PL87291B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 21-chlorowcosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom fluoru lub chloru, a X oznacza grupe wodorotlenowa lub atom fluoru albo chloru.Zwiazki te wykazuja dzialanie terapeutyczne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez przylaczanie fluoru, chloru albo kwasu podchlorawego do podwójnego wiazania w pozycji 9/11/ 21-chlorowcosteroidu o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie.Reakcje przylaczania chlorowców do podwójnego wiazania w pozycji 9/11/ 21 -chlorowcosteroidów mozna prowadzic wieloma sposobami. Na przyklad, chlorowce takie jak chlor albo zwiazki chlorowców, takie jak fluorek chloru albo chlorowce z polihalogenków, np. z dwuchlorojodobenzenu, mozna przylaczac bezposrednio do tego podwójnego wiazania. Reakcja przylaczania chlorowców zachodzi korzystnie zwlaszcza wtedy, gdy mozliwe jest równoczesne dzialanie chlorowcem o ladunku dodatnim i chlorowcem o ladunku ujemnym. Jako substancje zawierajace chlorowiec o ladunku dodatnim stosuje sie na przyklad chlorowcoimidy kwasu burszty¬ nowego, chlorowcoimidy kwasu octowego lub same chlorowce, a jako substancje bedace zródlem chlorowca o ladunku ujemnym stosuje sie chlorowcowodory lub halogenki metali alkalicznych, zwlaszcza halogenki litowe, np. chlorek litowy.Reakcja przylaczania chlorowców do podwójnego wiazania w pozycji 9/11 steroidu przebiega zawsze w ten sposób, ze chlorowiec o ladunku dodatnim przylacza sie w pozycji 9, zas chlorowiec o ladunku ujemnym w pozycji 11. Ciezar atomowy chlorowca w pozycji 9, ze wzgledu na znana rózna elektroujemnosc chlorowców, nie moze byc mniejszy od ciezaru atomowego chlorowca przylaczanego w pozycji 11. Reakcje przylaczania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —75°C do 50 C Reakcje przylaczania kwasu podchlorawego do podwójnego wiazania w pozycji 9/11 steroidu prowadzi sie znanymi sposobami. Korzystny sposób polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie takimi substancjami, z których w obecnosci wody i w kwasnym srodowisku uwalnia sie kwas podchlorawy, a zwlaszcza substancjami tworzacymi kationy chlorowcowe. Przykladami takich substancji sa chlorowcoacyloamidy, zwlaszcza N-chloroamid kwasu octowego, albo chlorowcoacyloimidy, zwlaszcza N-chloroimid kwasu bursztynowego.2 87 291 Zwiazki o wzorze 1 podawane miejscowo ludziom w próbie zwezania naczyn wykazuja doskonale wlasciwosci hamowania stanów zapalnych, co uwidoczniono w tablicy 1. W tablicy tej porównano dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku z dzialaniem znanego zwiazku takiego jak 6a-fluoro-110, 21-dwuhydroksy-16a-metylo 1,4-pregnadienodiono-3,20. Fakt ten jest zupelnie nieoczekiwany poniewaz zwiazki o wzorze 1 podane przykladowo w tablicy 1 nie zawieraja zadnych lub zestryfikowanych grup wodorotleno¬ wych. W celu kliniczno-doswiadczalnego wykazania wyzszosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przeprowadzono nastepujaca próbe. Na plecach mezczyzn w wieku 18—38 lat, przez dwudziestokrot¬ ne nakladanie blony Tesa o szerokosci 2 cm, rozlozono warstwe rogowa, powodujac wyrazne przekrwienie.Nastepnie na zaznaczone pola o powierzchni 4 cm2 nakladano pod jednakowym naciskiem okolo 50 mg podstawy masci wodno/olejowej zawierajacej po 0,1%, 0,01% i 0,001% badanej substancji. Plecy ludzi poddanych próbom fotografowano w ciagu okreslonych odstepów czasu na kolorowej blonie Kodak-Colorfilm. W celu oceny przekrwienia i dzialania powodujacego zwezanie naczyn, barwe poszczególnych obszarów skóry ze zdjec kolorowych na blonie fotograficznej przetransponowano na wartosci natezenia oswietlenia. Poszczególne partie zdfec rzutowane przez przyslone szczelinowa na filtr interferencyjny róznia sie wartoscia oswietlenia. Jako wskaznik natezenia oswietlenia stosowano powielacz elektronowy, a dla okreslenia wartosci barwy mierzono prad anodowy w powielaczu elektronowym.W celu okreslenia wlasciwosci zwezania naczyn uwazanej za wskaznik hamowania stanów zapalnych i ocenianej wedlug czasu rozpoczecia dzialania, stopnia aktywnosci i okresu dzialania, oznaczano wartosc barwy badanego pola skóry namaszczonej i nie namaszczonej badanym srodkiem i porównywano z barwa skóry normalnej. Wartosc barwy skóry normalnej przyjeto za 100, a wartosc barwy skóry w polu badanym, lecz nie namaszczonej, przyjeto za 0. Niskie, srednie i silne zwezanie naczyn oceniano wedlug skali 0—100.Tablica I Substancja badana 6a-fluoro-11/3,21 -dwuhydroksy-16a-me- tylo-1,4-pregnadienodion-3,20 6a-1l0-dwufluoro-2,9f21-trójchloro- 16a-metylo-1,4-pregnadionodion-3,20 6a,110,21 -trójfluoro-2,9-d wuchToro-16a -metylo-1,4-pregnadienodion-3,20 Dawka w% OJ 0,01 0,001 0,1 0,01 0,01 0,001 1 0 0 C^as 2 40 obserwacji 3 65 40 40 60 bO 90 80 wgod, 4 100 50 55 100 100 100 90 Wyniki badan przytoczone w tablicy I wyraznie wykazuja, ze przy stosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku osiaga sie wczesniejszy poczatek dzialania biologicznego i maksimum dzialania nastepuje szybciej niz przy stosowaniu substancji porównawczej. Natezenie dzialania zwiazków o wzorze 1 jest równiez wieksze niz w przypadku znanych substancji badanych. Poza tym dzialanie uboczne powodowane przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku jest slabe, na przyklad na przemiane weglowodanowa zwiazki te przewaznie nie maja wplywu lub wplywaja tylko w bardzo nieznacznym stopniu. Ich dzialanie glikonogene- tyczne jest równiez silnie zmniejszone, co objawia sie tym, ze stezenie cukru we krwi nie podwyzsza sie, a stezenie glikogenu watrobowego podwyzsza sie dopiero przy bardzo duzych dawkach. Nalezy wspomniec równiez o tylko nieznacznym wplywie na enzymy watrobowe tryptofanopirolazy i transaminaz GOT i GPT.Bardzo nieznaczny jest takze wplyw tych biologicznie czynnych zwiazków wedlug wynalazku na wytracanie osadów sodowych, potasowych i fosforanowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w polaczeniu z nosnikami stosowanymi zwykle w farmaceutyce galenowej sa odpowiednie do stosowania na przyklad przy miejscowym leczeniu schorzen, takich jak zapalenie kontaktowe skóry, wypryski róznego rodzaju, neurologiczne zapalenia skóry, rumieniowate zapalenia skóry, poparzenia I stopnia, swiad sromu, schorzenia rózowate, liszaj rumieniowaty skórny, luszczyca, liszaj czerwony plaski i brodawkowaty, jak równiez przy podawaniu doustnym w celu leczenia schorzen takich jak ostre i chroniczne schorzenia stawowe, neurologiczne zapalenia skóry, dychawica oskrzelowa, goraczka septyczna i inne.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, stosowane jako produkty wyjsciowe w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie korzystnie z odpo¬ wiednich 21-hydroksy-A 9/11/-steroidów. W tym celu zwiazek 21-hydroksylowy najpierw estryfikuje sie chlor¬ kiem kwasu metanosulfonowego w pirydynie w temperaturze 0°C, po czym grupe kwasu sulfonowego wymienia87 291 3 sie w zwykly sposób dopiero po zakonczeniu reakcji na zadany atom chlorowca, korzystnie w srodowisku dwumetyloformanidu, dzialajac halogenkiem litowym, na przyklad chlorkiem litowym lub bromkiem litowym wciagu 1 godziny w temperaturze 100°C lub wodorofluorkiem potasowym w ciagu 8—15 godzin w temperaturze okolo 110°C. Wlasciwosci fizyczne niektórych zwiazków, z których wytwarza sie produkty wyjsciowe o wzorze 2 podano w tablicy II. W tablicy w rubryce A podano temperature topnienia w°C, w rubryce B skrecalnosc wlasciwa [a] ^ substancji mierzona w chloroformie, a w rubryce C podano molarny dekadowy wspólczynnik ekstynkcji e\ spektrofotometrii w ultrafiolecie, oznaczony dla metanolowego roztworu badanej substancji.T a b I i c a 11 Badanyzwiazek A B C 6a-fluoro-2-chloro-21-hydroksy-16a-metylo -1,4,9/11/-pregnatrienodion-3,20 199-201 -5° e,46 = 15700 6a-fluoro-2-chloro-21-metylo-sulfonylo- ksy-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrieno- 197-199 +8° e246 = 15600 dion-3,20 6a-fluoro-2-chloro-21-hydroksy-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrienodion-3,20 wytwarza sie na przyklad w nastepujacy sposób: 6a-fluoro-11^hydroksy-21-acetoksy-16a-metylo-pregnadienodion-3,20 poddaje sie reakcji z N-chloroimidem kwasu bursztynowego i chlorowodorem w czterohydrofuranie w temperaturze —10°C, a two¬ rzacy sie 6a-fluoro-2-chloro-110-hydroksy- 21-acetoksy-16a-metylo-1,4-pregnadienodion-3,20 o temperaturze topnienia 207—209°C ogrzewa sie nastepnie zchlokiem kwasu metanosulfonowego w obecnosci ukladu pirydyna—dwumetyloformamid, otrzymujac 6a-fluoro-2 chloro-21-acetoksy-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrienod- ion-3,20 o temperaturze topnienia 161—162°C. W celu zmydlenia tego zwiazku rozpuszcza sie go w chlorku metylenu i zadaje rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego w metanolu.Przyklad I. 2,7 g 6a-21 -dwufluoro-2-chloro-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrienodionu-3,20 o tempera¬ turze topnienia 169-171 °C, [a]p5= +10°, c245 = 15400. rozpuszcza sie w 110 ml dioksanu i 27 ml wody ido roztworu dodaje sie 11 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego i 11 ml 70% kwasu nadchlorowego. Po uplywie 1 godziny mieszanine wlewa sie do wody z lodem zawierajacej siarczyn sodowy, wytracony osad oddziela sie i chromatografuje na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 487 mg 6a-21-dwufluoro-2,9-dwuchloro- 110-hydro- ksy-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20. Roztwór przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksanem top¬ nieje w temperaturze 238—240°C, Mj^5 = +96° (w chloroformie), ultrafiolet: c246 = 15500 (w metanolu).Przyklad II. 2,0 g 6a-fluoro-2,21-dwuchloro-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrienodionu-3,20o tempera¬ turze topnienia 185—187°C, [ otrzymujac chlorohydryne. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z ukladu aceton—heksan otrzymuje sie 1,30 g 6a-fluoru-2,9,21-trójchloro-11j3-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20 o temperaturze topnienia 238-239,5°C, [a]^5 = +132° (wchloroformie), ultrafiolet e245 = 15500 (w metanolu).Przyklad III. 4r5 g 6a,21-dwufluoro-2-chloro-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrienodionu-3,20 w 225 ml stezonego kwasu octowego traktuje sie 4,5 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego, 22,5 g chlorku litowego i 4,5 ml dioksanu nasyconego chlorowodorem i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do wody zawierajacej siarczyn sodowy. Wytracona substancje odsacza sie i chromatografuje na zelu krzemionkowym, otrzymujac 1,96 g 6u,21-dwufluoro-2,9,11j3-trójchloro-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20.Produkt przekrystalizowany z mieszaniny chlorku metylenu z acetonem topnieje w temperaturze 243—246°C, [a|cf = +137° (w chloroformie), ultrafiolet: e244 = 15500 (w metanolu).Przyklad IV. Roztwór 2,2 g 6a,21 -dwufluoro-2-chloro-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrienodionu-3,20 w 4,4 ml bezwodnego fluorowodorku, 6,6 ml czterohydrofuranu i 8,8 ml chlorku metylenu traktuje sie w tempe¬ raturze —50°C 4,4 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego i utrzymuje w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°C, po czym mieszanine wlewa sie do wody zawierajacej wodoroweglan sodowy i siarczyn sodowy. Wytracony osad odsacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu, roztwór przemywa woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje sie obróbce chromatograficznej na zelu krzemionkowym. Mieszanina 12—15% acetonu w heksanie eluuje sie 453 mg 6a,11ft21-trójfluoro-2,9-dwuchloro-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20.Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksanem ma temperature topnienia 249—250,5°C, [a]2D5 = +86° (w chloroformie), ultrafiolet: e244 = 15600 (w metanolu).4 87 291 Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, 2,0g 6a-fluoro-2,21-dwuchloro-16a-me- tylo- 1,4,9/11/-pregnatrienodionu-3,20 poddaje sie reakcji z N-eh loroimidem kwasu bursztynowego i chlorkiem litowym. Surowy produkt poddaje sie obróbce chromatograficznej, otrzymujac 692 mg 6a-fluoro-2,9,11/3-21-czte- rochloro-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu -3,20. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksanem ma temperature topnienia 250—252°C, 1<*|q5 = +142° (wchloroformie), ultrafiolet: c244 = 15500 (w metano¬ lu).Przyklad VI. 2,0 g 6a-fluoro-2,21 -dwuchloro-16a-metylo-1,4,9/11/-pregnatrienodionu-3,20 poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie VII z N-chloroimidem kwasu bursztynowego i fluorowodorem.Surowy produkt chromatografuje sie, eluujac mieszanina 8—9% acetonu w pentanie 367 mg 6a,11j3-dwufluoro-2,- 9,21-trójchloru-16a-metylo- 1,4-pregnadienodionu-3,20. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z hek¬ sanem ma temperature topnienia 232-237°C, [oc]2^ = 103° (w chloroformie), ultrafiolet: e243 = 15500.Przyklad VII. Roztwór 3,0 g 6a-fluoro-2-chloro-21-acetoksy-16a-metylo- 1,4-pregnadienodionu-3,20 w 120 ml dioksanu traktuje sie 30 ml wody, 12 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego i 12 ml 70% kwasu nadchlorowego i miesza wciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do wody zawierajacej siarczyn sodowy. Wytracony osad odsacza sie, przemywa, suszy i poddaje obróbce chromatograficznej na zelu krzemionkowym. Mieszanina 2,3—4,3% acetonu w chlorku metylenu eluuje sie 1,23 g 6a-fluoro-2,9-dwuchloro-11/3- -hydroksy-21-acetoksy-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20 o temperaturze topnienia 120—121°C (w metano¬ lu)' [<*]2q = +104° (w chloroformie), ultrafiolet: e246 = 14800 (w metanolu). 1,20 g 6a-fluoro-2,9-dwuchloro-11)3-hydroksy-21-acetoksy;16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20 rozpusz¬ cza sie w 25 ml chlorku metylenu, dodaje 24 ml 0,2n metanolowego roztworu wodorotlenku potasowego i miesza w atmosferze azotu wciagu 10 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine rozciencza sie chlorkiem metylenu, przemywa woda do uzyskania odczynu obojetnego, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sio obróbce chromatograficznej. Mieszanina 11—13,5% acetonu w chlorku metylenu eluuje sie 480 mg 6a-fluoro-2,9-dwuchloro-11/3,21-dwuhydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20.T Produkt przekrystalizowany z chlorku metylenu ma temperature topnienia 249—250°C, [a]2* = +95° (w chloroformie), ultrafiolet: e245 = 115200 (w metanolu). 450 mg 6a-fluoro-2,9-dwuchloro-11/3,21-dwuhydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20 rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnej pirydyny, roztwór zadaje 2 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i bez dostepu wilgoci pozostawia wciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine rozciencza sie chlorkiem metylenu, roztwór w chlorku metylenu przemywa rozcienczonym kwasem siarkowym i woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie obróbce chromatograficznej na zelu krzemionkowym, otrzymujac 110 mg 6a-fluoro-2,9,21-trójchloro-11j3-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadienodionu-3,20. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksanem ma temperature topnienia 237-239°C, [a]2p = +132°C (w chloroformie), ultrafiolet: e2 45 = 15600 (w metanolu). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 21-chlorowcosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom fluoru lub chloru, a X oznacza grupe wodorotlenowa lub atom fluoru albo chloru, znamienny tym, ze do podwójnego wiazania w pozycji 9/11/ 21-chlorowcosteroidu o ogólnym wzorze 2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, przylacza sie znanymi sposobami fluor, chlor albo kwas podchlorawy.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przylaczania kwasu podchlorawego prowadzi sie dzialajac substancjami bedacymi zródlem chlorowca o ladunku dodatnim.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substancje bedaca zródlem chlorowca o ladunku dodatnim stosuje sie chlorowcoacyloamidy, korzystnie chlorowcoamid kwasu octowego, albo chlorowcoacyloimidy, korzystnie chlorowcoimid kwasu bursztynowego.87 291 CKZ Wzór 2 CZYTELNIA Urzecte Pa*e«toweqo Polski*] Izec7«^ r i. PL