DE1904586C3

DE1904586C3 -

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Publication number: DE1904586C3
Application number: DE1904586A
Authority: DE
Inventors: Albertus Joannes Van Den Broek; Martinus Johannes Van Den Vught Heuvel; Filippus Johannes Dr. Zeelen
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1968-02-01
Filing date: 1969-01-30
Publication date: 1978-07-06
Also published as: ES363150A1; IE32901B1; SE361882B; CH573446A5; DK128535B; DE1904586B2; BR6906041D0; DE1904586A1; FR2001126A1; BE727771A; GB1257522A; JPS495336B1; CH589672A5; US3631077A; SE395152B; HU163430B; IE32901L; NL6801449A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige 16a-Äthylverbindungen aus der Pregnan- und der 19-nor-Pregnanreihe entsprechend der allgemeinen Formel:

C₂H₅

und auf ein Verfahren zu deren Herstellung, wobei in obieer Formel

R, = H oder CH₃,

R₂ = OH, O-Acyl oder Fluor,

R₃ = H(OH). H(O-Acyl) oder Keto- und

Ct- C7 gesättigt oder ungesättigt ist

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich aufgrund ihrer starken progestativen, ovulationshemmenden und die Schwangerschaft aufrechterhaltenden Wirksamkeit als sehr wertvolle Arzneimittel erwiesen.

Überraschend ist insbesondere, daß die erfindungsgemäßen 16«-Äthyl verbindungen eine sehr lange progestative Wirksamkeit aufweisen, die bisher nur erhalten werden konnte durch Veresterung eines Hydroxysteroids mit Progesteronaktivität, z. B. durch Veresterung eines 17a-Hydroxyprogesterons mit einer höheren aliphatischen Carbonsäure. Überraschend ist ferner, daß die 16a-Methylderivate von sonst erfindungsgemäßer Struktur nur eine mäßig oder gar nicht verlängerte progestative Wirksamkeit aufweisen und auch hinsichtlich der anderen erwähnten Wirksamkeiten weniger aktiv sind.

Zur Herstellung dieser Verbindungen geht man aus von einem 16«-Athyl-(19-nor)-progesteron oder von der entsprechenden <4⁵-3-Hydroxy- oder 4⁵-3-Acyloxyverbindung, wobei die letzteren Gruppierungen später auf übliche Weise in eine 4⁴-3- Ketogruppe übergeführt werden, und führt in ein derartiges Ausgangsmaterial auf bekannte Weise die Gruppe R₂ in 21-Stellung ein, worauf man gegebenenfalls die 20-Ketogruppe reduziert, die so erhaltene 20-Hydroxylgruppe verestert und/oder zwischen den C-Atomen 6 und 7 eine Doppelbindung einführt.

Die 21-Hydroxylgruppe kann auf die verschiedenste Weise eingeführt werden, z. B. durch unmittelbare 21-Acetoxylierung mit Bleitetraacetat in Anwesenheit von Bortrifluorid und anschließender Verseifung. Eine bessere Methoae besteht darin, daß man zunächst durch Behandeln der (t9-nor)-Progesteronverbindung mit Jod in Anwesenheit von Calciumchlorid die 21-Dijodidverbindung herstellt, die man dann mit einem Alkalisalz einer niedrigeren aliphatischen Fettsäure behandelt, worauf man die resultierende 21-Acyloxyverbindung verseift.

Ein anderes Verfahren, ausgehend von ■ einem 4⁵-3-Hydroxysteroid, das später auf übliche Weise in das gewünschte 4⁴-3-Ketosteroid übergeführt wird, beruht auf der Reaktion eines 20-Keto-(19-nor)-pregnans mit einer Alkyloxalkylverbindung, z. B. Äthylox.ilat; man erhält dabei die korrespondierende 21-Äthoxalylverbindung, aus der man auf übliche Weise das 21-Monojodsteroid herstellt, das dann durch Behandlung mit beispielsweise Kaliumacetat in die 21-Acetoxyverbindung übergeführt wird, aus der man gegebenenfalls die freie 21-Hydroxylverbindung erhalten kann.

Die 21-Jodverbindung kann auch erhalten werden durch unmittelbare Bromierung eines zl⁵-3-Acyloxy-20-keto-(19-nor)-pregnens zu der korrespondierenden 5,6,21-Tribromverbindung, die dann durch Behandeln mit einem Alkalijodid in die <4⁵-3-Acyloxy-20-keto-21-jodverbindung übergeführt wird.

Wird die Bromierung in Anwesenheit von Cupribromid durchgeführt, so wird in die 21-Stellung nur Brom eingeführt. Die so erhaltene 21-Bromverbindung kann ebenfalls für die Herstellung der entsprechenden 21-Acyloxyverbindung verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen 16<x-äthyl-21 -hydroxyverbindungen können auf bekannte Weise mit einer organischen oder anorganischen Säure oder mit einem ihrer funktionellen Derivate verestert werden.

Vorzugsweise verwendet man dazu eine organische Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.

Die Einführung eines Fluoratoms in die 21-Stellung kann ebenfalls auf verschiedene Weise erfolgen. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß die entsprechende 21-Hydroxylverbindung zunächst mit einem Halogenid, gewöhnlich dem Chlorid der Sulfonsäure behandelt wird, worauf das so erhaltene 21-Sulfonat mit einem Alkalijodid behandelt wird und die resultierende 21-MonoJodverbindung mit Silberfluorid oder dem Fluorid eines anderen Metalls, z. B. Kaliumfluorid, umgesetzt wird.

Die 21-Jodverbindung kann auch durch Bromierung und anschließende Behandlung mit z. B. Natriumjodid erhalten werden.

Man kann das 21-Sulfonat, z. B. das 21-Tosylat oder das 21-Mesylat durch Behandeln mit einem Metallfluorid auch unmittelbar in das 21 -Fluorid überführen.

Ein anderes Verfahren beruht auf der Umsetzung der 21-AlkyIoxalkylverbindung, deren Herstellung oben beschrieben ist, mit FCIOl·

Die Einführung der ^'-Bindung kann entweder vor oder nach Einführung des 21-Substituenten erfolgen, beispielsweise durch Behandeln des entsprechenden Steroids mit einem Chinon, wie Chloranyl, 1,2-Naphthachinon oder 1,4-Naphthachinon, falls notwendig in Anwesenheit einer Säure.

Analog zu der oben beschriebenen Methode verläuft das Verfahren, bei welchem eine <4⁵-3-Hydroxy- oder 4⁵-3-Acyloxyverbindung anstelle einer <4⁴-3-Keto verbindung als Ausgangsmaterial dient; die erwähnten Gruppen werden nach Einführung des 21-Substituenten über eine Wettstein-Oppenauer-Oxidation auf übliche Weise in eine 4⁴-3-Kei.ogruppe oder in eine 4⁴·⁶-3-Ketogruppe übergeführt.

Die erfindungsgemäOen 20-Hydroxy- oder Acyloxyverbindungcn können erhalten werden durch partielle Reduktion der 20-Ketogruppe in den <4⁴-3,20-Diketo-16«-äthyl-21-Verbindungen, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, und gegebenenfalls durch Veresterung der 20-Hydroxylgruppe bzw. Reduktion der 20-Ketogruppe nach Einführung des gewünschten 21-Substituenten in eine 4⁵-3-Acyloxy-16«-äthyl-20-ketoverbindung und Veresterung der resultierenden 20-Hydroxylverbindung; die 4⁵-3-Acyloxygruppe wird dann, gegebenenfalls nach partieller Hydrolyse der 3-Acylgruppe, auf übliche Weise in die 4⁴-3-Ketogruppe übergeführt, worauf die 20-Acyloxygruppe gegebenenfalls hydrolysiert und dann wieder verestert werden kann.

Ein anderes für die erfindungsgemäßen 16«-äthyl-19-nor-pregnane charakteristisches Herstellungsverfahren besteht darin, daß man von 4⁵-3-Acyloxy-16«-äthyl-20-ketopregnen ausgeht und dieses auf an sich für die Herstellung von 19-nor-Steroiden bekannte Weise in ein S-Acyloxy-Sa-halo-e.lii-oxido-iea-äthyl^O-ketopregnan überführt, das durch Bromierung in 21-Stellung und Behandlung mit z. B. Natriumacetat in die entsprechende 21-Acetoxyverbindung übergeführt wird; die 3-Acyloxy-5«-halo-6,19-oxido-gruppe wird dann auf übliche Weise in eine d⁴-3-Keto-19-nor-gruppe übergeführt. Durch Hydrolyse und gegebenenfalls nachfolgende Veresterung können die gesuchten /l⁴-3,20-Diketo-16«-äthyl-21-hydroxv- (bzw. Acyloxy)-19-nor-pregnenverbindungen erhalten werden, die mit Hilfe der oben beschriebenen Methoden in die 20-Hydroxy- (bzw. Acyloxy-)-21-Fluor- und/oder ^⁶-Derivate übergeführt werden können.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel I

> Zu einer Lösung von 5 g löoc-Äthyl-progesteron und 2,5 g Calciumchlorid in 50 ml Methanol wurden 5 g Calciumhydroxid zugefügt. Zu dem Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 25° C vorsichtig eine Lösung von 8,1 g Jod und 2,5 g

11' Calciumchlorid in 25 ml Methanol zugegeben.

Nachdem das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt worden war, wurde es in eine Lösung von 3,75 g Natriumthiosulfat in 7,5 ml Essigsäure und 375 ml Eiswasser eingegossen.

! ι Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 260 ml Aceton gelöst. Dann wurde in Stickstoffatmosphäre unter Rühren eine Lösung von 15 g Kaliumacetat in 20 ml Wasser und 10 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 3

.'«ι Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und kräftig eine Stunde mit 1,25 g Zinkpulver durchgerührt. Das Zink wurde abgetrennt und das Filtrat auf 200 ml eingedampft. Dann wurden 100 ml Wasser zugefügt und

.'"> das Aceton abgetrieben.

Zu einer Lösung von 12,4 g des so erhaltenen Rohproduktes in 100 ml Methanol wurde eine Lösung von 25 g Kaliumcarbonat in 300 ml Methanol zugefügt und das Gemisch 30 Minuten in Stickstoffatmosphäre

m bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Essigsäure auf ein pH von 6,5 angesäuert und dann mit 750 ml Wasser verdünnt. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.

i") Die resultierenden Kristalle wurden in Benzol gelöst und über 100 g Silicagel chromatografie«. Die Eluate mit Benzol/Äther 7 :3 enthalten das 16«-Äthyl-21-hydroxy-progesteron, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther einen Schmelzpunkt von 171 bis

in 172,5^OC aufweist.[«]„=+144,7° (1% in CHCI₃).

Auf ähnliche Weise wurde das 16«-Äthyl-21-hydroxy-19-nor-progesteron, Fp. 134- 135⁰C;^]?¹= +101° (1% in CHCI₃), hergestellt.

Beispiel II

Zu einer Lösung von 4,5 g 16a-Äthyl-21-hydroxyprogesteron in 45 ml Pyridin wurden 22,5 ml Essigsäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann in Eiswasser ><> ausgegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äther umkristallisiert; man erhielt das 21 -Acetat des 16«-Äthyl-21-hydroxyprogesterons. Fp. 132,5— 133°C; H₀=+148,7° (1% in CHCI₃).

Beispiel III

Zu einer Lösung von 4 g 16a-Äthyl-21-hydroxy-progesteron in 20 ml Pyridin wurden bei 0°C 4 ml Phenylpropionsäurechlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, dann mit 5 ml Wasser

π» verdünnt und noch weitere 45 Minuten gerührt. Es wurde dann in 200 ml Eiswasser ausgegossen und mit Methylchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Schwefelsäure und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen

"Ί und über Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatografiert. Nach Umkristallisieren aus Benzol/Äthe^r9 : 1 erhielt man das

21-Phenylpropionat des 16«-Äthyl-21-hydroxyprogesterons. Fp. 104-107°C;[«]_D = 123,5° (1% in CHCI₃).

Beispiel IV

Eine Lösung von 5 g löa-Äthyl^l-acetoxyprogesteron, 5 g Chloranil und 80 ml t.-Butanol wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand über Silicagel chromatografie«; man erhielt das ^Mfr-x-Äthyl^l-acetoxyprogesteron: Fp. 147-148⁰Cj[K]S¹= +70° (l%inCHCl₃).

Auf ähnliche Weise wurde das 16«-Äthyl-21 -hydroxy-19-nor-progesteron in 16a-Äthyl-21-hydroxy-/4⁶-19-nor-progesteron (Fp. 133-135°C, [«]?= +52°) übergeführt.

Beispiel V

Zu einer Lösung von 20 g 16ac-Äthyl-21-hydroxyprogesteron in 135 ml Pyridin wurden bei 0° 5,3 ml Methansulfonylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 '/2 Stunden gerührt und dann in 1,35 1 Eiswasser ausgegossen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Zu einer Lösung von 23,9 g des Rohproduktes in 750 ml Aceton wurde dann eine Lösung von 11,15 g Natriumiodid in 400 ml Aceton zugefügt und das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß gehalten.

Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat auf 600 ml eingeengt und dann mit 1,2 I Wasser von 50⁰C verdünnt, worauf die gebildeten Kristalle abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden.

9,8 g dieses Rohproduktes wurden in 130 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 16 ml 25%iges Silberfluorid zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 22 Stunden bei 65° C in Stickstoffatmosphäre gerührt worden war, wurde es abgekühlt und das Silberfluorid abfiltriert.

Das Filtrat wurde mit 1¹/21 Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatografiert; man erhielt das 16«-Äthyl-21-fluorprogesteron. Fp. 156-156,5°C;[«]_O=-I-166,9° (1% inCHCl₃).

Auf ähnliche Weise wurden 16«-Äthyl-21-hydroxy-10-nor-progesteron und 16<x-Äthyl-21-hydroxy-id^(>-19-nor-progesteron in 16«-Äthyl-21-fluor-19-nor-progesteron(Fp. 157-158°C,[«]2> = + 122°) bzw. 16«-Äthyl-21-fluor-dM9-nor-progesteron (Fp. 145-146°C, [«]=+80°) übergeführt.

Beispiel Vl

Eine Suspension von 73 g ,4.⁵-3j3-Acetoxy-16«-äthyl-20-ketopregnen in 1,31 Diethylether wurde auf 13° C gekühlt, worauf 42 g Dibromdimethylhydantoid unter Rühren zugefügt wurden. Dann wurden 16,7 ml einer 70%igen Perchlorsäurelösung in Wasser zugegeben, wobei man die Temperatur unter 20°C hielt. Das Gemisch wurde dann '/2 Stunde gerührt, worauf eine 10%ige wäßrige Natriumsulfitlösung zugegeben wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 5%igem Natriumsulfit, Wasser, 5%igem Nairiumbicarbonat und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Einengen der ätherischen Lösung auf 250 ml und Zugabe von 75 ml Hexan erhielt man 68 g 3^,6^-Dihydroxy-5a-brom-16a-äthyl-20-ketopregnan-3-acetat.

Eine Suspension von 158 g Bleitetraacetat und 18 g jod in 2,51 Cyclohexan wurde 10 Minuten unter Rückfluß gehalten, worauf 74 g des oben erhaltenen Steroids und 4,6 g Azodiisobutyronitril zugegeben wurden.

Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Zu dem Rückstand wurde Methylenchlorid zugefügt und die resultierende Lösung auf 300 ml eingeengt. Dann wurde das Methylen bei Normaldruck durch Methanol ersetzt, worauf die Lösung 16 Stunden bei — 10° C gehalten wurde Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet; man erhielt 49 g 3j8-Acetoxy-5«-brom-6j3,19-epoxy-16«-äthyl-20-ketopregnan.

Eine Lösung von 45 g der obigen Verbindung in 330 ml Dichloräthan und 640 ml Methanol wurde 3'/2 Stunden mit 7 g Kaliumhydroxyd in 56 ml Methanol bei !2°C hydrolysiert, so daß man die entsprechende 3/?-Hydroxyverbindung erhielt.

Eine Suspension von 40 g dieser Verbindung in 320 ml Methanol wurde mit 12,5 ml einer Lösung von 4 n-HBr/Methanol behandelt, worauf unter Rühren 105 ml einer Lösung von 0,82 Mol Brom tropfenweise zugegeben wurde. Das Rühren wurde nach 15 Minuten fortgesetzt, worauf eine wäßrige Lösung von 20% Natriumacetat zugegeben wurde. Dann wurden noch 800 ml Wasser zugefügt, so daß sich das 3/?-Hydroxy-5«,21-dibrom-60,19-epoxy-16«-äthyl-pregnan als Niederschlag abschied.

Zu einer Lösung von 30 g dieses 21 - Bromids in 330 ml Aceton wurden 12 g Kaliumacetat, 12 g Kaliumjodid und 4 ml Essigsäure zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Nach Abkühlen auf 5°C wurde das Steroid mit 0,65 I Eiswasser, das 0,5 g Natriumsulfit gelöst enthielt, ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen des Feststoffes erhielt man 28 g 3|3,21-Dihydroxy-5«-brom-6,19-epoxy-16«-äthyl-20-keto-pregnan-21 -acetat.

Zu einer Lösung von 29 g der so erhaltenen Verbindung in 400 ml Chloroform wurden bei 40° C 110 ml 4 η-CrO₃ zugegeben. Das Gemisch wurde 4'Λ Stunden gerührt und dann auf 20° C abgekühlt, worauf 150 ml Wasser zugefügt wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10 g Natriumbicarbonat neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zum Filtrat wurden 8 ml Pyridin zugegeben, worauf es im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 120 ml Pyridin aufgenommen, auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und dann in Eiswasser ausgegossen. Nach Extraktion mit Chloroform, Eindampfen des ExtraMes und Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton/Petroläther wurden 17 g /d^<-3,20,Diketo-6^,19-epoxy-16«-äthyl-21-acetoxypregnen erhalten.

Eine siedende Lösung von 17 g des obigen Steroids in 80 ml Essigsäure wurde zu einer aktivierten und siedenden Suspension von 80 g Zink in 235 ml Essigsäure und 80 ml Wasser zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter kräftigem Rühren unter Rückfluß gehalten, worauf das Zink abfiltnert wurde. Das Filtrat wurde in Eiswasser ausgegossen, worauf das wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde; der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus Aceton/Petroläther umkristallisiert wurde. Man erhielt 12 g 4"-3,20-Diketo-16a-äthyI-19,21-dihydroxypregnen-21-acetal.

9 g der so erhaltenen Verbindung wurden bei 40⁰C in 80 ml Chloroform gelöst und 30 ml 4 n-CrOj in Stickstoffatmosphäre zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 40°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt Dann wurden 35 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit 3 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach Zugabe von Natriumsulfat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol bei —20⁰C umkristailisiert; man erhielt 8 g 4⁴-3^0-Diketo-10-formyl-16«-äthyl-21-acetoxypregnen.

7,5 g der obigen Verbindung wurden in 40 ml Methanol suspendiert, worauf 150 ml einer Lösung von 5% Natriumhydroxid in Methanol zugegeben wurden.

Die Lösung wurde dann mit 12 ml Essigsäure neutralisiert und in Eiswasser ausgegossen, worauf der sich bildende Niederschlag abfiltriert, über Silicagel chromatografiert und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert wurde; man erhielt 5 g 4⁴-3,20-Diketo-16aäthyl-21 -hydroxy- 19-nor-pregnen. Fp. 130-133⁰C; [*]„=+99° (CHCl₃).

Mit Hilfe des in den Beispielen II und IH beschriebenen Verfahrens wurde diese Verbindung in eine Anzahl 21-Ester übergeführt:

21-Acetat, Fp. 135- 136°C;

21 -Capronat, Fp. 78 - 81 ° C, [λ] ff = + 99°;

21-Oenan that, Fp. 64-66⁰Ct(X]S¹=+92⁰C;

21-Caprylat; Fp. 45 -49° CC;

21-Caprinat,Fp.83-85^oC,[<x]ff=+88°;

21-Uurat,Fp.26-29°C,[«]?= +82°;

21-Pamitat Fp. 43-45° C, [α]?¹= +69°;

21-Phenylpropionat,Fp. 103 -104° C, [«]£= +93°.

Beispiel VII

Zu einer Lösung von 4 g 16Ä-Äthyl-21-hydroxy-19-nor-progesteron in 28 ml Pyridin wurden 1,6 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt, worauf das Gemisch 2'/2 Stunden bei -20° C gerührt, in 280 ml Eiswasser ausgegossen und mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 2 η-Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene erhielt man 5 g rohes Rückstand in Eiswasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 75 ml Aceton gelöst; die Lösung wurde filtriert und eingedampft, worauf 12 g Kalium-, acetat und 2 ml Eisessig zugefügt wurden.

Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten und dann in Eiswasser ausgegossen, extrahiert und der Extrakt zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 75 ml Methanol aufgenommen

in und ein Gemisch aus 0,3 g Natriumhydroxid, 0,6 ml Wasser und 12 ml Methanol zugefügt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 10⁰C gehalten und wie oben weiter behandelt, so daß man einen Rückstand erhielt, der nach Chromatografie und Umkristallisieren aus

ι-, Äther/Petroläther ,4⁴-3,20-Diketo-16«-äthyl-21-fluor-19-nor-pregnen ergab. Fp. 157-159⁰C; [«]„= +122° (CHCl₃).

Beispiel VIII

jo Eine Suspension von 5 g 16a-Äthyl-21-fluor-4'¹-19-nor-pregnen-3,20-dion in 5 ml Äthanol, 4,2 ml Triäthylorthoformiat und 20 mg p.-Toluolsulfonsäure wurde 60 Minuten bei 5° C gerührt, und 0,2 ml Pyridin wurden zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt

j-, und mit Äthanol, das einige Tropfen Pyridin enthielt, gewaschen.

4,5 g des rohen 3-Enoläthers wurden in 170 ml Methanol gelöst und I¹/2 Stunden bei 2° C mit 0,5 g NaBH4 reduziert. Das überschüssige NaBH4 wurde mit

in Essigsäure zersetzt und das Reaktionsgemisch in Wasser ausgegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert der Extrakt mit Wasser gewaschen bis er neutral war ■ und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Aceton und 0,5 ml konzen- -ι trierter Salzsäure aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und das rohe 20-Hydroxyisomerengemisch abfiltriert. Aus dem Gemisch ließ sich durch Kristallisation des 16<%-Äthyl-2O0-hydroxy-21-fIuor-d⁴-

Ki 19-nor-pregnen-3-on erhalten: Fp. 135 —137°C; [«]ff--7° (in CHCI₃).

Vergleichsversuche

Der Vergleich von vier für die vorliegende Erfindung

i\ repräsentativen Verbindungen mit bekannten, eng verwandten Mitteln ergab hinsichtlich der progestativen Wirkung eine erhebliche Steigerung, wie aus folgender Aufstellung hervorgeht:

Progestative Wirkung (Clauberg)

Verbindung

Die Verbindung wurde in eine Losung von 3,2 g Natriumiodid in 70 ml Aceton eingebracht worauf das >ί Gemisch 30 Minuten in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum bei 45° C auf 95 ml eingeengt wurde. Unter Rühren wurden bei 50⁰C 675 ml Wasser zugegeben, das Gemisch auf 20⁰C gekühlt und die resultierenden Kristalle abfiltriert und bo im Vakuum getrocknet Man erhielt 4,8 g 4^-3,20-Diketo-16«-äthyl-21 -jod-19-nor-pregnen.

Eine Lösung dieser Verbindung in 125 ml Acetonitril wurde zu 16 ml einer 25%igen wäßrigen Silberfluoridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei tr, 65⁰C in Stickstoffatmosphäre gerührt auf 2O⁰C abgekühlt und daraus das Silberfluorid abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum auf 120 ml eingeengt und der Rclativc Wirkung

Progesteron

16a-M ethyl- progesteron

21-Fluor-progesteron

loff-Äthyl^l-fluor-progesteron

5
20

21 -Hydroxy-progesteron-21 -Acetat 1
loff-Äthyl^l-hydroxy-progesteron^l-Acetat 10

19-Nor-progesteron 1

2I-Fluor-19-nor-progesteron 2

loa-Äthyl-ll-fluor-^-nor-progesteron 80
16tf-Äthyl-21-fluor-19-nor-J°-progesteron 160

21-Hydroxy-19-nor-pΓogesteron-21-Phenyl- 1
propionat

16tr-Äthy 1-21 -hydroxy- 19-nor-progesteron- 20
21 -Phenylpropionat

Claims

Patentansprüche:

1.16a-Äthylsteroide der allgemeinen Formel
CH₂R₂

H₃C C=R₃

C₂H₅

worin

R, = H oder CHj,

R₂ = OH, O-Acyl oder Fluor,

R₃ = H(OH), H(O-Acyl) oder Keto-, und

Ct — C7 gesättigt oder ungesättigt ist

2.4⁴-3,20-Diketo-16a-äthyl-21 -hydroxypregnen
und seine Acylate.

3. zl⁴-3,20-Diketo- 16«-äthyl-21-fluorpregnen.

4. 4⁴-3,20-Diketo-16«-äthyl-21 -hydroxy-19-norpregnen und seine 21-Acylate.

5.4⁴-3,20- Diketo-16«-ä thy 1-21 -fluor-19-nor-pregnen.

6. Verfahren zur Herstellung der 16«-Äthylsteroide nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man von 16«-Äthyl-(19-nor)-progesteron oder der entsprechenden /l⁵-3-Hydroxy-(bzw. -Acyloxy)-Verbindung ausgeht (wobei diese Gruppierung im letzteren Fall später auf übliche Weise in eine Δ^Α-3- Ketogruppe übergeführt wird) und in die betreffende Ausgangsverbindung auf bekannte Weise die RrGruppe in 21-Stellung einführt, worauf man gegebenenfalls die 20-Ketogruppe reduziert, die so erhaltene 20-Hydroxylgruppe verestert und/oder eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 6 und 7 einführt.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Ri gleich H ist, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial d^b-3-Hydroxy-(bzw. -Acyloxy)-16«-äthyl-20-keto-pregnen verwendet und dieses auf an sich bekannte Weise über das entsprechende 3-Acyloxy-5«-halogen-6,19-oxido-16«-äthyl-20-ketopregnan, dessen Bromierung in 21 -Stellung, anschließende 21-Acyloxylierung und Umgruppierung zum d⁴-3-Keto-19-norpregnen in das d⁴-3,20-Diketo-16«-äthyl-21-hydroxy-(bzw. -acyloxy-)-19-nor-pregnen überführt.