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Verfahren zur Herstellung sauerstoffreicher Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Es ist bereits ein Verfahren zur Darstellung von Oxycarbonsäuren vorgeschlagen worden,
wobei Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit der Gruppierung
(also Carbonsäuren, die an dem der Carboxylgruppe benachbarten C-Atom noch ein Wasserstoffatom
tragen) mit Oxydationsmitteln in a-Oxycarbonsäuren (oder deren Acetate) übergeführt
werden.
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Es wurde nun gefunden, daß diese Reaktion nur ein Sonderfall einer
allgemein anwendbaren Reaktion ist. p'aßt man nämlich die Gruppe - C O - 0 H formal
als Oxy-carbonylgruppe auf, so ist leicht ersichtlich, daß möglicherweise auch alle
diejenigen Carbonylverbindungen der gleichen Reaktion unterliegen, die ebenfalls
an dem in Nachbarstellung zur Carbonylgruppe befindlichen Kohlenstoffatom noch mindestens
ein Wasserstoffatom tragen und daß dementsprechend z. B. die folgende Synthese verwirklicht
werden kann, die den Übergang einer a-Hydrocarbonylverbindung in eine a-Oxycarbonylverbindung
darstellt:
Hierin stellt R einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest dar,
in dessen Ringsystem die Gruppe -CH-CO- auch teilweise oder ganz eingebaut sein
kann; im letzten Falle bildet R1 einen Bestandteil des Ringsystems R, Ac bedeutet
-O - C 0-CH3, R1 ist ein beliebiger anderer Teil des Moleküls, der z. B. bei einer
Carbonsäure im Sinne der-obigen Ausführungen durch - OH zu ersetzen wäre. Hierbei
sollen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit der Seitenkette - C O C
H3 ausgenommen sein. In der Tat läßt sich diese formale Analogie auch experimentell
durchführen; Wasserstoff, der neben einer aktivierenden Gruppe steht, wie es eine
C 0-, - C 0 0 H-, - C = N-Gruppe und in geringerem Maße eine oder mehrere Doppelbindungen
(dem Sinne der Schmidtschen Doppelbindungsregel entsprechend, z. B. ein aromatisches
System) sind, wird von Oxydationsmitteln, wie Bleitetraacetat, in guter Ausbeute
angegriffen und in eine Acetoxygruppe umgewandelt. Zwar reagieren auch einige andere
Oxydationsmittel, z. B. selenige Säuren, ähnlich, doch besitzen Oxydationsmittel,
wie das Bleitetraacetat, einige erhebliche Vorzüge vor den üblichen Oxydationsmitteln,
nämlich: 1. können die Reaktionen sich in homogener Lösung abspielen, da das Tetraacetat
sich in einigen organischen Lösungsmitteln gut löst, 2. ist die Reaktionsgeschwindigkeit
größer, 3. verläuft die Reaktion trotzdem verhältnismäßig einheitlich und nur bis
zu .einer gewissen Stufe, 4. kann der Fortgang der Reaktion nötigenfalls jederzeit
durch j odometrische Titration kontrolliert werden, wodurch sich der jeweilige Gehalt
an unverbrauchtem Oxydationsmittel genauestens ermitteln läßt, und 5. kann das Oxydationsmittel
mit Leichtigkeit jederzeit aus Mennige und Eisessig bereitet oder durch eine Mischung
beider ersetzt werden. - -Als geeignetes Ausgangsmaterial kommen alle diejenigen
Stoffe der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe in Frage, die neben einer aktivierenden
Gruppe ein entsprechend aktiviertes H-Atom tragen. Sonstige gegen Oxydation besonders
empfindliche Gruppierungen können in an sich bekannter Weise z. B. durch Veresterung
oder sonstige Umformung zuvor intermediär geschützt werden. Die erhaltenen Verbindungen
sind an sich therapeutisch von Bedeutung oder können in an sich bekannter Weise
z. B. durch Verseifung vorhandener Ac-oxygruppen und bzw. oder Oxydation z. B. sekundärer
Hydroxylgruppen u. dgl. in Stoffe mit hormonaler Wirkung übergeführt werden.
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Die Reaktion sei an folgenden Beispielen erläutert. Beispiel 1
500 mg 17-Cyano-3-acetoxy-d5, is-androstandien werden in 25 ccm reinstem,
über Kaliumpermanganat destilliertem Eisessig gelöst und mit 750 mg Bleitetraacetat
so lange erwärmt, bis das Oxydationsmittel nach wenigen Minuten verbraucht ist.
Man gießt auf Eis, äthert aus und trocknet die ätherische Lösung. nach Waschen mit
verdünnter Natronlauge und destilliertem Wasser über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen
des Äthers hinterbleiben rund 5oo mg helles Öl, dessen Sauerstoffgehalt gegenüber
dem Ausgangsmaterial durch Substitution eines. (höchstwahrscheinlich am 17ständigen
C-Atom haftenden) Wasserstoffatoms durch eine Acetoxygruppe gegenüber dem Ausgangsmaterial
erhöht ist.
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Beispiel 2 5 g 44-Cholestenon-(3) werden in 6o ccm reinstem, d. h.
oxydationsbeständigem und wasserfreiem Eisessig mit 1o g Bleitetraacetat 26 Stunden
auf etwa 7o° erhitzt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Der
mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser. gewaschene und über
Natriumsulfat getrocknete Äther wird eingedampft. Der Ätherrückstand wird durch
Chromatographieren über Aluminiumoxyd nach B r o c k m a n nach der Durchlaufmethode
aufgearbeitet. Man eluiert mit Petroläther-Benzin-Gemischen von steigendem Benzolgehalt.
Zunächst erscheint in den Eluäten unverändertes Ausgangsmaterial. Dann folgen Fraktionen
mit Schmelzpunkten um 138°, die durch mehrfaches Umkristallisieren aus, Äther-Petroläther
auf 141 bis 1q2° ansteigen. Ausbeute etwa o,5 g. Die Zusammensetzung der umkristallisierten
Verbindung entspricht der Formel C29 H4, 03 und ist unter der wahrscheinlichsten
Annahme, daß die- eingetretene Acetoxygruppe am 2ständigen C-Atom haftet, als 2-Acetoxy-44-Cholestenon-(3)
anzusprechen. Beispiel 3 45-Cholestenon-(3) läßt sich in anologer Weise, wie im
Beispiel 2 für das 44-Cholestenon-(3) beschrieben, mit Bleitetraacetat umsetzen.
Vorteilhaft arbeitet man jedoch bei niedrigerer Temperatur, was möglich ist, wenn
man die Löslichkeit des Cholestenon in Eisessig durch Zugabe von Benzol erhöht.
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5 g 45-Cholestenon-(3) werden in einem Gemisch von 50 ccm Eisessig
und 2o ccm Benzol gelöst. In diese Lösung trägt man unter Rühren bei Zimmertemperatur
6,5 g Bleitetraacetat ein. Man rührt etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur und läßt
dann über Nacht stehen.- Aufarbeitung mittels Wasser und Äther analog Beispiel 2
liefert einen kristallinen Atherrückstand, aus dem durch Umkristallisieren mittels
Alkohol etwa 1,7 g Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 16o bis 161° erhalten werden.
Ihre Bruttozusammensetzung entspricht der Formel C29 H"; 03. Es ist also auch hier
ein Wasserstoffatom des Ausgangsmaterials durch eine Acetoxygruppe ersetzt. Höchstwahrscheinlich
handelt es sich hier um ein Wasserstoffatom am 4ständigen C-Atom, da dieser Wasserstoff
sowohl von der Carbonylgruppe als auch von der Doppelbindung her am meisten aufgelockert
ist.