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Verfahren zur Darstellung von Ketonen. der Cyclopentanahydrophenanthrenreihe
Es ist bekannt, daß man von Sterinen, Gallensäuren und ähnlichen Verbindungen sowie
deren Substitutionsprodukten, Derivaten, Abbau- und Umwandlungsprodukten, welche
am Cvclopentanohydrophenanthrengerüst mindestens eine freie Hvdroxylgruppe oder
eine in eine solche umwandelbare Gruppe oder auch ,ui deren Stelle eine Ketonsauerstoffgruppe
tragen, durch eine teilweise oder vollständige Abspaltung der Seitenkette mit oxydierenden
1Iittela zu Ketonen gelangt, unter welchen sich wegen ihrer Hormonwirkung therapeutisch
wichtige Verbindungen befinden. Eine besonders wichtige Ausführungsform dieses Verfahrens
ist die Ot_vdation in hochprozentiger Essigsäure.
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Es wurde nun gefunden, claß die zuletzt genannte Reaktion zu wesentlich
besseren ausbeuten führt, wenn man der Essigsäure eine gewisse 'Menge Essigsäureanhydrid
zusetzt. Diese Menge Essigsäureanhydrid soll so bemessen sein, dafl der Essigsäuretiter
ioo °/o übersteigt. Geeignete Oxydationsmittel sind Chromsäure und Permanganat.
Die Durchführung der Oxydation und die Aufarbeitung des Oxydationsgutes geschieht
in der üblichen Weise. Sind Doppelbindungen im Kerngerüst vorhanden, so empfiehlt
es sich in den meisten Fällen, diese vor der Oxydation, z. ß. durch Zugabe von Halogen,
zu schützen. Die Reaktionstemperatur wird im allgemeinen niedrig, z.13. auf der
Höhe der Zimmertemperatur gehalten; gegebenenfalls können aber auch hiihere Temperaturen
bis zu etwa 5o= zweckmäßig sein.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte
erfolgt in üblicher Weise. So trennt man beispielsweise nach beendigter Reaktion
und nach Zerstörung eines gegebenenfalls vorhandenen Überschusses des Reaktionsmittels
die organischen Bestandteile von den anorganischen mittels eines Lösungsmittels
und scheidet aus dem organischen Reaktionsgemisch die sauren Oxydationsprodukte
mittels Alkali und leicht flüchtige Oxydationsprodukte durch Destillation ab; aus
dem Rückstand werden die entstandenen Ketone in üblicher Weise abgetrennt. Beispiele
i. In einem mit Rührwerk versehenen Gefäß aus Steinzeug werden ioo g Cholestenon
in 5 1 Eisessig, dem 5oo g Essigsäureanhydrid zugesetzt sind, gelöst. Unter kräftigem
Rühren wird zu dieser auf io' gekühlten Lösung eine Lösung von 1.1 ccm Brom und
ioo ccm Eisessig zugegeben. Dann läßt man bei 2o ° unter Rühren eine Lösung von
168g Chromsäureanhydrid in einem Gemisch von 400 ccm Eisessig und 3o ccm Wasser
langsam zulaufen. Nach beendigter Oxydation wird durch Zugabe von Methanol ein noch
vorhandener tberschuß an Oxydationsmittel und an Essigsäureanliydrid zerstört. Dann
wird die Hauptmenge des Eisessigs im Vakuum abdestilliert. Das Gemisch wird hierauf
in einen Kolben gebracht, in dem sich etwa ioo g Zinkstaub befinden, und erwärmt.
Nach beendeter Entbromung wird mehrmals ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge
werden durch Behandeln mit Alkali von sauren Oxydationsprodukten befreit und nachfolgend
einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um flüchtige Spaltprodukte abzutrennen.
Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird in Äther aufgenommen. lach dem Abdunsten
des Äthers hinterbleibt in einer Menge von etwa 6o g ein zähflüssiges Gemisch, «-elches
neben unverändertem Ausgangsstoff die bei der Oxydation gebildeten Ketone enthält.
Dieses Gemisch wird nun mit konzentrierter Ameisensäure extrahiert. Das unveränderte
Ausgangsmaterial bleibt dabei ungelöst und kann in einer Menge von etwa
25 g zurückgewonnen werden. Dann wird die Ameisensäure, welche die wirksamen
Betone, Progesteron und Androstenclion, gelöst enthält, mit Wasser verdünnt und
ausgeäthert. Die Ketone gellen in den Äther. Sie können nach Abdunsten des Äthers
durch Hochvakuuindestillation weiter gereinigt und durch fraktionierte Kristallisation
voneinander getrennt werden. Ausbeute: io22 mg ('orpus-luteum-Hormon und i5o niAndrostendion.
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=. 5o g Cinclion «erden in 1"51 1?isessig gelöst, welchem iSo g 1,-.ssizsäureanli-,-(Irid
zu-,gesetzt sind. Unter lcr-iftigem Rühren wird zu dieser Lösung im Verlauf i Stunde
eine Lösung von 85 g Chromsäureanhydrid in 35 ccm Wasser und 300 ccm Eisessig
zugetropft. Nach etwa 2:1 Stunden, während welcher Zeit dauernd gerührt wird, wird
der Überschuß an Oxydationsmittel und an Essigsäureanhydrid durch Zugabe von -1Iethanol
beseitigt. Dann wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert, worauf mit Wasser aufgenommen
und mehrmals ausgeätliert wird. Die weitere Verarbeitung der Ätherauszüge auf die
darin enthaltenen, bei der Oxvdation entstandenen betone Progesteron und yAndrostendion
erfolgt, wie in Beispiel i angegeben, wobei .490 mg Progesteron und 65 mg Androstendion
erhalten werden.
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3. 142 g Cholesterindibromid werden in 51 Eisessig, dem 5 °/" Essigsäureanhydrid
zugesetzt sind, verrührt und bei 20' mit 2o g Chromsäureanhydrid, die in 5o ccm
go0/0igem Eisessig gelöst sind, versetzt. Man rührt weiter S Stunden und gibt dann
i.18 g Chromsäureanhydrid, gelöst in 350 ccm Eisessig und 45 ccm Wasser,
hinzu und führt den Versuch nach Beispiel i zu Ende. Ausbeute: 7oo mg Corpus-luteum-Hormon
und 73 mg Androstendion.
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.4. Cliolesterinacetat wird nach der Vorschrift von Butenandt und
Mitarbeitern (s. Hoppe-SeyIers Zeitschrift für physiol. Chemie 237, S.71) oxydiert,
wobei man statt Eisessig von 991/2°/0 einen solchen verwendet, der durch Anhydridzusatz
auf einen Titer von ioi 0/0 eingestellt ist. Die Ausbeute an reinem Dehydroandrosteronacetatsemicarbazon
beträgt etwa 5 0110 des Gewichtes an eingesetztem Cholesterinacetat.
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5. Man arbeitet nach Beispiel i, erhöht aber die Temperatur der Reaktionsmischung
nach Zuhabe des Cliromsäureanhydrids auf 5o'. Die Ausbeuten an Hormon sind etwas
geringer als nach Beispiel i.
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6. Die im Beispiel i verwendete Chromsäure wird durch die äquivalente
Menge Kaliumpermanganat ersetzt, und nach beendeter Oxydation wird die Oxydationslösung
mittels schwefliger Säure entfärbt, im übrigen aber wird i wie in Beispiel i verfahren.
Die Ausbeute ist annähernd die gleiche wie dort.
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7. ioo g Cholestenon werden in einem Gemisch von 51 Eisessig und
300 g Essigsäureanhydrid gelöst. Unter Rühren läßt man eine i Lösung von
168 g Chromsäureanhydrid in einem Gemisch von 4.oo ccm Eisessig und 5o ccm
Wasser langsam zulaufen und erhitzt dann auf etwa 7 o =. 1 ac h beendeter Oxydation
wird ein etwaiger L`berschuß an Otvdationsinittel i mit Methanol zerstört. Die Lönun,-sniittel
werden im Vakuum vorsichtig abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in :ltlier auf
und arbeitet ilin genau wie das entf)rointe Reaktionsgcinisch im Beispiel i auf.
Die Ausbeute an I
Corpus-Iuteum-Hormon beträ ht etwa cles eingesetzten Cliolestenons.