DE925584C

DE925584C - Verfahren zur Herstellung sauerstoffreicher Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe

Info

Publication number: DE925584C
Application number: DESCH3307D
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Dannenbaum
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1938-12-25
Filing date: 1938-12-25
Publication date: 1955-03-24

Description

Verfahren zur Herstellung sauerstoffreicher Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Es ist bereits ein Verfahren zur Darstellung von Oxycarbonsäuren vorgeschlagen worden, wobei Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit der Gruppierung (also Carbonsäuren, die an dem der Carboxylgruppe benachbarten C-Atom noch ein Wasserstoffatom tragen) mit Oxydationsmitteln in a-Oxycarbonsäuren (oder deren Acetate) übergeführt werden.
Es wurde nun gefunden, daß diese Reaktion nur ein Sonderfall einer allgemein anwendbaren Reaktion ist. p'aßt man nämlich die Gruppe - C O - 0 H formal als Oxy-carbonylgruppe auf, so ist leicht ersichtlich, daß möglicherweise auch alle diejenigen Carbonylverbindungen der gleichen Reaktion unterliegen, die ebenfalls an dem in Nachbarstellung zur Carbonylgruppe befindlichen Kohlenstoffatom noch mindestens ein Wasserstoffatom tragen und daß dementsprechend z. B. die folgende Synthese verwirklicht werden kann, die den Übergang einer a-Hydrocarbonylverbindung in eine a-Oxycarbonylverbindung darstellt: Hierin stellt R einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest dar, in dessen Ringsystem die Gruppe -CH-CO- auch teilweise oder ganz eingebaut sein kann; im letzten Falle bildet R1 einen Bestandteil des Ringsystems R, Ac bedeutet -O - C 0-CH3, R1 ist ein beliebiger anderer Teil des Moleküls, der z. B. bei einer Carbonsäure im Sinne der-obigen Ausführungen durch - OH zu ersetzen wäre. Hierbei sollen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit der Seitenkette - C O C H3 ausgenommen sein. In der Tat läßt sich diese formale Analogie auch experimentell durchführen; Wasserstoff, der neben einer aktivierenden Gruppe steht, wie es eine C 0-, - C 0 0 H-, - C = N-Gruppe und in geringerem Maße eine oder mehrere Doppelbindungen (dem Sinne der Schmidtschen Doppelbindungsregel entsprechend, z. B. ein aromatisches System) sind, wird von Oxydationsmitteln, wie Bleitetraacetat, in guter Ausbeute angegriffen und in eine Acetoxygruppe umgewandelt. Zwar reagieren auch einige andere Oxydationsmittel, z. B. selenige Säuren, ähnlich, doch besitzen Oxydationsmittel, wie das Bleitetraacetat, einige erhebliche Vorzüge vor den üblichen Oxydationsmitteln, nämlich: 1. können die Reaktionen sich in homogener Lösung abspielen, da das Tetraacetat sich in einigen organischen Lösungsmitteln gut löst, 2. ist die Reaktionsgeschwindigkeit größer, 3. verläuft die Reaktion trotzdem verhältnismäßig einheitlich und nur bis zu .einer gewissen Stufe, 4. kann der Fortgang der Reaktion nötigenfalls jederzeit durch j odometrische Titration kontrolliert werden, wodurch sich der jeweilige Gehalt an unverbrauchtem Oxydationsmittel genauestens ermitteln läßt, und 5. kann das Oxydationsmittel mit Leichtigkeit jederzeit aus Mennige und Eisessig bereitet oder durch eine Mischung beider ersetzt werden. - -Als geeignetes Ausgangsmaterial kommen alle diejenigen Stoffe der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe in Frage, die neben einer aktivierenden Gruppe ein entsprechend aktiviertes H-Atom tragen. Sonstige gegen Oxydation besonders empfindliche Gruppierungen können in an sich bekannter Weise z. B. durch Veresterung oder sonstige Umformung zuvor intermediär geschützt werden. Die erhaltenen Verbindungen sind an sich therapeutisch von Bedeutung oder können in an sich bekannter Weise z. B. durch Verseifung vorhandener Ac-oxygruppen und bzw. oder Oxydation z. B. sekundärer Hydroxylgruppen u. dgl. in Stoffe mit hormonaler Wirkung übergeführt werden.
Die Reaktion sei an folgenden Beispielen erläutert. Beispiel 1 500 mg 17-Cyano-3-acetoxy-d5, is-androstandien werden in 25 ccm reinstem, über Kaliumpermanganat destilliertem Eisessig gelöst und mit 750 mg Bleitetraacetat so lange erwärmt, bis das Oxydationsmittel nach wenigen Minuten verbraucht ist. Man gießt auf Eis, äthert aus und trocknet die ätherische Lösung. nach Waschen mit verdünnter Natronlauge und destilliertem Wasser über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers hinterbleiben rund 5oo mg helles Öl, dessen Sauerstoffgehalt gegenüber dem Ausgangsmaterial durch Substitution eines. (höchstwahrscheinlich am 17ständigen C-Atom haftenden) Wasserstoffatoms durch eine Acetoxygruppe gegenüber dem Ausgangsmaterial erhöht ist.
Beispiel 2 5 g 44-Cholestenon-(3) werden in 6o ccm reinstem, d. h. oxydationsbeständigem und wasserfreiem Eisessig mit 1o g Bleitetraacetat 26 Stunden auf etwa 7o° erhitzt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Der mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser. gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Äther wird eingedampft. Der Ätherrückstand wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd nach B r o c k m a n nach der Durchlaufmethode aufgearbeitet. Man eluiert mit Petroläther-Benzin-Gemischen von steigendem Benzolgehalt. Zunächst erscheint in den Eluäten unverändertes Ausgangsmaterial. Dann folgen Fraktionen mit Schmelzpunkten um 138°, die durch mehrfaches Umkristallisieren aus, Äther-Petroläther auf 141 bis 1q2° ansteigen. Ausbeute etwa o,5 g. Die Zusammensetzung der umkristallisierten Verbindung entspricht der Formel C29 H4, 03 und ist unter der wahrscheinlichsten Annahme, daß die- eingetretene Acetoxygruppe am 2ständigen C-Atom haftet, als 2-Acetoxy-44-Cholestenon-(3) anzusprechen. Beispiel 3 45-Cholestenon-(3) läßt sich in anologer Weise, wie im Beispiel 2 für das 44-Cholestenon-(3) beschrieben, mit Bleitetraacetat umsetzen. Vorteilhaft arbeitet man jedoch bei niedrigerer Temperatur, was möglich ist, wenn man die Löslichkeit des Cholestenon in Eisessig durch Zugabe von Benzol erhöht.
5 g 45-Cholestenon-(3) werden in einem Gemisch von 50 ccm Eisessig und 2o ccm Benzol gelöst. In diese Lösung trägt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 6,5 g Bleitetraacetat ein. Man rührt etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur und läßt dann über Nacht stehen.- Aufarbeitung mittels Wasser und Äther analog Beispiel 2 liefert einen kristallinen Atherrückstand, aus dem durch Umkristallisieren mittels Alkohol etwa 1,7 g Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 16o bis 161° erhalten werden. Ihre Bruttozusammensetzung entspricht der Formel C29 H"; 03. Es ist also auch hier ein Wasserstoffatom des Ausgangsmaterials durch eine Acetoxygruppe ersetzt. Höchstwahrscheinlich handelt es sich hier um ein Wasserstoffatom am 4ständigen C-Atom, da dieser Wasserstoff sowohl von der Carbonylgruppe als auch von der Doppelbindung her am meisten aufgelockert ist.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung sauerstoffreicher Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe durch Substitution aktiver Wasserstoffatome, dadurch gekennzeichnet, da.ß Verbindungen der genannten Reihe mit solchen Wasserstoffatomen, die durch benachbarte, mehrfach gebundene Sauerstoff oder Stickstoff enthaltende Gruppen aktiviert sind, aber keine - C O C H3 Seitenkette besitzen, nüt Schwermetallacylaten behandelt und erforderlichenfalls in Hydroxylgruppen umwandelbare Gruppen verseift und freie Hydroxylgruppen zu Ketogruppen oxydiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB als Oxydationsmittel Bleitetraacetat benutzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch i und 2,. dadurch gekennzeichnet, daB als Ausgangsmaterial Keimdrüsenhormone oder deren Derivate bzw. Vorstufen angewendet werden. Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 871 i53.