DE2004767C3

DE2004767C3 - Halogen steroids, processes for their production and pharmaceuticals containing them

Info

Publication number: DE2004767C3
Application number: DE2004767A
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr. Kolb; Henry Dr. Laurent; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-01-29
Filing date: 1970-01-29
Publication date: 1979-05-10
Also published as: AT317449B; PL87291B1; DE2004767B2; DE2004767A1

Description

CH., (Ill)CH., (Ill)

in welcher X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, gegen Halogen austauscht.in which X and Y have the same meaning as in formula I, exchanged for halogen.

worin Y und Z jeweils ein Halogenalom bedeuten, und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Halogenid dwherein Y and Z each represent a halogen atom, and wherein X represents a halogen atom having an atomic weight equal to or less than Y or a hydroxyl group.
2. Process for the preparation of halide d

g
steroiden der allgemeinen FormelG
steroids of the general formula

Die Erfindung betrifft neue Halogensteroide der allgemeinen Formel IThe invention relates to new halogen steroids of the general formula I.

CH₂ZCH ₂ Z

j CH, (I)j CH, (I)

worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, und worin X ein Halogenalom mil gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisewherein Y and Z each represent a halogen atom, and wherein X is a halogen atom with the same or represents a smaller atomic weight than Y or a hydroxyl group, characterized in that that one in a known manner

a) an die I⁹""-Doppelbindung eines 21-HaIogcnsteroids der allgemeinen Formel II 4^r>a) to the I ⁹ "" double bond of a 21-halogen steroid of the general formula II 4 ^r >

CH,CH,

(II)(II)

in welcher Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, Halogen oder unterhalogenige Säure addiert, und. falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9\ -Fluor- 2- chlor-11/i-hydroxysteroide sind, die 9\-C'hlor- oder Brom-11/i-hydroxysteroide der Formel I in die entsprechenden 9,11//-Epoxysteroide überführt und anschließend den Epoxyring mit Fluorwasserstoff öffnet, oderin which Z has the same meaning as in formula I, halogen or hypohalous acid is added, and. if the ultimately desired process products are 9 \ -fluoro-2-chloro-11 / i-hydroxysteroids are the 9 \ -C'chloro- or bromo-11 / i-hydroxysteroids of formula I into the corresponding 9.11 // epoxy steroids transferred and then opens the epoxy ring with hydrogen fluoride, or

worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y oder auch eine Hydroxylgruppe darstellt.wherein Y and Z each represent a halogen atom, and wherein X represents a halogen atom having the same or represents a smaller atomic weight than Y or a hydroxyl group.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Halogensteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter WeiseThe invention also relates to a method for producing these halogen steroids, characterized in that that one in a known manner

a) an die !'"'"-Doppelbindung eines Halogenslcroides der allgemeinen Formel Ila) to the! '"'" double bond of a halogen chloride of the general formula II

CH₂ZCH ₂ Z

(.'■■·■■ o(. '■■ · ■■ o

CHCH

in welcher Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat. Halogen oder unterhalogenige Säure addiert, und, falls die letztlich gewünschten Verfahrensproduktc 9\-Fluor-2-chlor-1 l/i'-hydroxysteroide sind, die 9\-Chlor- oder Brom-11/i-hydroxysteroide der Formel I in die entsprechenden 9,1I/J-Fpoxysteroide überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff öffnet, oderin which Z has the same meaning as in formula I. Halogen or hypohalous acid added, and, if the ultimately desired process products are c 9 \ -fluoro-2-chloro-1 l / i'-hydroxysteroids, the 9-chloro- or bromine-11 / i-hydroxysteroids of the Formula I into the corresponding 9.1I / J-Fpoxysteroids transferred and then opens the epoxy ring with hydrogen fluoride, or

b) die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel IIIb) the 21-hydroxyl group of a 21-hydroxysteroids of the general formula III

CH,CH,

(IH)(IH)

Für die Anlagerung von Halogen an die I⁹""-Doppelbindung gemäß Verfahrensvariante a) stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z. B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.For the addition of halogen to the I ⁹ ″ ″ double bond in accordance with process variant a), there are a number of options to choose from. So you can z. B. halogens such as chlorine or bromine, or compounds of the halogens with one another, such as. B. chlorine monofluoride or bromine monochloride, or halogen from polyhalides, such as. B. potassium triiodide or iodobenzene dichloride, attach directly to the double bond.

Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die I⁹¹"'-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuecinimide, HaIogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoff und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide wie z. B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid in Frage.The halogen addition works particularly well if a positive and a negative halogen are ^{allowed to act on the I 91} "'steroids at the same time. Reagents which contain positive halogen are, for example: halosuecinimides, haloacetamides or the halogens themselves; which supply negative halogen, for example, hydrogen halides and alkali metal halides, in particular lithium halides such as, for example, lithium chloride and lithium bromide, are suitable.

Die Anlagerung von Halogenen an die I¹"'"-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elcktronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die !'""-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —75" C und +50"C durchgeführt.The addition of halogens to the I ¹ "'" double bond of the steroid always takes place in such a way that the positively charged halogen attaches to the 9-position and the negatively charged halogen to the 11-position of the molecule. The atomic weight of the halogen in the 9-position can never be less than that of the halogen in the 11-position because of the known different electronegativity of the halogens. The addition of halogen to the "" double bond is preferably carried out at temperatures between -75 "C and +50" C.

Die Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die r""-Doppelbindungder Verbindungen der Formel Il erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der I⁹""-Doppelbindung, mit Reagenzien, die in Gegenwart von Wasser und im sauren Reaktionsmilicu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unlerbromige Säure freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie z. B. Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacylamide, insbesondere N - Chlor- oder N - Bromacetamid oder N - Halogenacylimide, insbesondere N - Brom- oder N-Chlorsuccinimid.The addition of hypohalous acid onto the r "" double bond of the compounds of the formula II is carried out by the working methods generally known for this. A preferred method is the treatment of the I ⁹ "" double bond, with reagents which, in the presence of water and in the acidic reaction medium, release hypochlorous or non-bromine acid in the course of the reaction, in particular with reagents which form halogen cations, such as. B. Dibromomethylhydantoin, N-haloacylamides, especially N - chloro- or N - bromoacetamide or N - haloacylimides, especially N - bromo- or N-chlorosuccinimide.

Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9\-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Halogenhydrin-Bildung an der 9,1 !-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9\-Brom- (bzw. Chlor-)] l/i-hydroxy-Gruppierung, ζ. B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien wie NaOH. KOH, K₂CO,, Kaliumacetat, Pyridin u. ä. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum 9.11-OxidoringIf the ultimately desired process products are to be 9-fluorine compounds, the 9-bromo (or chlorine)] 1-hydroxy group is formed in a likewise known manner after halohydrin formation at the 9,1! Double bond , ζ. B. by treatment with basic reagents such as NaOH. KOH, K ₂ CO ,, potassium acetate, pyridine and the like at a preferably elevated reaction temperature, for the 9.11 oxidizing ring

geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die ll/i-Hydroxy-9\-Fluorgruppierung umgewandelt wird.closed, which then by means of hydrofluoric acid into the 11 / i-hydroxy-9 \ -Fluorgruppierung is converted.

Der Austausch der 2I-Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt ebenfalls nach bekannten Arbeitsmethoden.The exchange of the 2I-hydroxy group for a Halogen atom according to process variant b) is also carried out according to known working methods.

Eine bevorzugte Methode besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansüjfonsäurc oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wäßrigen Alkalis auf die Verbindungen der Formel III einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalihalogenid, wie zum Beispiel Lithiumchlorid oder Kaliumhydrogenfluo'rid, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur von 50" C bis 180⁰C umsetzt.A preferred method consists in esterifying the 21-hydroxy group with a sulfonic acid, preferably with methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and then replacing the sulfonic acid group with halogen. The 21-hydroxy group is esterified, for example, by allowing a sulfonic acid chloride to act on the compounds of the formula III in the presence of an organic base such as pyridine or in the presence of aqueous alkali. The exchange of the sulfonic acid group for a halogen atom is preferably carried out by treating the 21-sulfonic acid ester with an alkali metal halide, such as, for example, lithium chloride or potassium hydrogen fluoride, in the presence of a polar solvent, such as. B. dimethylformamide, at a reaction temperature of 50 "C to 180 ⁰ C is implemented.

Eine weiter? Methode zum Austausch der 21-Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel III mit einem gebräuchlichen Halogenierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 80"C durchgeführt. Another one? Method for exchanging the 21-hydroxy group Against a halogen atom is that the compounds of formula III with a common halogenating agents, such as. B. thionyl chloride or methanesulfonic acid chloride. This reaction is preferably carried out with an excess of halogenating agent in the presence of a organic base, such as pyridine, carried out at a reaction temperature below 80 "C.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen Il bis IV im Vergleich zum bekannten 6\-Flu- or -11 //,21 - dihydroxy -16\ - methyl -1,4 - pregnadien-'3,20-dion (I) gezeigt wird. Dies war in höchstem Maße überraschend, da die beispielsmäßig genannten Verbindungen keine freien oder veresterten Hydroxylgruppen enthalten. Der für den klinisch-experimentellen Uberlegcnheitsnachwcis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 bis 38 Jahre) wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage. die jeweils 0,1 % bzw. 0,01 % bzw. 0,001 % der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotogrfiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt. Wirkungsgrad und Wirkungs-The new compounds have excellent anti-inflammatory activity in the vasoconstriction test on male test subjects after local application, as shown in the table below using the example of the compounds II to IV according to the invention in comparison with the known 6 \ -Flu- or -11 //, 21-dihydroxy -16 \ - methyl -1,4-pregnadiene-'3,20-dione (I) is shown. This was extremely surprising, since the compounds mentioned by way of example do not contain any free or esterified hydroxyl groups. The vasoconstriction test used for the clinical-experimental evidence of superiority of the compounds according to the invention was carried out as follows: On the back of male test subjects (18 to 38 years of age), the stratum corneum was dismantled by tearing apart 20 times with a 2 cm wide adhesive tape and pronounced hyperemia was produced. Then about 50 mg of a water / oil ointment base were applied to marked 4 cm ² fields within the stripped area with the same application of pressure. each containing 0.1%, 0.01% and 0.001% of the test substance, respectively. The backs of the test persons were then photographed with a Kodak color film at certain time intervals. To assess hyperemia and vasoconstriction, the color of the individual skin areas was converted into brightness values on the Kodak color film. The areas projected by the color film through a pinhole onto an interference filter differ in their brightness. A secondary electron multiplier was used as a brightness indicator and the anode current of the secondary multiplier was measured to determine the color value. To determine the vasoconstriction, which is to be regarded as a representative syndrome of inflammation inhibition and with regard to the onset of action. Efficiency and effectiveness

dauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der .normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Hautduration was assessed, the color value is that of the untreated and the treated stripped skin and determined with the color value of the .normal skin compared, the color value of normal skin

Tabel

mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.with = 100 and the color value of the untreated stripped skin with = 0 was determined. Low, moderate and severe vasoconstriction was rated between 0 and 100.

Substanzsubstance

Dosis Beobachtungszeit in StundenDose observation time in hours

in %in %

6*-Fluor-11 [121 -dihydroxy-16n-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 6 * -Fluoro-11 [12 1 -dihydroxy-16n-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione

11 6>,111 6>, 1

thyl-1,4-pregnadien-3,20-dionethyl 1,4-pregnadiene-3,20-dione

6»,1 l/f,21-Trif1uor-Z9-dichIor-16*-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion 6 », 1 l / f, 21-trifluor-Z9-dichloro-16 * -methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione

6_ix,2(-Difluor-2,9,I f//-trichlor-16*-methy I-1 ^-p6 _i x, 2 (-Difluoro-2,9, I f // - trichloro-16 * -methy I-1 ^ -p

Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher a.s bei der bekannten Versuchssubstanz.The test results shown in the table clearly show that when using the invention Active ingredients in addition to the earlier onset of action also the desired maximum effect is reached faster than with the reference substance. In addition, the intensity of action is the new active ingredients during exposure are consistently higher than with the known test substance.

Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflußt. Die gluconcogcnctische Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere darin zeigt, daß die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das Lebcrglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Trvpiophanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPT. Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.In addition, there are the side effects caused under the influence of the compounds according to the invention desirably low. For example, the carbohydrate metabolism by the invention Connections not at all or only very slightly influenced. The gluconcogcnctic Effect is therefore greatly reduced, which is particularly evident from the fact that the blood sugar concentration is not increased and the liver glycogen does not increase until extremely high doses. Worth mentioning is also the only slight influence on the liver enzymes trvpiophanpyrrolase and the transaminases GOT and GPT. The influence on sodium, Potassium and phosphate excretion under the influence of the active ingredients according to the invention.

Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galcnischen Pharmazie üblichen Trägermitteln —■ gut geeignet zur Behandlung von z. B. a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis. Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvac et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus. Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus:The new compounds are - in combination with those commonly used in pharmaceuticals Carriers - ■ well suited for the treatment of z. B. a) locally: contact dermatitis, various eczema Kind, eczema. Erythroderma, 1st degree burns, pruritus vulvac et ani, rosacea, Cutaneous erythematosus. Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus:

b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.b) Oral: acute and chronic polyarthritis, neurodermatitis, bronchial asthma, hay fever and others.

Zur Herstellung der bisher nicht vorbeschriebenen Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren kann man beispielsweise vom 6-F!uor-2-chlor-21 - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4,9( H)- pregnatrien - 3,20-dion ausgehen, welches auf folgendem Weg dargestellt werden kann.For the production of the starting products not previously described for the process according to the invention one can, for example, from 6-fluor-2-chloro-21-hydroxy-1 6λ-methyl-1,4,9 (H)-pregnatriene-3,20-dione go out, which can be displayed in the following way.

6\- Fluor-11//-hydroxy-21 -acetoxy- 16λ -methyll,4-prcgnadien-3,20-dion wird in Tetrahydrofuran bei -10 C mit N-Chlorsuccinimid und Chlorwasserstoff umgesetzt. Es bildet sich das 6\-Fluor-2-chlor-I !//-hydroxy-21 -acetoxy-iox-mcthyl-M-prcgnadien-3.20-dion (Schmelzpunkt 207 bis 209 C). welches man6 \ - fluoro-11 // - hydroxy-21-acetoxy-16λ -methyll, 4-prgnadiene-3,20-dione is in tetrahydrofuran at -10 C with N-chlorosuccinimide and hydrogen chloride implemented. The 6 \ -fluoro-2-chloro-1! // - hydroxy-21-acetoxy-iox-methyl-M-prgnadiene-3.20-dione is formed (Melting point 207 to 209 C). which one

0,10.1 55 3535 6565 100100 7575 0,010.01 00 2020th 4040 5050 0,0010.001 00 2020th 4040 5555 0,10.1 1010 2525th 6060 100100 0,010.01 1010 2020th 5050 100100 100100 0,010.01 2020th 4040 9090 100100 0.0010.001 1010 3030th 8080 9090 100100 0,010.01 1010 3030th 7575 9090 0,0010.001 1010 2020th 6060 9090

100 100100 100

durch Erhitzen mil Methansulfochlorid in Pyridin-Dimethylformamid in 6A-Fluor-2-chior-2I-acetoxy-16\-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 161—162°C) überführt. Zur Verseifung des 21-Acetats löst man dieses dann in Methylenchlorid, behandelt die Lösung mit verdünnter methanolischer Natronlauge und erhält das 6\-Fluor-2-chlor-21-hy-by heating with methanesulfonyl chloride in pyridine-dimethylformamide in 6A-fluoro-2-chloro-2I-acetoxy-16 \ -methyl-1,4,9 (II) -pregnatriene-3,20-dione (Melting point 161-162 ° C) transferred. To saponify the 21-acetate is then dissolved in methylene chloride and the solution is treated with dilute methanolic Sodium hydroxide solution and receives the 6 \ -Fluoro-2-chloro-21-hy-

jo droxy -16^ - methyl -1,4,9( H)- pregnatrien - 3,20 - dion (Schmelzpunkt 199 bis 201 C; [>]i^! = -5";UV:;,₄₍ = 15700).jo droxy -16 ^ - methyl -1,4,9 (H) - pregnatrien - 3,20 - dione (melting point 199 to 201 C; [>] i ^! = -5 ";UV:;, _{4 (} = 15700) .

Zur Darstellung der Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante a) kann man das 6\-Fluor-2-chlor-21 -hydroxy- 16λ-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion beispielsweise mit Mcthansulfonsäurechlorid in Pyridin verestern und erhält das 6\-Fluor-2-chlor-21 -mesyloxy-16\ -methyl -1,4,9( 11)- prcgnatrinn - 3,20-dion (Schmelzpunkt 197 bis 199' C; |>J" = +8"; UV: ,_M(J = 15 600). To prepare the starting substances for process variant a), 6-fluoro-2-chloro-21-hydroxy-16λ-methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione can be used, for example, with methanesulfonic acid chloride in pyridine esterifies and receives the 6-fluoro-2-chloro-21-mesyloxy-16-methyl -1,4,9 (11) -prcgnatrinn - 3,20-dione (melting point 197 to 199 'C;|> J " = +8 "; UV:, _{M (J} = 15,600).

Der Methansulfonsäurercst dieser Verbindung wird dann in üblicher Weise durch das letztlich gewünschte Halogenatom ausgetauscht, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dimelhylsulfoxid mit Alkalihalogenid.The methanesulfonic acid residue of this compound is then replaced in the usual manner by the ultimately desired Halogen atom exchanged, preferably in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide with alkali halide.

a; z. B. Lithiumchlorid oder Lithiumbromid (etwa 1 Stunde bei 100 C) oder mit Kaliumhydrogenfluorid (8 bis 15 Stunden bei etwa 110"C). a; z. B. lithium chloride or lithium bromide (about 1 hour at 100 ° C) or with potassium hydrogen fluoride (8 to 15 hours at about 110 ° C).

Zur Herstellung der Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariantc b) kann man beispielsweise eben-To produce the starting substances for process variant b), one can, for example, also

5(i falls von 6\-FIuor-2-chlor-21 - hydroxy-16\-methyl-1,4,9(11 )-pregnadien-3,20-dion ausgehen, indem man unter den bereits beschriebenen Reaktionsbedingungen an die I⁹" "-Doppelbindung der Verbindung Halogen oder unterhalogenierte Säure addiert und falls die gewünschten Ausgangsprodukte 9>-Fluor-1 l/<-hydroxysteroide sind, die entsprechenden 9\-Chlor- und 9>-Brom-l 1/f-hydroxyste/oidc in die 9,11/i-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff öffnet.5 (i if 6 \ -Fluoro-2-chloro-21-hydroxy-16 \ -methyl-1,4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione start by proceeding under the reaction conditions already described to the I ⁹ "" double bond of the compound halogen or hypohalogenated acid is added and, if the desired starting products are 9> -fluoro-1 l / <-hydroxysteroids, the corresponding 9-chloro and 9> -bromo-l 1 / f-hydroxysts / oidc is converted into the 9,11 / i-epoxies and then the epoxy ring is opened with hydrogen fluoride.

Example i

Eine Lösung von 2,7 g 6\,2l-Difluor-2-chlor-l6\- methyl - 1,4,9(11)-pregnatrien - 3,20 - dion (Schmelzpunkt 169 bis 171"C: [>]ir = 4 !0 . UV: ;-₂₄₅ = 15 400) in 110 ml Dioxan und 27 ml Wasser versetzt man mit 11 g N-Chlorsuccinimid und 11 ml 70%iger Perchlorsäure. Nach einer Stunde wird das Reaktionsnemisch in natriumsulfithaltigcs EiswasscrA solution of 2.7 g of 6 \, 2l-difluoro-2-chloro-16 \ - methyl - 1,4,9 (11) -pregnatriene - 3,20 - dione (melting point 169 to 171 "C: [>] ir = 4.0. UV:; - ₂₄₅ = 15,400) in 110 ml of dioxane and 27 ml of water, 11 g of N-chlorosuccinimide and 11 ml of 70% perchloric acid are added

b0b0

eingerührt. Die ausgefällte Substanz wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 487mg 6,*,21 -Difluor-2,9-dichlor-l !//'-hydroxy-16\-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 238 bis 240⁰C (aus Aceton-Hexan). O]" = +96° (Chloroform). UV: .~₂₄₆ = 15 500 (Methanol).stirred in. The precipitated substance is isolated and chromatographed on silica gel. Yield: 487 mg 6, *, 21-difluoro-2,9-dichloro-l! // '- hydroxy-16 \ -methyll, 4-pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 238 to 240 ⁰ C (from acetone- Hexane). O] "= + 96 ° (chloroform). UV:. ~ ₂₄₆ = 15,500 (methanol).

Example 2

2,0 g 6>-Fluor-2,21-dichlor-16A-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 185 bis 187° C; jVji? = +29"; UV: F₂₄₅ = 15 700) werden — wie in Beispiel 1 beschrieben — in das Chlorhydrin überführt. Das Rohprodukt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, ergibt 1,30 g ^-Fluor-2,9,21-trichlor-ll/i-hydroxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 -dion vom Schmelzpunkt 238 bis 239,5" CO]J⁵ = + 132° (Chloroform). UV: F₂₄₅ = 15 500 (Methanol).2.0 g of 6> -fluoro-2,21-dichloro-16A-methyl-1,4,9 (II) -pregnatriene-3,20-dione (melting point 185 to 187 ° C; jVji? = +29 "; UV: F ₂₄₅ = 15,700) are converted into the chlorohydrin as described in Example 1. The crude product, recrystallized from acetone-hexane, gives 1.30 g of ^ -fluoro-2,9,21-trichloro-II / i -hydroxy -16 "- methyl -1.4 - pregnadiene - 3.20 -dione from melting point 238 to 239.5" CO] J ⁵ = + 132 ° (chloroform). UV: F ₂₄₅ = 15,500 (methanol).

Example 3

2,2 g 6A-Fluor-2,21-dichlor-16A-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion, 4,4 g N-Bromsuccinimid und 4,4 ml 70%ige Perchlorsäure in 88 ml Dioxan und 22 ml Wasser werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit natriumsulfithaltigem Eiswasser gefällt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. 12 bis 15% Aceton-Pentan eluieren 1,32 g 6-»-Fluor-2,21 - dichlor - 9 - brom -1 l/i - hydroxy - 16λ - methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 bis 219°C (aus Aceton-Hexan). O]" = +117° (Chloroform). UV: F₂₄₉ = 14 200 (Methanol).2.2 g of 6A-fluoro-2,21-dichloro-16A-methyl-l, 4,9 (II) -pregnatriene-3,20-dione, 4.4 g of N-bromosuccinimide and 4.4 ml of 70% strength Perchloric acid in 88 ml of dioxane and 22 ml of water are stirred for 5 hours at room temperature. The reaction product is precipitated with ice water containing sodium sulfite, filtered off with suction, washed, dried and chromatographed on silica gel. 12 to 15% acetone-pentane elute 1.32 g of 6 - »- fluoro-2.21 - dichloro - 9 - bromo -1 l / i - hydroxy - 16λ - methyll, 4-pregnadiene-3,20-dione from the melting point 217 to 219 ° C (from acetone-hexane). O] "= + 117 ° (chloroform). UV: F ₂₄₉ = 14,200 (methanol).

Example 4

11,3 g 6»-Fluor-2,21-dichlor-9-brom-ll/i-hydroxy-16λ -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und 14,7 g Kaliumacetat in 300 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht, trocknet und chromatographiert an Kieselgel. 10 bis 13% Aceton-Penten eluieren 2,99 g fe-Fluor-2,21 -dichlor-9,1 l/i-epoxy-16a-methyl-/i-pregna-1,4-dien 3,20-dion vom Schmelzpunkt 125 bis 128"C (aus Aceton-Hexan). O]" = +58° (Chloroform). UV: ,₂₅₃ = 14 300 (Methanol).11.3 g of 6 »-fluoro-2,21-dichloro-9-bromo-II / i-hydroxy-16λ-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 14.7 g of potassium acetate in 300 ml of ethanol are refluxed for 2 hours. After cooling, water is added, the precipitated product is filtered off with suction, washed, dried and chromatographed on silica gel. 10 to 13% acetone-pentene elute 2.99 g of fe-fluoro-2,21-dichloro-9.1 l / i-epoxy-16a-methyl- / i-pregna-1,4-diene 3,20-dione from melting point 125 to 128 "C (from acetone-hexane). O]" = + 58 ° (chloroform). UV: _.253 = 14,300 (methanol).

Example 5

Bei =50° C löst man in einem Gemisch aus 10 ml Fluorwasserstoff und 10 ml Dimethylformamid 3,0 g 6% - Fluor - 2,21 - dichlor - 9,1 l/i - epoxy - 16λ - methyl-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion und läßt 4 Tage bei 0°C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in natriumhydrogencarbonathaltiges Wasser eingerührt, die ausgefällte Substanz wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 22 bis 23% Aceton-Pentan eluieren 986 mg 6»,9-Difluor-2,21 -dichlor- 11 /i-hydroxy-16x -methyl -1,4-pregnadien - 3,20-dion vom Schmelzpunkt 182 bis 183° C (aus Diisopropyläther). O]" = +100° (Chloroform). UV: F₂₄₆ = 14 800 (Methanol).At = 50 ° C dissolve in a mixture of 10 ml hydrogen fluoride and 10 ml dimethylformamide 3.0 g 6% - fluorine - 2.21 - dichloro - 9.1 l / i - epoxy - 16λ - methyl-9 / i- pregna-l, 4-diene-3,20-dione and left to react for 4 days at 0 ° C. The reaction mixture is stirred into water containing sodium hydrogen carbonate, the precipitated substance is filtered off with suction, dissolved in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. 22-23% acetone-pentane to elute 986 mg of 6 ', 9-difluoro-11 2.21 dichloro / i-hydroxy-1 -methyl 6x -1,4-pregnadiene - 3,20-dione of melting point 182-183 ° C (from diisopropyl ether). O] "= + 100 ° (chloroform). UV: F ₂₄₆ = 14,800 (methanol).

Example 6

6,2 g 6*,21-Difluor-2-chIor-16-k-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 3 beschrieben — in das Bromhydrin überführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 13 bis 18% Aceton-Pentan eluieren 2,30 g 6-^21-Difiuor-2-chlor-9-brom-l 1 ß- hydroxy-16% -methyl-1,4- pre nadien-3.20-dion vom Schmelzpunkt 203 bis 211°C (aus Aceton-Hexan). O]" = + 10° (Chloroform). UV r_ug = 14 200 (Methanol).6.2 g of 6 *, 21-difluoro-2-chloro-16-k-methyl-1,4,9 (II) -pregnatriene-3,20-dione are - as described in Example 3 - converted into the bromohydrin. The crude product is chromatographed on silica gel. 13 to 18% acetone-pentane to elute 2.30 g of 6- ^ 21-difluoro-2-chloro-9-bromo-l 1 .beta.-hydroxy-16% methyl-1,4-pre Nadien-3,20-dione of melting point 203 to 211 ° C (from acetone-hexane). O] "= + 10 ° (chloroform). UV r _ug = 14,200 (methanol).

Example 7

2,2 g 6\,21-Difluor-2-chlor-9-hrom-ll/<-hydroxy 16\-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wi< in Beispiel 4 beschrieben — in das Epoxid überführt2.2 g 6, 21-difluoro-2-chloro-9-hrom-II / <-hydroxy 16 \ -methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are - as described in Example 4 - converted into the epoxide

ίο Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert 8 bis 9°/o Aceton-Hexan eluieren 1,02 g 6\,21-Difluor 2-chlor-9,l l/i-epoxy-16.\-methyl-9/i-pregna-l,4-dien 3,20-dion vom Schmelzpunkt 192 bis 194"C (aui Aceton-Hexan). O]" = + 43° (Chloroform). UV:/₂₅ = 14 900 (Methanol).ίο The crude product is chromatographed on silica gel 8 to 9% acetone-hexane elute 1.02 g 6 \, 21-difluoro 2-chloro-9, ll / i-epoxy-16. \ - methyl-9 / i-pregna -l, 4-diene 3,20-dione from melting point 192 to 194 "C (also acetone-hexane). O]" = + 43 ° (chloroform). UV: / ₂₅ = 14,900 (methanol).

Example 8

950 mg 6λ,21 -Difluor-2-chlor-9,l l/f-epoxy-16,v methyI-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion werden —- wi< in Beispiel 5 beschrieben — mit Fluorwasserstofl umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexar umkristallisiert. Man erhält 316 mg 6a,9,21-Trifluor 2 - chlor -11 β - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4 - pregnadien 3,20-dion vom Schmelzpunkt 194 bis 199° C. OP» = + 64° (Chloroform). UV: F₂₄₆ = 14500 (Methanol)950 mg of 6λ, 21-difluoro-2-chloro-9, ll / f-epoxy-16, v methyl-9 / i-pregna-1,4-diene-3,20-dione become - wi <in Example 5 - implemented with hydrogen fluoride. The crude product is recrystallized from acetone-hexar. 316 mg of 6a, 9,21-trifluoro 2-chloro-11 β- hydroxy -1 6λ-methyl -1,4-pregnadiene 3,20-dione with a melting point of 194 to 199 ° C. OP »= + 64 ° ( Chloroform). UV: F ₂₄₆ = 14500 (methanol)

Example 9

4,5 g 6λ,21 - Difluor - 2 - chlor - 16* - methyl 1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion in 225 ml konzentrier ter Essigsäure werden mit 4,5 g N-Chlorsuccinimid 22,5 g Lithiumchlorid und 4,5 ml HCl-gesättigterr Dioxan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatui gerührt. Man gießt in natriumsulfithaltiges Wassei und isoliert die ausgefällte Substanz. Diese wird ar Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1,96 j 6\,21 -Difluor-2,9,1 l/J-trichlor-16x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 243—246° C (aus Methylenchlorid—Aceton).4.5 g 6λ, 21 - difluoro - 2 - chloro - 16 * - methyl 1,4,9 (1 l) -pregnatrien-3,20-dione in 225 ml of concentrated acetic acid are mixed with 4.5 g of N-chlorosuccinimide 22.5 g of lithium chloride and 4.5 ml of HCl-saturated dioxane are added and the mixture is 1 hour at room temperature touched. It is poured into water containing sodium sulfite and isolate the precipitated substance. This is chromatographed on silica gel. Yield: 1.96 j 6 \, 21-difluoro-2,9,1 l / I-trichloro-16x-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 243-246 ° C (from methylene chloride-acetone).

O]" = +137° (Chloroform). F₂₄₄ = 15 500(Me thanol).O] "= + 137 ° (chloroform). F ₂₄₄ = 15,500 (methanol).

Example 10

Eine Lösung von 2,2 g 6\,21 -Difluor-2-chlor-(6s-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 4,4 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff, 6,6 ml Tetrahydrofuran und 8,8 ml Methylenchlorid versetzt man bei - 50° mit 4,4 g N-Chlorsuccinimid. Nach 16 Stunden Reaktionszeit bei O⁰C wird in Wasser gegossen, das Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfit enthält. DieA solution of 2.2 g of 6 \, 21-difluoro-2-chloro- (6s-methyl-1,4,9 (II) -pregnatriene-3,20-dione in 4.4 ml of anhydrous hydrogen fluoride, 6.6 ml of tetrahydrofuran and 8.8 ml of methylene chloride are mixed with 4.4 g of N-chlorosuccinimide at −50 ° ^{C. After a reaction time of 16 hours at 0} ° C., the mixture is poured into water containing sodium hydrogen carbonate and sodium sulfite

so ausgefällte Substanz wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 12—15% Aceton—Hexan eluieren 453 mg 6λ,1 l/i,21-Trifluor-2,9-dichlor-(6λ-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249—250,5° C (aus Aceton—Hexan). O]" = +86" (Chloroform). UV: F₂₄₄ =15 600 (Methanol).The substance precipitated in this way is filtered off with suction, dissolved in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. 12-15% acetone-hexane elutes 453 mg of 6λ, 1 l / i, 21-trifluoro-2,9-dichloro- (6λ-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione, melting point 249-250.5 ° C (from acetone-hexane). O] "= +86" (chloroform). UV: F ₂₄₄ = 15,600 (methanol).

Example 11

2,0 g 6λ - Fluor - 2,21 - dichlor - 16* - methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 9 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Lithiumchlorid zur Reaktion gebracht. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Ausbeute 692 mg 6λ-Fluor-2,9,11/i,21-tetrachlor-16* -methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 250—252" C (aus Aceton—Hexan).2.0 g 6λ - fluoro - 2.21 - dichloro - 16 * - methyl-1,4,9 (1st l) -pregnatrien-3,20-dione - as in example 9 - brought to reaction with N-chlorosuccinimide and lithium chloride. The raw product is chromatographed. Yield 692 mg of 6λ-fluoro-2,9,11 / i, 21-tetrachloro-16 * -methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 250-252 "C (from acetone-hexane).

[_Λ]·? = +142° (Chloroform). UV: _>244 = 15 500 (Methanol).[ _Λ ] ·? = + 142 ° (chloroform). UV: _{> 244} = 15,500 (methanol).

Example 12

2,0 g 6,λ - Fluor - 2,21 - dichlor - 16χ - methyl-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 10 beschrieben — mil N-Chlorsuccinimid und fluorwasserstoff umgesetzt. Das Rohprodukt wird chromatographiert. 8—9% Aceton—Pentan ehiieren 367 mg fo,l l/i-Difluor-2,9,21-trichlor-(6\-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232— 237" C (aus Aceton- Hexan), [λ] J⁵ = +103 (Chloroform). UV: f_24J = 15 500.2.0 g of 6, λ-fluorine-2.21-dichloro-16χ-methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione are - as described in example 10 - with N-chlorosuccinimide and hydrogen fluoride implemented. The crude product is chromatographed. 8-9% acetone-pentane contains 367 mg fo, ll / i-difluoro-2,9,21-trichloro- (6 \ -methyll, 4-pregnadiene-3,20-dione, melting point 232-237 "C (from Acetone-hexane), [λ] J ⁵ = +103 (chloroform), UV: f _24J = 15,500.

1010

Beiat

1313th

1515th

i sp i e1i play i e1

Eine Lösung von 3,0 g 6i-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-I6*-methyl-l,4,9(.ll)-pregnatrien-3,20-dion in 120 ml Dioxan versetzt man mit 30 ml Wasser, 12 g N-Chlorsuccinimid und 12 ml 70%iger Perchlorsäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht, trocknet und chromatographiert an Kieselgel. 2,3—4,3% Aceton—Methylenchlorid eluieren 1,23 g 6a-Fluor-2,9-dichlor-ll/i-hydroxy-21 - acetoxy -16* - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion vom Schmelzpunkt 120—12TC (aus Methanol);A solution of 3.0 g of 6i-fluoro-2-chloro-21-acetoxy-16 * -methyl-1,4,9 (.ll) -pregnatriene-3,20-dione in 120 ml of dioxane, 30 ml of water, 12 g of N-chlorosuccinimide and 12 ml of 70% perchloric acid are added and the mixture is stirred one hour at room temperature. It is poured into water containing sodium sulfite, and the precipitated product is sucked off Product off, washed, dried and chromatographed on silica gel. 2.3-4.3% acetone-methylene chloride elute 1.23 g of 6a-fluoro-2,9-dichloro-II / i-hydroxy-21 - acetoxy -16 * - methyl -1,4 - pregnadiene - 3,20 - dione from melting point 120-12TC (from methanol);

[λ]'_ο ⁵ = +104° (Chloroform). UV: ^₂₄₆ = 14 800 (Methanol).[λ] ' _ο ⁵ = + 104 ° (chloroform). UV: ^ ₂₄₆ = 14,800 (methanol).

2525th

1,20 g OA-Fluor^-dichlor-ll/i-hydroxy^l-acetoxy-16A-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 25 ml Methlenchlorid gelöst. Man setzt 24 ml methanolische 0,2η Kaliumhydroxidlösung hinzu und rührl 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographiert. 11—13,5% Aceton—Methylenchlorid eluieren 480 mg 6a-Fluor-2,9 - dichlor -11 ß,21 - dihydroxy -1 6λ - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249—250⁰C (aus Methylenchlorid);1.20 g of OA fluorine-dichloro-II / i-hydroxy-l-acetoxy-16A-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are dissolved in 25 ml of methylene chloride. 24 ml of methanolic 0.2η potassium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature under nitrogen. It is diluted with methylene chloride, washed neutral with water, dried and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed. 11-13.5% acetone - methylene chloride elute 480 mg 6a-fluoro-2,9 - dichloro -11 ß, 2 1 - dihydroxy -1 6λ - methyl -1,4 - pregnadiene-3,20-dione with a melting point of 249- 250 ⁰ C (from methylene chloride);

Mi⁵ = +95° (Chloroform). UV: ^₂₄₅ = 15 200 (Methanol).Mi ⁵ = + 95 ° (chloroform). UV: ^ ₂₄₅ = 15,200 (methanol).

450 mg 6A-Fluor-2,9-dichlor-ll/i,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 2 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 16 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und ergibt 110 mg 6\-Fluor-2,9,21 - trichlor-11 β - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4- pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 237—239° C (aus Aceton —Hexan), [λ]!? = +132° (Chloroform). UV: ^₂₄₅ = 15 600 (Methanol).450 mg of 6A-fluoro-2,9-dichloro-ll / i, 21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are dissolved in 10 ml of absolute pyridine, and 2 ml of methanesulfonic acid chloride are added to the solution and stored under exclusion of moisture for 16 hours at room temperature. Then it is diluted with methylene chloride, the methylene chloride phase is washed with dilute sulfuric acid and water, dried and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel and gives 110 mg of 6 \ -fluoro-2,9,21 - trichloro-11 β - hydroxy -1 6λ - methyl -1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 237-239 ° C (from acetone — hexane), [λ] !? = + 132 ° (chloroform). UV: ^ ₂₄₅ = 15,600 (methanol).

Claims

Patent claims:
I. Halogen steroids of the general formula I

CH,

(I)

1515th

b) the 21-hydroxyl group of a 21-hydroxysteroids of the general formula III