CH495969A

CH495969A - Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a-Methyl-21-hydroxy- 1,4-steroiden

Info

Publication number: CH495969A
Application number: CH925869A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Raspe; Klaus Kieslich; Ulrich Kerb
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1965-11-09
Filing date: 1966-11-09
Publication date: 1970-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a-Methyl-21-hydroxy-t 1,4-steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a-Methyl-21 hydroxy-A1'4-steroiden der Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom, R2 ein Halogenatom und R5 einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder einen wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthaltenden, verzweigtkettigen Acylrest bedeuten.

In der deutschen Auslegeschrift Nr. 1159441 ist die Herstellung von 1 6a-Methyl-9a-fluor-dl-cortico- steroiden der Formel
EMI1.2
beschreiben, worin R Wasserstoff oder ganz allgemein ein Acylrest ist. Im Anschluss an das Ausführungsbeispiel, Verfahrensstufe g, wird eine Reihe von Säuren aufgezählt, die zur Veresterung der 21-Hydroxylgruppe geeignet sind. Darunter befinden sich auch einige höhere und auch verzweigtkettige Carbonsäuren. Beispielsmässig belegt sind jedoch lediglich der freie Alkohol und das 21-Acetat. Die vorteilhafte Wirkung der höheren und verzweigtkettigen 21-Ester ist in dieser Patentschrift nicht offenbart.

Allein durch die allgemeine Definition, dass R ein Acylrest ist, und selbst unter Berücksichtigung der Erläuterungen gemäss der deutschen Auslegeschrift Nr. 1 159 441, Spalte 6, Zeilen 4 bis 32, können entsprechende Verbindungen mit R in der Bedeutung eines hdheren oder eines verzweigtkettigen Carbonsäurerestes nicht als bekannt angesehen werden, da die genaue Bekanntgabe der Herstellung und die Charakterisierung bestimmter Verbindung durch Angabe physikalischer Daten fehlen.

Auch in der franz. Patentschrift Nr. 1 315 629 und in der franz. Zusatzpatentschrift Nr. 84 738 sind die höheren und verzweigtkettigen 21 -Carbons a ureester ebenfalls nicht beschrieben.

In der deutschen Auslegeschrift Nr.1 169 444 wird die Herstellung von u. a. át-4-16a-Methylsteroiden der obigen Formel beschrieben, in der R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R3 Wasserstoff oder einen niederen Acylrest bedeuten.

Diese Substanzen besitzen gute entztindungshem- mende Wirkung, wobei Nebenwirkungen, wie z. B. die Beeinflussung des Mineralstoffwechsels, trotz der den Mineralocorticoiden nahestehenden Struktur auBerordentlich gering sind.

Für die praktische Anwendung chemischer Substanzen als Arzneimittel sind aber nicht nur die oben angegebenen Vorteile bestimmend. Von besonderer Bedeutung sind auch die Wirkungsdauer und die Wirkungsintensität (das heisst der Zusammenhang zwischen Dosierung einerseits und dem Zeitablauf bis zum Wirkungsbeginn bzw. vollen Wirkungserfolg).

In Weitereutwicklung der Untersuchungen gemäss der deutschen Auslegeschrift Nr. 1 169 444 wurde nun in überraschender Weise gefunden, dass gerade die 21-Acylester, die nach dem neuen, erfindungsgemässen Verfahren hergesteilt werden, in denen R3 einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltenden verzweigten Acylrest bedeutet, besonders wertvolle Wirkstoffe deshalb darstellen, weil sie zusätzlich eine hohe Wirkungintensität und eine Wirkungsdauer besitzen.

Die Wirkungintensität wurde nach dem bekannten Vasokonstriktionstest an gesunden männlichen Versuchspersonen im Alter von 18 bis 38 Jahren bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle I wird die Wirkungsinten sitar der erfindungsgemäss erhältlichen 21-Ester am Beispiel der 21-Ester II bis V am Beispiel der bekannten Verbindungen Ia und Ib vergleichend gegenüber- gestellt, wobei t/2 den Zeitpunkt darstellt, zu dem mit der entsprechenden Versuchssubstanz ein 50 %iger Heil- erfolg erreicht worden ist.

Tabelle I Laufende Substanz Wirkstoffkonzentration Wirkungsbeginn nach Zeit 2 Nummer b) der Testsalbe in Gew.% in Stunden e) a) c) d)
Ia Hydrocortison 0,01 3,5 5,5
Ib 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4-pregnadien-11ss-ol-
3,20-dion 0,0001 2 5
II 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21 diol-3,20-dion-21-trimethylacetat 0,0001 2 3,5
III 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21- diol-3 ,20-dion-21 -phenylpropionat 0,01 1 2,5
IV 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21- diol-3,20-dion-21-bnanthat 0,01 2 4
V 16&alpha;-Methyl-6&alpha;

;-fluor-#1,4-pregnadien-
11ss,21-diol-3,20-dion-21-trimethylacetat 0,0001 1 2,5
Tabelle I zeig, dass die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 21-Ester bezüglich des Wirkungsbeginns und der Wirkungsintesität (t/2) den Vergleichssubstanzen durchwegs überlegen sind. Für die meisten Verbindugen werden diese überlegenen Egerbnisse darüberhinaus mit zum Teil wesentlich geringeren Dosierungen erzielt.

Die Wirkungsdauer der neuen 21-Ester wurde an männlichen Ratten (80 bis 100 g), denen an der rechten Pfote mittels intraplantarer Injektion von hitzegetöteten und gefriergetrockneten Bakterien des Stammes Mycobacterium butyricum (0,05 ml einer 0,5 %igen Suspension in ParaffinS1) ein Odem gesetzt wurde, ermittelt.

Die Steroidbehandlung begann 24 Stunden danach. Die Versuchssubstanz wurde als Rizinusöllösung intramuskulär appliziert. Die odementwicklung wurde vor und nach der Steroidbehandlung durch tägliche Volummessung verfolgt. In der nachfolgenden Tabelle II wird die tiber- legene Wirkungsdauer der neuen 21-Ester am Beispiel der Verbindungen 1 bis 9 im Vergleich zu den bekannten Verbindungen Ia- und Ib-Acetat nachgewiesen, wobei als Endprodukte der Wirkungsdauer der Tag festgesetzt wurde, an dem zwischen Kontroll- und behandelter Tiergruppe kein Unterschied mehr festzustellen war (die angegebenen Werte sind Mittelwerte; jede Tiergruppe umfasste 7 bis 10 Versuchstiere).

Tabelle II Nr Dosis Dauer der Wirkung mgjkg in Tagen Ia Hydrocortisonacetat 100 15 Ib 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-21-acetat 10 18
1 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-dion-21-önanthat
2 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-21 -undecylat 10 65
3 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3,20-dion-2 1-palmitat 10 > 80 4 16&alpha;-Methyl-6&alpha;

;-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3,20-dion-21 -trimethylacetat 10 27
5 1 6 a-Methyl-6a-fluor-90.-chlor-l ,4-pregnadien-
11ss,21-diol-3,20-dion-21-undecylat
6 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-9&alpha;-chlor-1,4-pregnadien-
1 1ss,21-diol-3,20-dion-21-trimethylacetat 1 27 Nr.

Dosis Dauer der Wirkung mg/kg in Tagen
7 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-difluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3 ,20-dion-21 -ijnanthat 1 21
8 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-difluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-undecylat 1 36
9 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-difluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3 ,20-dion-2 1 trimethylacetat 1 16
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16&alpha;

;-Methyl-21-hydroxy-#1,4 steroiden der Formel I, worin R1, R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man an die 9(11)-Doppelbindung von Steroiden der Formel
EMI3.1
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und R'3 Wasserstoff oder R3 darstellt, eine unterhalogenige Azure anlagert und, falls im erhaltenen Primärprodukt R'3 Wasserstoff bedeutet, die 21-Hydroxylgruppe mit der entsprechenden Azure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert.

Die Umwandlung der 9(11)-Doppelbindung in die letztlich gewiinschte 11 fl-OH-9a-Halogengruppierung erfolgt, wie gesagt, durch Anlagerung von unterhalogeniger Sauce an die 9,11-Doppelbindung, z. B. durch Behandlung mit Dibromdimethylhydantoin, N-Brom (bzw. Chlor-) -acetamid oder N-Brom- (bzw. Chlor-) -succinimid in iiblicher Weise.

Falls die letztlich gewunschten 21-Ester 9a-Fluorverbindungen sein sollen, kann man in an sich bekannter Weise die erhaltenen 9a-Brom- (bzw. 9a-Chlor-) -11ss-OH-steroide primer mittels Basen zu den entsprechenden 9,11-Oxido-steroiden umsetzen, die anschlie Bend mittels Fluorwasserstoffsäure in die letztlich ge wtinschten 11 11ss-OH-9&alpha;-Fluorverbindungen umgewandelt werden können
Die als Ausgangsprodukte anwendbaren #9(11)-Ste- roide können aus den entsprechenden gesattigten llss- Hydroxylverbindungen gewonnen werden. Die Abspaltung der 1 11ss-Hydroxylgruppe erfolgt gewbhnlich nach an sich bekannten Methoden, z.

B. durch Behandlung mit Mesylchlorid oder auch Tosylchlorid, wobei eine gleichzeitig anwesende freie 21-Hydroxylgruppe zweckmässigerweisse intermediär gesschützt wird. Der interme diare 21-Hydroxylgruppenschutz unterbleibt im allgemeinen, wenn die 21-OH-Gruppe bereits mit der letztlich gewllnschten Azure (R'9 = R3) verestert ist.

Zur Herstellung von Endprodukten mit Re in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms und R3 eines verzweigtkettigen Acylrestes kann man besonders vor teilhaft von Verbindungen der Formel
EMI3.2
ausgehen, worin R1 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; die freie 21-Hydroxylgruppe kann mit dem gewünschten verzweigtkettigen Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise Chlorid, verestert werden, wobei in überraschender Weise gleichzeitig die 11ständige freie Hydroxylgruppe unter Ausbildung der 9(11)-Doppelbindung abgespalten und an die in oben beschriebener Weise unterchlorige bzw. unterbromige Säure angelagert wird.

Beispiel 1 a) 1 g 16a-Methyl-6a-fluor-zt,4-pregnadien-llss,21- diol-3,20-dion werden in 25 ml absolutem Pyridin gelist, unter Eiskiihlung mit 2 ml tert.-Butylacetylchlorid (mit einem Gehalt von 5% Thionylchlorid) versetzt und 16 Stunden lang bei 20 C stehengelassen.

AnschlieBend wird mit Methylenchlorid verdiinnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, 1 %iger Natriumbicarbonatlbsung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor- /ts4b9(lI)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-tert.-butylacetat aus Methylenchlorid-Isopropyläter umkristallisiert. Es schmilzt bei 167-168 C.

Ausbeute: 65 % der Theorie; UV: 8237 =16 700 b) 800 mg 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien- 21-ol-3,20-dion-tert.-butylacetat werden in 42 ml Dioxan gelöst, mit 2,8 g N-Chlorsuccinimid und 21 ml n Perchlorsäure 3,5 Stunden lang bei 300 C gerührt. Die Lösung wird in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser eingegossen, 1 Stunde lang geriihrt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-9&alpha;-chlor-#1,4-pregna- dien-11ssss,21-diol-3,20-dion-21-butylacetat wird aus Iso propyläther-Methylenchlorid umkristallisiert; es schmilzt bei 231,5-232 C.

Ausbeute: 50 S; der Theorie; UV: e23g = 16400.

Beispiel 2 a) 3 g 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21- diol-3,20-dion werden in 75 ml trockenem Pyridin gelast, unter Eiskühlung mit 6 ml Trimethylacetylchlorid und 0,06 ml Thionylchlorid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird die Reaktionslösung in Eiswasser (1,5 Liter) eingerührt,mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase nacheinander mit verdiinnter Schwefel azure (1 + 9), n/10 Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-
3,20-dion-trimethylacetat wird an Silicagel chromatographiert und aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert.

F. = 209-210 C; UV: 82#8 = 16 300; Ausbeute: 90 bis 95% der Theorie.

b) 4 g 16a-Methyl-6a-fluor-dl49(ll)-pregnatrien-21 ol-3,20-dion-trimethylacetat werden in 250 ml Dioxan gelbst, mit 14 g N-Chlorsuccinimid und 105 ml n Perchlorsäure 4 Stunden lang bei 300 C unter Argon geriihrt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1b beschrieben.

Das so erhaltene 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-9&alpha;-chlor-#1,4-pre- gnadien- llfi,21 -diol-3 -dion - 21 - trimethylacetat wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 230,5 bis 2320 C.

UV: E2"8 = 16 100; Ausbeute 60% der Theorie.

Beispiel 3 a) 10 g 16&alpha;-Methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3,20-dion werden in 250 ml Pyridin mit 20 ml Tri methylessigsaurechlorid und 0,5 ml Thionylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 2a beschrieben. Das so erhaltene 16&alpha;-Methyl-#1,4,9(11)-pregnatrien- 21-ol-3,20-dion-trimethylacetat schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 218-219 C.

UV: 8239 = 15 500; Ausbeute 95 S der Theorie.

b) 4 g 16&alpha;-Methyl-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20 dion-trimethylacetat werden in 225 ml Dioxan mit 2,7 g N-Chlorsuccinimid und 22 ml n Perchlorsaure 6 Stunden bei 350 C geführt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1b beschrieben.

Ausbeute: 50% der Theorie; F. = 225,5-226,5 C (Zers.); (Isopropyläther);UV: 8239 = 15 100.

Beispiel 4 a) 1 g 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-21- ol-3,20-dion-21-acetat werden in 4 ml Methanol und 4 ml Methylenchlorid gelds und bei 0-5 C unter Argon mit einer Lösung von 60 mg Kaliumhydroxid in 2 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten lang bei 0-5 C gerührt, mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiert, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Riickstandes aus Methylenchlorid-Isopropyläther werden 0,78 g 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-
21-ol-3,20-dion erhalten.

F.=172-174 C; UV:8205 = 7560, 8237= 16 700 b) 780 mg 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien- 21-ol-3,20-dion werden in 21 ml Dioxan gelöst, mit 1,34 g N-Chlorsuccinimid und 10 ml 1n Perchlorsäure versetzt und 6 Stunden lang bei 250 C unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser eingegossen, etwa 1 Stunde lang gerührt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, neutral gewaschen und aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert; man erhält 546 mg 16a-Methyl-6a-fluor-9a chlor-#1,4-pregnadien-11ss,21-diol-3,20-dion.

F. = 2520 C.

c) Diese 546 mg des gemäss b erhaltenen Produkts werden in 8 ml Pyridin mit 1,5 mg Undecylsaurean- hydrid umgesetzt. Nach 48sttindigem Stehen bei 200 C wird in Eiswasser eingegossen. Nach 30 Minuten Riihren werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und in Essigester gelöst. Die Essigesteribsung wird mit 5 %iger Essigsäure, Wasser, NaHCO3-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet tiber Na2SO4 und im Va kuum konzentriert. Das ausgefallene Kristallisat wird aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält so 665 mg 16&alpha;-Methyl-6&alpha;-fluor-9&alpha;-chlor-#1,4- pregnadien-11ss,21-diol-3,20-dion-21-undecylat.

F.= 140-141 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a Methyl-21-hydroxy-#1,4-steroiden der Formel EMI4.1 worin R1 Wasscrstoff oder ein Halogenatom, R2 ein Halogenatom und R3 einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder einen wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthaltenden, verzweigtkettigen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man an die 9(11)-Doppelbindung von Verbindungen der Formel EMI4.2 worin R'3 Wasserstoff oder R3 darstellt, eine unterhalogenige Azure anlagert und, falls im erhaltenen Primär- produkt R'3 = H bedeutet,die 21-Hydroxylgruppe mit der entsprechenden Säure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert.

II. Verwendung, der nach dem Verfahren, gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindugen der Formel I, in denen Ro Chlor oder Brom bedeutet, zur Herstellung von entsprechenden 9a-Fluorverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 9a-Chlor- oder 9a-Brom11ss-hydroxysteroide mit Basen behandelt und anschlie Bend auf das gebildete 9,11ss-Epoxysteroid Fluorwasserstoff einwirken lässt.