PL78935B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Repu¬ blika Federalna Niemiec i Berln Zachodni) Sposób wytwarzania nowych 21-chIorowcosteroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 21-chlorowcosteroidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym -A-B- oznacza grupe -CH^CHj- lub -CH=CH-, Z oznacza atom fluoru lub chloru, Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a X oznacza atom fluoru, zas gdy Y oznacza atom chloru lub bromu, wówczas X moze tez oznaczac atom chloru. Zwiazki te wykazuja dzialanie tera¬ peutyczne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie przez przyla¬ czanie fluoru, chloru i/lub bromu do podwójnego wiazania w pozycji 9(11) 21-chlorowcosteroidu o ogólnym wzorze 2, w którym -A-B- i Z maja po¬ dane wyzej znaczenie. Reakcje te mozna prowadzic wieloma sposobami. Na przyklad, chlorowce takie jak chlor lub brom, albo zwiazki chlorowców, takie jak fluorek chloru lub chlorek bromu, albo chlo¬ rowce z polihalogenków, np. z dwuchlorojodoben- zenu, mozna przylaczac bezposrednio do podwój¬ nego wiazania w pozycji 9(11) zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie.Reakcja przylaczania chlorowców zachodzi ko¬ rzystnie zwlaszcza wtedy, gdy mozliwe jest równo¬ czesne dzialanie chlorowcem o ladunku dodatnim i chlorowcem o ladunku ujemnym. Jako substancje zawierajace chlorowiec o ladunku dodatnim sto¬ suje sie np. chlorowcoimidy kwasu bursztynowego, 25 chlorowcoamidy kwasu octowego lub same chlo¬ rowce, a jako substancje bedace zródlem chlorowca o ladunku ujemnym stosuje sie chlorowcowodory lub halogenki metali alkalicznych, zwlaszcza halo¬ genki litowe, na przyklad chlorek lub bromek litowy.Reakcja przylaczania chlorowców do podwójne¬ go wiazania w pozycji 9(11) steroidu przebiega za¬ wsze w ten sposób, ze chlorowiec o ladunku doda¬ tnim przylacza sie w pozycji 9, zas chlorowiec o ladunku ujemnym w pozycji 11. Ciezar atomowy chlorowca w pozycji 9, ze wzgledu—na znana róz¬ na elektroujemnosc chlorowców, nie moze byc mniejszy od ciezaru atomowego chlorowca przy¬ laczanego w polozeniu 11. Reakcje przylaczania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —75°C do 50°C.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, podawane miejscowo ludziom w próbie zweza¬ nia naczyn, wykazuja wysoka zdolnosc hamowania stanów zapalnych, jak to uwidoczniaja wyniki prób podane w tablicy 1. W próbach tych porów¬ nywano dzialanie tych zwiazków z dzialaniem zna¬ nego 6a-fluoro-llp,21-dwuhydroksy-16a-metylo-l,4- -pregnadienodionu-3,20. Fakt ten jest zupelnie nie¬ oczekiwany, poniewaz zwiazki o wzorze 1, poda¬ ne przykladowo w tablicy 1, nie zawieraja zadnych wolnych lub zestryfikowanych grup wodoro-tleno- wych. W celu kliniczno-doswiadczalnego wykazania wyzszosci zwiazków wytwarzanych sposobem we- 78 93578 935 dlug wynalazku przeprowadzono nastepujaca pró¬ be. Na plecach mezczyzn w wieku 18—38 lat, przez dwudziestokrotne nakladanie wycinka blony Tesa o szerokosci 2 cm, rozlozono warstwe, rogowa,^ powodujac-wyrazne przekrwienie. Nastepnie na za¬ znaczone pole o powierzchni 4 cm2 nakladano pod jednakowym naciskiem okolo 50 mg podstawy masci wodno/olejowej zawierajacej po 0,1%, 0,01%, i 0,001% badanej substancji. Plecy ludzi podda¬ nych próbom fotografowano w ciagu okreslonych odstepów czasu na kolorowej blonie Kodak-Color- film. W celu oceny przekrwienia i dzialania powo¬ dujacego zwezenie naczyn barwe poszczególnych obszarów skóry ze zdjec kolorowych na blonie fo¬ tograficznej przetransponowano na wartosci nate¬ zenia oswietlenia. Poszczególne partie zdjec rzu¬ towane przez przyslone ;szczelinowa na filtr inter¬ ferencyjny róznia sla wartoscia natezenia oswietle¬ nia. Jako Wskaznik natezenia oswietlenia stosowa¬ no powielacz elektronowy, a dla okreslenia war¬ tosci barwy mierzono prad anodowy w powiela¬ czu elektronowym.W celu okreslenia zdolnosci zwezania naczyn, uwazanej za wskaznik hamowania stanów zapal¬ nych i ocenianej wedlug czasu rozpoczecia dziala¬ nia, stopnia aktywnosci i okresu dzialania, ozna¬ czano wartosc barwy badanego pola skóry namasz¬ czonej i nie namaszczonej badanym srodkiem i po¬ równywano z barwa skóry normalnej .Wartosc bar¬ wy skóry normalnej przyjeto za 100, a wartosc barwy skóry w polu badanym, lecz nie namaszczo¬ nej, przyjeto za 0. Niskie, srednie i silne zwezenie naczyn oceniano wedlug skali 0—100. jest slabe, na przyklad na przemiane weglowoda¬ nowa zwiazki te przewaznie nie maja wplywu lub wplywaja tylko w bardzo nieznacznym stopniu.Ich dzialanie glikonogenetyczne jest równiez sil- 5 nie zmniejszone, co objawia sie tym, ze stezenie cukru we krwi nie podwyzsza sie, a stezenie gli- kogenu watrobowego podwyzsza sie dopiero przy bardzo duzych dawkach. Nalezy wspomniec rów¬ niez o tylko nieznacznym wplywie na enzymy wa- 10 trobowe tryptofanopirolazy i transaminaz GOT i GPT. Bardzo nieznaczny jest takze wplyw tych biologicznie czynnych zwiazków wedlug wynalaz¬ ku na wytracanie osadów sodowych, potasowych i fosforanowych. 15 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku w polaczeniu z nosnikami stosowanymi zwykle w farmaceutyce galenowej sa odpowiednie do sto¬ sowania na przyklad przy miejscowym leczeniu schorzen, takich jak zapalenie kontaktowe skóry, 20 wypryski róznego rodzaju, neurologiczne zapale¬ nia skóry, rumieniowate zapalenia skóry, poparze¬ nia I stopnia, swiad sromu, schorzenia rózowate, liszaj rumieniowaty skórny, luszczyca, liszaj czer¬ wony plaski i brodawkowaty, jak równiez przy 25 podawaniu doustnym w celu leczenia schorzen ta¬ kich jak ostre i chroniczne schorzenia stawowe, neurologiczne zapalenia skóry, dychawica oskrzelo¬ wa, goraczka septyczna i inne.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym wszy- 30 stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sto¬ sowane jako produkty wyjsciowe w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie korzystnie z odpowiednich 21-hydroksyA 9(11)- Tablica 1 Substancja badana I. 6a-fluoro-lip,21-dwuhydroksy- -16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 II. 6a,110-dwufluoro-9,21-dwuchlo- ro-16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 III. 6a,!2ll-dwufluoro-9,lip-dwuchlo- ro-16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 IV. 6a,110,21-trójfluoro-9-chloro- -16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 Dawka w % 0A 0,01, 0,001 0,1 0,01 0,001 0,1 0,01 0,001 0,1 0,01 0,001 Czas obserwacji w godzinach 1 5 0 0 30 25 10 20 15 10 35 25 15 2 35 20 20 65 70 40 . 65 50 35 80 60 50 3 65 40 40 100 100 80 100 90 70 100 100 80 4 5 100 50 55 90 100 90 100 75 100 100 6 100 100 Wyniki badan przytoczone w tablicy 1 wyraznie wykazuja, ze dzieki uzyciu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku osiaga sie wczesniej¬ szy poczatek dzialania biologicznego i maksimum dzialania nastepuje szybciej niz przy stosowaniu substancji porównawczej. Natezenie dzialania zwiazków o wzorze 1 jest równiez wieksze niz w przypadku znanych substancji badanych.Poza tym dzialanie uboczne powodowane przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 60 65 -steroidów. W tym celu zwiazek 21-hydroksylowy najpierw estryfikuje sie chlorkiem kwasu metano- sulfonowego w pirydynie w temperaturze 0°C, po¬ czym grupe kwasu sulfonowegp wymienia sie w zwykly sposób dopiero po zakonczeniu reakcji na zadany atom chlorowca, korzystnie w srodowisku dwumetyloformamidu, dzialajac halogenkiem lito¬ wym, na przyklad chlorkiem litowym lub brom¬ kiem litowym w ciagu okolo 1 godziny w tempe¬ raturze 100°C lub fluorkiem potasowym w ciagu78 935 5 8—15 godzin w temperaturze okolo 110°C. Wlas¬ ciwosci fizyczne niektórych zwiazków, z których wytwarza sie produkty wyjsciowe o wzorze 2, po¬ dano w tablicy 2. W tablicy tej w rubryce A po¬ dano temperature topnienia w °C, w rubryce B podano skrecalnosc wlasciwa [a]f) substancji mie¬ rzona w chloroformie, a w rubryce C podano molarny dekadowy wspólczynnik ekstynkcji EA spe¬ ktrofotometrii w ultrafiolecie, oznaczony dla me¬ tanolowego roztworu badanej substancji.Przyklad I. 3,4 g 6a-fluoro-21-chloro-16a-me- 1ylo-l,4,9(ll)-pregnatrienodionu-3,20 o temperaturze topnienia 205—206,5°C, [a]^ =72°, 2^=16300, roz¬ puszcza sie w 152 ml stezonego kwasu octowego i traktuje kolejno 15,2 g chlorku litowego, 3,4 g N-chloroimidu kwasu chlorobursztynowego i 3,4 ml dioksanu nasyconego chlorowodorem. Po urilywie 40 minut mieszanine wlewa sie do wody zawiera¬ jacej siarczyn sodowy, odsacza wytracony produkt, przemywa, suszy i chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym. Mieszanine 3,5—8% acetonu w penta¬ nie eluuje sie 2,40 g 6a-fluoro-9,lip,21-trójchloro- -16a-metylo-l,4-pregnadienodionu-3,20. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksa¬ nem topnieje w temperaturze 237—239°C, [alp = +180°, ultrafiolet: 22,6= 15800.Przyklad II. W temperaturze —50°C 2 ml bezwodnego fluorowodoru traktuje sie 3 ml czte- rohydrofuranu, 4 ml chlorku metylenu i 2 g N- -chloroimidu kwasu bursztynowego. W otrzymanej mieszaninie rozpuszcza sie 1,0 g 6a-fluoro-21-chlo- ro-16a-metylo-l,4,9(ll)-pregnatrieno-3,20-dionu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C.Mieszanine wlewa sie nastepnie do wody z lo¬ dem zawierajacej rozpuszczony wodoroweglan so¬ dowy i siarczyn sodowy. Wytracona substancje od¬ sacza sie, suszy i chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym. Mieszanine 10,3—11,5% acetonu w pen¬ tanie eluuje sie 265 mg 6a-liP-dwufluoro-9,21-dwu- * chloro-16a-metylo-l,4-pregnadienodionu-3,20. Pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z he- .ksanem ma temperature topnienia 240,5—242°C, Md —hl37°.ultrafiolet: 2236=15500. 6 Przyklad III. 2,2 g 6a-21dwufluoro-16a-me- tylo-l,4,9(ll)-pregnatrienodionu-3,20 o temperaturze topnienia 230—232,5°C [a] £?=+51°, 2^88=16400, pod¬ daje sie reakcji z N-chloroimidem kwasu bursztyn©- s wego i chlorkiem litowym w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Surowy produkt chroma¬ tografuje sie i mieszanina 1,4—2,2% acetonu w chlorku metylenu eluuje 1,17 g 6a,21-dwufluoro-9, 110-dwuchloro-16a-metylo-l,4-pregnadienodionu- 10 -3,20. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania nowych Bl-chlorowcoste- roidów o ogólnym wzorze 1, w którym -A-B- ozna¬ cza grupe -CH2-CH2- lub -CH=CH-, Z oznacza atom fluoru lub chloru, Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a X oznacza atom fluoru, zas es gdy Y oznacza atom chloru lub bromu, wówczas Tablica 2 Badany zwiazek 6a-fluoro-21-hydroksy^l6a-metylo- -4,9(11)-pregnadienodion-3,20 6a-fluoro-21-hydroksy-16a-metylo- l,4,9(ll)-pregnatrienodion-3,20 6a-fluoro-21-metylosulfonyloksy- -16a-metylo-4,9 (11)-pregnadieno¬ dion-3,20 6a-fluoro^21-metylosulfonyloksy- -16a-metylo-l,4,9(ll)-pregnatrieno- dion-3,20 1. A 178—178,5 174—175 oleisty 150—151 B +113° +35° +111° +41° C 2^=16500 22,8=16800 22,5=16100 2288=1700 acetonu z heksanem ma temperature topnienia 226—227,5°C, [*]g =+172°; ultrafiolet: 2288-15800. 35 Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II, 2,0 g 6a,21-dwufluoro-16a- -metylo-l,4,9(ll)-pregnatrienodionu-3,20 poddaje sie reakcji z N-chloroimidem kwasu bursztynowego i fluorowodorem. Surowy produkt chromatografuje 40 sie i mieszanina 3,8—5,0% acetonu w pentanie elu- je 1,20 g 6a,lip,21-trójfluoro-9-chloro-16a-metylo- -l,4-pregnadienodionu-3,20. Produkt przekrystalizo¬ wany z mieszaniny acetonu z heksanem ma tem¬ perature topnienia 22E^225°C, [a]*' =+127°; uL- 45 trafiolet: 2286=16100. Przyklad V. 3,0 g 6a-fluoro-2ll-chloro-16a- -metylo-4,9(ll)-pregnadienodionu-3,20 o temperatu¬ rze topnienia 145—146°C, [a]g =+152°; 2285=16500 poddaje sie reakcji z N-chloroimidem kwasu bur- 50 sztynowego i fluorowodorem, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II. Surowy produkt chromatografuje sie i mieszanina 9,1—10% acetonu w pentanie eluuje 1,33 g 6a,lip-dwufluoro-9,21- -dwuchloro-16a-metylo-4-pregnenodionu-3,20. Pro- 55 dukt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksanem ma temperature topnienia 236—237°C, [a]?? —hl70°; ultrafiolet 2288=16500, 6578 935 X moze tez oznaczac atom chloru, znamienny tym, ze dó podwójnego wiazania w pozycji 9(11) 21- -chlorowcosteroidu o ogólnym wzorze 2, w którym -A-B- i Z maja wyzej podane znaczenie, przy¬ lacza sie znanymi sposobami fluor, chlor i/lub brom.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji przylaczania chlorowców do podwójnego wiazania w pozycji 9(11) steroidu jako reagent sto¬ suje sie substancje bedaca równoczesnie zródlem chlorowca o ladunku dodatnim i chlorowca o la¬ dunku ujemnym.

3. , Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako reagent bedacy zródlem chlorowca o la- 8 dunku dodatnim stosuje sie chlorowco-acyloamidy zwlaszcza chlorowcoacetamid, albo chlorowcoacylo- imidy, zwlaszcza chlorowcoimid kwasu bursztyno¬ wego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym,, ze jako reagent bedacy zródlem chlorowca o la¬ dunku ujemnym stosuje sie chlorowcowodór lub halogenek metalu alkalicznego korzystnie haloge¬ nek litu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje przylaczania chlorowców do podwój¬ nego wiazania w pozycji 9(11) steroidu prowadzi sie w temperaturze —75°C do 50°C. zor CH,Z i * c=o —CH, IZO Dr 2 Zaklady Typograficzne Lódz, zam. 302/75 — 105 egz. CZYTELNIA Cena 10 zl Urzedu Patentowego HMIi) Iziczfyis? ej b,m\ PL PL