i Tag bei 45° stehengelassen. Die übcrschü.ssige Chrorn.säure
wird durch Zusatz von Äthylalkohol zerstört und die Lösung im Vakuum fast völlig
eingedampft. Den Rückstand verdünnt man mit Wasser und unterwirft ihn während i
Stunde einer Vakuum-Wasserdampf-Destillation. Dann wird erschöpfend finit Äther
ausgezogen und die Ätherlösung w iederholtmit2n-Schivefel"säure, gesiittigter wiisseriger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen der Ätherlösung rührt
man den Rückstand zur Abspaltung des Broms 6 Stunden mit Zinkstaub und Eisessig
bei Zimmertemperatur und saugt ab. Das Essigsäurefiltrat wird mit viel Wasser verdünnt,
ausgeäthert und die :Uherlösung mit Wasser und n-Natronl.auge gewaschen, wobei schwer
lösliche \atriumsalze ausfallen. Die Ätherlösung wird noch mit Wasser gewaschen,
eingedampft und der die Neutralteile enthaltende Rückstand unmittelbar oder nach
vorhergehender Hochvakuumdestillation umgesetzt. Die in üblicher Weise abgetrennte
und wieder in Freiheit gesetzte Betonfraktion wird anschliel.lend mit Semicarbazid
kondensiert.
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Das entstandene schwer lösliche Sernicarbazon schmilzt nach dem-Umkristalliseren
aus Metlivlalkohol bei 27A bis 28o° unter Zersetzung. Die Abspaltung des Semica.rbazidrestes
sowie die Verseifung der Estergruppe kann z. B. durch abwechselndes Erwärmen mit
verdünnter Schwefelsäure und Alkalilauge durchgeführt oder auch in einem Zuge mit
starker Schwefelsäure erzielt werden. Zweckmäßig erwärmt man das Semicarbazon mit
einem Gemisch von 1,5n-Scliwefelsäure und Alkohol 1 ::2 am siedenden Wasserbade,
gießt das Verseifungsgemisch in @\'asser, äthert erschöpfend aus, wäscht die Ätherlösung
mit Wasser, dampft sie ein und kristallisiert den Rückstand mit wenig Tierkohle
aus Hexan um. Man erhält so, in einer Ausbeute von ungefähr :2 % der Theorie,
das dem Semicarbazon zugrunde liegende Deliydroandrosteron [3-Oxyätiochalen-(5)-on-(17)1
in zwei polymorphen Formen. Die eine kristallisiert in Nadeln vom F. i4o bis 141°
und die andere in unregelmäßig sechseckigen Blättchen vorn F. 152 bis i53°. Das
Dellydroandrosteron erweist sich im Kammwachstumstest am Kapaun als wirksam.
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An Stelle von Chrorntrioxyd kann auch Kaliumpermanganat zur Oxydation
verwendet werden. Die benötigte Gewichtsmenge dieses Oxydationsmittels beträgt ungefähr
das i'/2 fache derjenigen der angeführten Menge Chr omtrioxyd.