Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a-Methyl-21-hydroxy-t 1,4-steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16a-Methyl-21 hydroxy-A1'4-steroiden der Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder ein Halogenatom, R2 ein Halogenatom und R5 einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder einen wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthaltenden, verzweigtkettigen Acylrest bedeuten.
In der deutschen Auslegeschrift Nr. 1159441 ist die Herstellung von 1 6a-Methyl-9a-fluor-dl-cortico- steroiden der Formel
EMI1.2
beschreiben, worin R Wasserstoff oder ganz allgemein ein Acylrest ist. Im Anschluss an das Ausführungsbeispiel, Verfahrensstufe g, wird eine Reihe von Säuren aufgezählt, die zur Veresterung der 21-Hydroxylgruppe geeignet sind. Darunter befinden sich auch einige höhere und auch verzweigtkettige Carbonsäuren. Beispielsmässig belegt sind jedoch lediglich der freie Alkohol und das 21-Acetat. Die vorteilhafte Wirkung der höheren und verzweigtkettigen 21-Ester ist in dieser Patentschrift nicht offenbart.
Allein durch die allgemeine Definition, dass R ein Acylrest ist, und selbst unter Berücksichtigung der Erläuterungen gemäss der deutschen Auslegeschrift Nr. 1 159 441, Spalte 6, Zeilen 4 bis 32, können entsprechende Verbindungen mit R in der Bedeutung eines hdheren oder eines verzweigtkettigen Carbonsäurerestes nicht als bekannt angesehen werden, da die genaue Bekanntgabe der Herstellung und die Charakterisierung bestimmter Verbindung durch Angabe physikalischer Daten fehlen.
Auch in der franz. Patentschrift Nr. 1 315 629 und in der franz. Zusatzpatentschrift Nr. 84 738 sind die höheren und verzweigtkettigen 21 -Carbons a ureester ebenfalls nicht beschrieben.
In der deutschen Auslegeschrift Nr.1 169 444 wird die Herstellung von u. a. át-4-16a-Methylsteroiden der obigen Formel beschrieben, in der R1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R3 Wasserstoff oder einen niederen Acylrest bedeuten.
Diese Substanzen besitzen gute entztindungshem- mende Wirkung, wobei Nebenwirkungen, wie z. B. die Beeinflussung des Mineralstoffwechsels, trotz der den Mineralocorticoiden nahestehenden Struktur auBerordentlich gering sind.
Für die praktische Anwendung chemischer Substanzen als Arzneimittel sind aber nicht nur die oben angegebenen Vorteile bestimmend. Von besonderer Bedeutung sind auch die Wirkungsdauer und die Wirkungsintensität (das heisst der Zusammenhang zwischen Dosierung einerseits und dem Zeitablauf bis zum Wirkungsbeginn bzw. vollen Wirkungserfolg).
In Weitereutwicklung der Untersuchungen gemäss der deutschen Auslegeschrift Nr. 1 169 444 wurde nun in überraschender Weise gefunden, dass gerade die 21-Acylester, die nach dem neuen, erfindungsgemässen Verfahren hergesteilt werden, in denen R3 einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltenden verzweigten Acylrest bedeutet, besonders wertvolle Wirkstoffe deshalb darstellen, weil sie zusätzlich eine hohe Wirkungintensität und eine Wirkungsdauer besitzen.
Die Wirkungintensität wurde nach dem bekannten Vasokonstriktionstest an gesunden männlichen Versuchspersonen im Alter von 18 bis 38 Jahren bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle I wird die Wirkungsinten sitar der erfindungsgemäss erhältlichen 21-Ester am Beispiel der 21-Ester II bis V am Beispiel der bekannten Verbindungen Ia und Ib vergleichend gegenüber- gestellt, wobei t/2 den Zeitpunkt darstellt, zu dem mit der entsprechenden Versuchssubstanz ein 50 %iger Heil- erfolg erreicht worden ist.
Tabelle I Laufende Substanz Wirkstoffkonzentration Wirkungsbeginn nach Zeit 2 Nummer b) der Testsalbe in Gew.% in Stunden e) a) c) d)
Ia Hydrocortison 0,01 3,5 5,5
Ib 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-11ss-ol-
3,20-dion 0,0001 2 5
II 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21 diol-3,20-dion-21-trimethylacetat 0,0001 2 3,5
III 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21- diol-3 ,20-dion-21 -phenylpropionat 0,01 1 2,5
IV 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21- diol-3,20-dion-21-bnanthat 0,01 2 4
V 16α-Methyl-6α
;-fluor-#1,4-pregnadien-
11ss,21-diol-3,20-dion-21-trimethylacetat 0,0001 1 2,5
Tabelle I zeig, dass die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 21-Ester bezüglich des Wirkungsbeginns und der Wirkungsintesität (t/2) den Vergleichssubstanzen durchwegs überlegen sind. Für die meisten Verbindugen werden diese überlegenen Egerbnisse darüberhinaus mit zum Teil wesentlich geringeren Dosierungen erzielt.
Die Wirkungsdauer der neuen 21-Ester wurde an männlichen Ratten (80 bis 100 g), denen an der rechten Pfote mittels intraplantarer Injektion von hitzegetöteten und gefriergetrockneten Bakterien des Stammes Mycobacterium butyricum (0,05 ml einer 0,5 %igen Suspension in ParaffinS1) ein Odem gesetzt wurde, ermittelt.
Die Steroidbehandlung begann 24 Stunden danach. Die Versuchssubstanz wurde als Rizinusöllösung intramuskulär appliziert. Die odementwicklung wurde vor und nach der Steroidbehandlung durch tägliche Volummessung verfolgt. In der nachfolgenden Tabelle II wird die tiber- legene Wirkungsdauer der neuen 21-Ester am Beispiel der Verbindungen 1 bis 9 im Vergleich zu den bekannten Verbindungen Ia- und Ib-Acetat nachgewiesen, wobei als Endprodukte der Wirkungsdauer der Tag festgesetzt wurde, an dem zwischen Kontroll- und behandelter Tiergruppe kein Unterschied mehr festzustellen war (die angegebenen Werte sind Mittelwerte; jede Tiergruppe umfasste 7 bis 10 Versuchstiere).
Tabelle II Nr Dosis Dauer der Wirkung mgjkg in Tagen Ia Hydrocortisonacetat 100 15 Ib 16α-Methyl-6α-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-21-acetat 10 18
1 16α-Methyl-6α-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-dion-21-önanthat
2 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-21 -undecylat 10 65
3 16α-Methyl-6α-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3,20-dion-2 1-palmitat 10 > 80 4 16α-Methyl-6α
;-fluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3,20-dion-21 -trimethylacetat 10 27
5 1 6 a-Methyl-6a-fluor-90.-chlor-l ,4-pregnadien-
11ss,21-diol-3,20-dion-21-undecylat
6 16α-Methyl-6α-9α-chlor-1,4-pregnadien-
1 1ss,21-diol-3,20-dion-21-trimethylacetat 1 27 Nr.
Dosis Dauer der Wirkung mg/kg in Tagen
7 16α-Methyl-6α-difluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3 ,20-dion-21 -ijnanthat 1 21
8 16α-Methyl-6α-difluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol-
3,20-dion-undecylat 1 36
9 16α-Methyl-6α-difluor-1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3 ,20-dion-2 1 trimethylacetat 1 16
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Ester von 16α
;-Methyl-21-hydroxy-#1,4 steroiden der Formel I, worin R1, R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man an die 9(11)-Doppelbindung von Steroiden der Formel
EMI3.1
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und R'3 Wasserstoff oder R3 darstellt, eine unterhalogenige Azure anlagert und, falls im erhaltenen Primärprodukt R'3 Wasserstoff bedeutet, die 21-Hydroxylgruppe mit der entsprechenden Azure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert.
Die Umwandlung der 9(11)-Doppelbindung in die letztlich gewiinschte 11 fl-OH-9a-Halogengruppierung erfolgt, wie gesagt, durch Anlagerung von unterhalogeniger Sauce an die 9,11-Doppelbindung, z. B. durch Behandlung mit Dibromdimethylhydantoin, N-Brom (bzw. Chlor-) -acetamid oder N-Brom- (bzw. Chlor-) -succinimid in iiblicher Weise.
Falls die letztlich gewunschten 21-Ester 9a-Fluorverbindungen sein sollen, kann man in an sich bekannter Weise die erhaltenen 9a-Brom- (bzw. 9a-Chlor-) -11ss-OH-steroide primer mittels Basen zu den entsprechenden 9,11-Oxido-steroiden umsetzen, die anschlie Bend mittels Fluorwasserstoffsäure in die letztlich ge wtinschten 11 11ss-OH-9α-Fluorverbindungen umgewandelt werden können
Die als Ausgangsprodukte anwendbaren #9(11)-Ste- roide können aus den entsprechenden gesattigten llss- Hydroxylverbindungen gewonnen werden. Die Abspaltung der 1 11ss-Hydroxylgruppe erfolgt gewbhnlich nach an sich bekannten Methoden, z.
B. durch Behandlung mit Mesylchlorid oder auch Tosylchlorid, wobei eine gleichzeitig anwesende freie 21-Hydroxylgruppe zweckmässigerweisse intermediär gesschützt wird. Der interme diare 21-Hydroxylgruppenschutz unterbleibt im allgemeinen, wenn die 21-OH-Gruppe bereits mit der letztlich gewllnschten Azure (R'9 = R3) verestert ist.
Zur Herstellung von Endprodukten mit Re in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms und R3 eines verzweigtkettigen Acylrestes kann man besonders vor teilhaft von Verbindungen der Formel
EMI3.2
ausgehen, worin R1 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; die freie 21-Hydroxylgruppe kann mit dem gewünschten verzweigtkettigen Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise Chlorid, verestert werden, wobei in überraschender Weise gleichzeitig die 11ständige freie Hydroxylgruppe unter Ausbildung der 9(11)-Doppelbindung abgespalten und an die in oben beschriebener Weise unterchlorige bzw. unterbromige Säure angelagert wird.
Beispiel 1 a) 1 g 16a-Methyl-6a-fluor-zt,4-pregnadien-llss,21- diol-3,20-dion werden in 25 ml absolutem Pyridin gelist, unter Eiskiihlung mit 2 ml tert.-Butylacetylchlorid (mit einem Gehalt von 5% Thionylchlorid) versetzt und 16 Stunden lang bei 20 C stehengelassen.
AnschlieBend wird mit Methylenchlorid verdiinnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, 1 %iger Natriumbicarbonatlbsung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene 16α-Methyl-6α-fluor- /ts4b9(lI)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-tert.-butylacetat aus Methylenchlorid-Isopropyläter umkristallisiert. Es schmilzt bei 167-168 C.
Ausbeute: 65 % der Theorie; UV: 8237 =16 700 b) 800 mg 16α-Methyl-6α-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien- 21-ol-3,20-dion-tert.-butylacetat werden in 42 ml Dioxan gelöst, mit 2,8 g N-Chlorsuccinimid und 21 ml n Perchlorsäure 3,5 Stunden lang bei 300 C gerührt. Die Lösung wird in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser eingegossen, 1 Stunde lang geriihrt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4-pregna- dien-11ssss,21-diol-3,20-dion-21-butylacetat wird aus Iso propyläther-Methylenchlorid umkristallisiert; es schmilzt bei 231,5-232 C.
Ausbeute: 50 S; der Theorie; UV: e23g = 16400.
Beispiel 2 a) 3 g 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21- diol-3,20-dion werden in 75 ml trockenem Pyridin gelast, unter Eiskühlung mit 6 ml Trimethylacetylchlorid und 0,06 ml Thionylchlorid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird die Reaktionslösung in Eiswasser (1,5 Liter) eingerührt,mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase nacheinander mit verdiinnter Schwefel azure (1 + 9), n/10 Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-
3,20-dion-trimethylacetat wird an Silicagel chromatographiert und aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert.
F. = 209-210 C; UV: 82#8 = 16 300; Ausbeute: 90 bis 95% der Theorie.
b) 4 g 16a-Methyl-6a-fluor-dl49(ll)-pregnatrien-21 ol-3,20-dion-trimethylacetat werden in 250 ml Dioxan gelbst, mit 14 g N-Chlorsuccinimid und 105 ml n Perchlorsäure 4 Stunden lang bei 300 C unter Argon geriihrt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1b beschrieben.
Das so erhaltene 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4-pre- gnadien- llfi,21 -diol-3 -dion - 21 - trimethylacetat wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 230,5 bis 2320 C.
UV: E2"8 = 16 100; Ausbeute 60% der Theorie.
Beispiel 3 a) 10 g 16α-Methyl-#1,4-pregnadien-11ss,21-diol- 3,20-dion werden in 250 ml Pyridin mit 20 ml Tri methylessigsaurechlorid und 0,5 ml Thionylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 2a beschrieben. Das so erhaltene 16α-Methyl-#1,4,9(11)-pregnatrien- 21-ol-3,20-dion-trimethylacetat schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 218-219 C.
UV: 8239 = 15 500; Ausbeute 95 S der Theorie.
b) 4 g 16α-Methyl-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20 dion-trimethylacetat werden in 225 ml Dioxan mit 2,7 g N-Chlorsuccinimid und 22 ml n Perchlorsaure 6 Stunden bei 350 C geführt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1b beschrieben.
Ausbeute: 50% der Theorie; F. = 225,5-226,5 C (Zers.); (Isopropyläther);UV: 8239 = 15 100.
Beispiel 4 a) 1 g 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-21- ol-3,20-dion-21-acetat werden in 4 ml Methanol und 4 ml Methylenchlorid gelds und bei 0-5 C unter Argon mit einer Lösung von 60 mg Kaliumhydroxid in 2 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten lang bei 0-5 C gerührt, mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiert, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Riickstandes aus Methylenchlorid-Isopropyläther werden 0,78 g 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-
21-ol-3,20-dion erhalten.
F.=172-174 C; UV:8205 = 7560, 8237= 16 700 b) 780 mg 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien- 21-ol-3,20-dion werden in 21 ml Dioxan gelöst, mit 1,34 g N-Chlorsuccinimid und 10 ml 1n Perchlorsäure versetzt und 6 Stunden lang bei 250 C unter Argon gerührt. Die Reaktionslösung wird dann in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser eingegossen, etwa 1 Stunde lang gerührt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, neutral gewaschen und aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert; man erhält 546 mg 16a-Methyl-6a-fluor-9a chlor-#1,4-pregnadien-11ss,21-diol-3,20-dion.
F. = 2520 C.
c) Diese 546 mg des gemäss b erhaltenen Produkts werden in 8 ml Pyridin mit 1,5 mg Undecylsaurean- hydrid umgesetzt. Nach 48sttindigem Stehen bei 200 C wird in Eiswasser eingegossen. Nach 30 Minuten Riihren werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und in Essigester gelöst. Die Essigesteribsung wird mit 5 %iger Essigsäure, Wasser, NaHCO3-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet tiber Na2SO4 und im Va kuum konzentriert. Das ausgefallene Kristallisat wird aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält so 665 mg 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4- pregnadien-11ss,21-diol-3,20-dion-21-undecylat.
F.= 140-141 C.
Process for the preparation of new 21-esters of 16a-methyl-21-hydroxy-t 1,4-steroids
The present invention relates to a process for the preparation of new 21-esters of 16a-methyl-21 hydroxy-A1'4-steroids of the formula
EMI1.1
where R1 is hydrogen or a halogen atom, R2 is a halogen atom and R5 is a straight-chain acyl radical containing at least 7 carbon atoms or a branched-chain acyl radical containing at least 4 carbon atoms.
The German Auslegeschrift No. 1159441 describes the production of 16a-methyl-9a-fluoro-dl-cortico-steroids of the formula
EMI1.2
describe where R is hydrogen or, more generally, an acyl radical. Following the exemplary embodiment, process stage g, a number of acids are listed which are suitable for the esterification of the 21-hydroxyl group. These include some higher and also branched-chain carboxylic acids. However, only free alcohol and 21-acetate have been documented as examples. The beneficial effect of the higher and branched chain 21-esters is not disclosed in this patent.
Merely by the general definition that R is an acyl radical, and even taking into account the explanations in German Auslegeschrift No. 1 159 441, column 6, lines 4 to 32, corresponding compounds with R can mean a higher or a branched-chain carboxylic acid radical cannot be regarded as known, as the precise specification of the establishment and the characterization of certain connections by specifying physical data are missing.
Also in the French. Patent No. 1 315 629 and in the French. Additional patent specification no. 84 738, the higher and branched chain 21-carboxylic acid esters are also not described.
In the German Auslegeschrift No. 1 169 444 the production of u. a. át-4-16a-methyl steroids of the above formula described in which R1 and R2 represent a hydrogen or halogen atom and R3 denote hydrogen or a lower acyl radical.
These substances have a good anti-inflammatory effect, with side effects such as B. the influence on the mineral metabolism, despite the structure closely related to the mineralocorticoids, are extremely small.
For the practical application of chemical substances as medicaments, however, not only the advantages indicated above are decisive. The duration and intensity of the effect are also of particular importance (i.e. the relationship between dosage on the one hand and the time lapse until the onset of effect or full effect).
In a further development of the investigations according to German Auslegeschrift No. 1 169 444, it has now surprisingly been found that it is precisely the 21-acyl esters which are produced by the new process according to the invention in which R3 has a straight-chain or at least one containing at least 7 carbon atoms Branched acyl radical containing 7 carbon atoms means that they are particularly valuable active ingredients because they also have a high intensity of action and a duration of action.
The intensity of the action was determined according to the known vasoconstriction test on healthy male test subjects aged 18 to 38 years. In Table I below, the intensity of action of the 21-esters obtainable according to the invention is compared using the example of the 21-esters II to V using the example of the known compounds Ia and Ib, where t / 2 represents the point in time at which the corresponding Test substance a 50% healing success has been achieved.
Table I Current substance Active ingredient concentration Onset of action after time 2 number b) of the test ointment in% by weight in hours e) a) c) d)
Ia hydrocortisone 0.01 3.5 5.5
Ib 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4-pregnadien-11ss-ol-
3,20-dione 0.0001 2 5
II 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21 diol-3,20-dione-21-trimethylacetate 0.0001 2 3.5
III 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3, 20-dione-21-phenylpropionate 0.01 1 2.5
IV 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione-21-bnanthate 0.01 2 4
V 16? -Methyl-6?
; -fluoro- # 1,4-pregnadiene-
11ss, 21-diol-3,20-dione-21-trimethylacetate 0.0001 1 2.5
Table I shows that the novel 21-esters obtainable according to the invention are consistently superior to the comparison substances with regard to the onset of action and the intensity of action (t / 2). For most compounds, these superior results are also achieved with, in some cases, significantly lower dosages.
The duration of the effect of the new 21-esters was determined in male rats (80 to 100 g), which were given to the right paw by intraplantar injection of heat-killed and freeze-dried bacteria of the strain Mycobacterium butyricum (0.05 ml of a 0.5% suspension in Paraffin S1) an edema was determined.
Steroid treatment began 24 hours afterwards. The test substance was administered intramuscularly as a castor oil solution. The odor development was followed before and after steroid treatment by daily volume measurements. In Table II below, the superior duration of action of the new 21-esters is demonstrated using the example of compounds 1 to 9 in comparison with the known compounds Ia- and Ib-acetate, the end product of the duration of action being set as the day on which between No difference was found between the control and the treated group of animals (the values given are mean values; each group of animals comprised 7 to 10 test animals).
Table II Nr Dose Duration of effect mg / kg in days Ia Hydrocortisone acetate 100 15 Ib 16? -Methyl-6? -Fluoro-1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-
3,20-dione-21-acetate 10 18
1 16α-methyl-6α-fluoro-1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-
3,20-dione-dione-21-enanthate
2 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-
3,20-dione-21-undecylate 10 65
3 16? -Methyl-6? -Fluoro-1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione-2 1-palmitate 10> 80 4 16? -Methyl-6?
; -fluoro-1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione-21-trimethylacetate 10 27
5 1 6 a-methyl-6a-fluoro-90-chloro-1,4-pregnadiene
11ss, 21-diol-3,20-dione-21-undecylate
6 16α-methyl-6α-9α-chloro-1,4-pregnadiene-
1 1ss, 21-diol-3,20-dione-21-trimethylacetate 1 27 No.
Dose Duration of effect mg / kg in days
7 16α-methyl-6α-difluoro-1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3, 20-dione-21 -ijnanthate 1 21
8 16α-methyl-6α-difluoro-1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-
3,20-dione undecylate 1 36
9 16? -Methyl-6? -Difluoro-1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3, 20-dione-2 1 trimethylacetate 1 16
The invention thus relates to a process for the preparation of novel 21-esters of 16?
; -Methyl-21-hydroxy- # 1,4 steroids of the formula I, in which R1, R and R3 have the meaning given above, which is characterized in that one is attached to the 9 (11) double bond of steroids of the formula
EMI3.1
where R1 has the meaning given above and R'3 is hydrogen or R3, a hypohalogenous azure is added and, if R'3 in the obtained primary product is hydrogen, the 21-hydroxyl group is esterified with the corresponding azure or a reactive derivative thereof.
The conversion of the 9 (11) double bond into the ultimately desired 11 fl-OH-9a-halogen group takes place, as already mentioned, by the addition of hypohalous sauce to the 9,11 double bond, e.g. B. by treatment with dibromodimethylhydantoin, N-bromine (or chlorine) acetamide or N-bromine (or chlorine) succinimide in the usual way.
If the ultimately desired 21-esters are to be 9a-fluorine compounds, the 9a-bromine (or 9a-chloro) -11ss-OH steroids obtained can be primed using bases to give the corresponding 9,11- React oxido-steroids, which can then be converted into the ultimately desired 11 11ss-OH-9α-fluorine compounds by means of hydrofluoric acid
The # 9 (11) steroids which can be used as starting products can be obtained from the corresponding saturated IIss hydroxyl compounds. The 11ss-hydroxyl group is usually split off by methods known per se, e.g.
B. by treatment with mesyl chloride or tosyl chloride, whereby a free 21-hydroxyl group which is present at the same time is expediently protected as an intermediate. The intermediate 21-hydroxyl group protection generally does not take place when the 21-OH group has already been esterified with the ultimately desired azure (R'9 = R3).
For the preparation of end products with Re meaning a chlorine or bromine atom and R3 a branched acyl radical can be particularly advantageous from compounds of the formula
EMI3.2
start in which R1 is hydrogen or halogen; the free 21-hydroxyl group can be esterified with the desired branched-chain carboxylic acid halide, preferably chloride, surprisingly at the same time the 11-free hydroxyl group is split off to form the 9 (11) double bond and attached to the hypochlorous or hypobromous acid described above becomes.
Example 1 a) 1 g of 16a-methyl-6a-fluoro-zt, 4-pregnadiene-llss, 21-diol-3,20-dione are listed in 25 ml of absolute pyridine, with ice-cooling with 2 ml of tert-butyl acetyl chloride (with a content of 5% thionyl chloride) and left to stand at 20 C for 16 hours.
It is then diluted with methylene chloride and washed successively with dilute sulfuric acid, water, 1% sodium bicarbonate solution and water. The methylene chloride solution is evaporated in vacuo and the 16α-methyl-6α-fluoro- / ts4b9(lI) -pregnatrien-21-ol-3,20-dione-tert-butyl acetate obtained is recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether. It melts at 167-168 C.
Yield: 65% of theory; UV: 8237 = 16,700 b) 800 mg of 16α-methyl-6α-fluorine-1,4,9 (11) -pregnatrien-21-ol-3,20-dione-tert-butyl acetate are dissolved in 42 ml of dioxane dissolved, stirred with 2.8 g of N-chlorosuccinimide and 21 ml of n perchloric acid for 3.5 hours at 300.degree. The solution is poured into ice water containing sodium thiosulfate, stirred for 1 hour and the precipitated substance is filtered off with suction, washed neutral and dried. The 16α-methyl-6α-fluorine-9α-chloro-# 1,4-pregna-diene-11ssss, 21-diol-3,20-dione-21-butyl acetate obtained in this way is recrystallized from isopropyl ether methylene chloride; it melts at 231.5-232 C.
Yield: 50 S; the theory; UV: e23g = 16400.
Example 2 a) 3 g of 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione are dissolved in 75 ml of dry pyridine, with ice-cooling with 6 ml of trimethylacetyl chloride and 0 , 06 ml of thionyl chloride are added and the mixture is left to stand at room temperature for 16 hours. The reaction solution is then stirred into ice water (1.5 liters), extracted with methylene chloride and the methylene chloride phase is washed in succession with dilute sulfur azure (1 + 9), n / 10 sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The obtained crude 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4,9 (11) -pregnatrien-21-ol-
3,20-dione-trimethylacetate is chromatographed on silica gel and recrystallized from methylene chloride-isopropyl ether.
M.p. = 209-210 C; UV: 82 # 8 = 16,300; Yield: 90 to 95% of theory.
b) 4 g of 16a-methyl-6a-fluoro-d149 (II) -pregnatrien-21 ol-3,20-dione-trimethylacetate turn yellow in 250 ml of dioxane, with 14 g of N-chlorosuccinimide and 105 ml of normal perchloric acid for 4 hours Stirred at 300 C under argon and worked up as described in Example 1b.
The 16α-methyl-6α-fluoro-9α-chloro-# 1,4-pregnadiene-llfi, 21-diol-3-dione-21-trimethyl acetate thus obtained is recrystallized from acetone-hexane and melts at 230 , 5 to 2320 C.
UV: E2 "8 = 16,100; yield 60% of theory.
Example 3 a) 10 g of 16α-methyl- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione are reacted in 250 ml of pyridine with 20 ml of tri-methyl acetic acid chloride and 0.5 ml of thionyl chloride and worked up as described in example 2a. The 16α-methyl- # 1,4,9 (11) -pregnatrien-21-ol-3,20-dione-trimethylacetate thus obtained melts after recrystallization from isopropyl ether at 218-219 ° C.
UV: 8239 = 15,500; Yield 95 S of theory.
b) 4 g of 16α-methyl- # 1,4,9 (11) -pregnatrien-21-ol-3,20dione-trimethylacetate are dissolved in 225 ml of dioxane with 2.7 g of N-chlorosuccinimide and 22 ml of normal perchloric acid 6 Hours out at 350 C and worked up as described in Example 1b.
Yield: 50% of theory; M.p. = 225.5-226.5 C (dec); (Isopropyl ether); UV: 8239 = 15,100.
Example 4 a) 1 g of 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4,9 (11) -pregnatrien-21-ol-3,20-dione-21-acetate is dissolved in 4 ml of methanol and 4 ml of methylene chloride gelds and at 0-5 C under argon with a solution of 60 mg of potassium hydroxide in 2 ml of methanol. The reaction mixture is stirred for 80 minutes at 0-5 C, neutralized with a few drops of glacial acetic acid, diluted with methylene chloride, washed neutral with water and evaporated in vacuo. After recrystallization of the residue from methylene chloride-isopropyl ether, 0.78 g of 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4,9 (11) -pregnatriene-
21-ol-3,20-dione obtained.
M.p. 172-174 C; UV: 8205 = 7560, 8237 = 16,700 b) 780 mg of 16α-methyl-6α-fluoro- # 1,4,9 (11) -pregnatrien-21-ol-3,20-dione are dissolved in 21 ml of dioxane dissolved, mixed with 1.34 g of N-chlorosuccinimide and 10 ml of 1N perchloric acid and stirred for 6 hours at 250 ° C. under argon. The reaction solution is then poured into ice water containing sodium thiosulfate, stirred for about 1 hour and the precipitated substance is filtered off with suction, washed neutral and recrystallized from methanol-methylene chloride; 546 mg of 16a-methyl-6a-fluoro-9a-chloro- # 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione are obtained.
F. = 2520 C.
c) These 546 mg of the product obtained according to b are reacted with 1.5 mg of undecylic anhydride in 8 ml of pyridine. After 48 hours of standing at 200 ° C., it is poured into ice water. After stirring for 30 minutes, the precipitated crystals are filtered off with suction and dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with 5% acetic acid, water, NaHCO3 solution and again with water, dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The precipitated crystals are recrystallized from isopropyl ether-methylene chloride. 665 mg of 16α-methyl-6α-fluorine-9α-chloro-# 1,4-pregnadiene-11ss, 21-diol-3,20-dione-21-undecylate are thus obtained.
F. = 140-141 C.