PL78935B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL78935B1 PL78935B1 PL13925070A PL13925070A PL78935B1 PL 78935 B1 PL78935 B1 PL 78935B1 PL 13925070 A PL13925070 A PL 13925070A PL 13925070 A PL13925070 A PL 13925070A PL 78935 B1 PL78935 B1 PL 78935B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- alpha
- fluoro
- acetone
- halogen
- Prior art date
Links
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 6a-fluoro-21-hydroxy-16a-methyl-4.9 (11) -pregnadiene Chemical compound 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims 1
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Inorganic materials [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCBIXNWEWWQJST-UHFFFAOYSA-N ClICl Chemical compound ClICl BCBIXNWEWWQJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015317 vulvar disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Repu¬ blika Federalna Niemiec i Berln Zachodni) Sposób wytwarzania nowych 21-chIorowcosteroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 21-chlorowcosteroidów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym -A-B- oznacza grupe -CH^CHj- lub -CH=CH-, Z oznacza atom fluoru lub chloru, Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a X oznacza atom fluoru, zas gdy Y oznacza atom chloru lub bromu, wówczas X moze tez oznaczac atom chloru. Zwiazki te wykazuja dzialanie tera¬ peutyczne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie przez przyla¬ czanie fluoru, chloru i/lub bromu do podwójnego wiazania w pozycji 9(11) 21-chlorowcosteroidu o ogólnym wzorze 2, w którym -A-B- i Z maja po¬ dane wyzej znaczenie. Reakcje te mozna prowadzic wieloma sposobami. Na przyklad, chlorowce takie jak chlor lub brom, albo zwiazki chlorowców, takie jak fluorek chloru lub chlorek bromu, albo chlo¬ rowce z polihalogenków, np. z dwuchlorojodoben- zenu, mozna przylaczac bezposrednio do podwój¬ nego wiazania w pozycji 9(11) zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie.Reakcja przylaczania chlorowców zachodzi ko¬ rzystnie zwlaszcza wtedy, gdy mozliwe jest równo¬ czesne dzialanie chlorowcem o ladunku dodatnim i chlorowcem o ladunku ujemnym. Jako substancje zawierajace chlorowiec o ladunku dodatnim sto¬ suje sie np. chlorowcoimidy kwasu bursztynowego, 25 chlorowcoamidy kwasu octowego lub same chlo¬ rowce, a jako substancje bedace zródlem chlorowca o ladunku ujemnym stosuje sie chlorowcowodory lub halogenki metali alkalicznych, zwlaszcza halo¬ genki litowe, na przyklad chlorek lub bromek litowy.Reakcja przylaczania chlorowców do podwójne¬ go wiazania w pozycji 9(11) steroidu przebiega za¬ wsze w ten sposób, ze chlorowiec o ladunku doda¬ tnim przylacza sie w pozycji 9, zas chlorowiec o ladunku ujemnym w pozycji 11. Ciezar atomowy chlorowca w pozycji 9, ze wzgledu—na znana róz¬ na elektroujemnosc chlorowców, nie moze byc mniejszy od ciezaru atomowego chlorowca przy¬ laczanego w polozeniu 11. Reakcje przylaczania prowadzi sie korzystnie w temperaturze —75°C do 50°C.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, podawane miejscowo ludziom w próbie zweza¬ nia naczyn, wykazuja wysoka zdolnosc hamowania stanów zapalnych, jak to uwidoczniaja wyniki prób podane w tablicy 1. W próbach tych porów¬ nywano dzialanie tych zwiazków z dzialaniem zna¬ nego 6a-fluoro-llp,21-dwuhydroksy-16a-metylo-l,4- -pregnadienodionu-3,20. Fakt ten jest zupelnie nie¬ oczekiwany, poniewaz zwiazki o wzorze 1, poda¬ ne przykladowo w tablicy 1, nie zawieraja zadnych wolnych lub zestryfikowanych grup wodoro-tleno- wych. W celu kliniczno-doswiadczalnego wykazania wyzszosci zwiazków wytwarzanych sposobem we- 78 93578 935 dlug wynalazku przeprowadzono nastepujaca pró¬ be. Na plecach mezczyzn w wieku 18—38 lat, przez dwudziestokrotne nakladanie wycinka blony Tesa o szerokosci 2 cm, rozlozono warstwe, rogowa,^ powodujac-wyrazne przekrwienie. Nastepnie na za¬ znaczone pole o powierzchni 4 cm2 nakladano pod jednakowym naciskiem okolo 50 mg podstawy masci wodno/olejowej zawierajacej po 0,1%, 0,01%, i 0,001% badanej substancji. Plecy ludzi podda¬ nych próbom fotografowano w ciagu okreslonych odstepów czasu na kolorowej blonie Kodak-Color- film. W celu oceny przekrwienia i dzialania powo¬ dujacego zwezenie naczyn barwe poszczególnych obszarów skóry ze zdjec kolorowych na blonie fo¬ tograficznej przetransponowano na wartosci nate¬ zenia oswietlenia. Poszczególne partie zdjec rzu¬ towane przez przyslone ;szczelinowa na filtr inter¬ ferencyjny róznia sla wartoscia natezenia oswietle¬ nia. Jako Wskaznik natezenia oswietlenia stosowa¬ no powielacz elektronowy, a dla okreslenia war¬ tosci barwy mierzono prad anodowy w powiela¬ czu elektronowym.W celu okreslenia zdolnosci zwezania naczyn, uwazanej za wskaznik hamowania stanów zapal¬ nych i ocenianej wedlug czasu rozpoczecia dziala¬ nia, stopnia aktywnosci i okresu dzialania, ozna¬ czano wartosc barwy badanego pola skóry namasz¬ czonej i nie namaszczonej badanym srodkiem i po¬ równywano z barwa skóry normalnej .Wartosc bar¬ wy skóry normalnej przyjeto za 100, a wartosc barwy skóry w polu badanym, lecz nie namaszczo¬ nej, przyjeto za 0. Niskie, srednie i silne zwezenie naczyn oceniano wedlug skali 0—100. jest slabe, na przyklad na przemiane weglowoda¬ nowa zwiazki te przewaznie nie maja wplywu lub wplywaja tylko w bardzo nieznacznym stopniu.Ich dzialanie glikonogenetyczne jest równiez sil- 5 nie zmniejszone, co objawia sie tym, ze stezenie cukru we krwi nie podwyzsza sie, a stezenie gli- kogenu watrobowego podwyzsza sie dopiero przy bardzo duzych dawkach. Nalezy wspomniec rów¬ niez o tylko nieznacznym wplywie na enzymy wa- 10 trobowe tryptofanopirolazy i transaminaz GOT i GPT. Bardzo nieznaczny jest takze wplyw tych biologicznie czynnych zwiazków wedlug wynalaz¬ ku na wytracanie osadów sodowych, potasowych i fosforanowych. 15 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku w polaczeniu z nosnikami stosowanymi zwykle w farmaceutyce galenowej sa odpowiednie do sto¬ sowania na przyklad przy miejscowym leczeniu schorzen, takich jak zapalenie kontaktowe skóry, 20 wypryski róznego rodzaju, neurologiczne zapale¬ nia skóry, rumieniowate zapalenia skóry, poparze¬ nia I stopnia, swiad sromu, schorzenia rózowate, liszaj rumieniowaty skórny, luszczyca, liszaj czer¬ wony plaski i brodawkowaty, jak równiez przy 25 podawaniu doustnym w celu leczenia schorzen ta¬ kich jak ostre i chroniczne schorzenia stawowe, neurologiczne zapalenia skóry, dychawica oskrzelo¬ wa, goraczka septyczna i inne.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym wszy- 30 stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sto¬ sowane jako produkty wyjsciowe w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie korzystnie z odpowiednich 21-hydroksyA 9(11)- Tablica 1 Substancja badana I. 6a-fluoro-lip,21-dwuhydroksy- -16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 II. 6a,110-dwufluoro-9,21-dwuchlo- ro-16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 III. 6a,!2ll-dwufluoro-9,lip-dwuchlo- ro-16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 IV. 6a,110,21-trójfluoro-9-chloro- -16a-metylo-1,4-pregnadieno- dion-3,20 Dawka w % 0A 0,01, 0,001 0,1 0,01 0,001 0,1 0,01 0,001 0,1 0,01 0,001 Czas obserwacji w godzinach 1 5 0 0 30 25 10 20 15 10 35 25 15 2 35 20 20 65 70 40 . 65 50 35 80 60 50 3 65 40 40 100 100 80 100 90 70 100 100 80 4 5 100 50 55 90 100 90 100 75 100 100 6 100 100 Wyniki badan przytoczone w tablicy 1 wyraznie wykazuja, ze dzieki uzyciu zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku osiaga sie wczesniej¬ szy poczatek dzialania biologicznego i maksimum dzialania nastepuje szybciej niz przy stosowaniu substancji porównawczej. Natezenie dzialania zwiazków o wzorze 1 jest równiez wieksze niz w przypadku znanych substancji badanych.Poza tym dzialanie uboczne powodowane przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 60 65 -steroidów. W tym celu zwiazek 21-hydroksylowy najpierw estryfikuje sie chlorkiem kwasu metano- sulfonowego w pirydynie w temperaturze 0°C, po¬ czym grupe kwasu sulfonowegp wymienia sie w zwykly sposób dopiero po zakonczeniu reakcji na zadany atom chlorowca, korzystnie w srodowisku dwumetyloformamidu, dzialajac halogenkiem lito¬ wym, na przyklad chlorkiem litowym lub brom¬ kiem litowym w ciagu okolo 1 godziny w tempe¬ raturze 100°C lub fluorkiem potasowym w ciagu78 935 5 8—15 godzin w temperaturze okolo 110°C. Wlas¬ ciwosci fizyczne niektórych zwiazków, z których wytwarza sie produkty wyjsciowe o wzorze 2, po¬ dano w tablicy 2. W tablicy tej w rubryce A po¬ dano temperature topnienia w °C, w rubryce B podano skrecalnosc wlasciwa [a]f) substancji mie¬ rzona w chloroformie, a w rubryce C podano molarny dekadowy wspólczynnik ekstynkcji EA spe¬ ktrofotometrii w ultrafiolecie, oznaczony dla me¬ tanolowego roztworu badanej substancji.Przyklad I. 3,4 g 6a-fluoro-21-chloro-16a-me- 1ylo-l,4,9(ll)-pregnatrienodionu-3,20 o temperaturze topnienia 205—206,5°C, [a]^ =72°, 2^=16300, roz¬ puszcza sie w 152 ml stezonego kwasu octowego i traktuje kolejno 15,2 g chlorku litowego, 3,4 g N-chloroimidu kwasu chlorobursztynowego i 3,4 ml dioksanu nasyconego chlorowodorem. Po urilywie 40 minut mieszanine wlewa sie do wody zawiera¬ jacej siarczyn sodowy, odsacza wytracony produkt, przemywa, suszy i chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym. Mieszanine 3,5—8% acetonu w penta¬ nie eluuje sie 2,40 g 6a-fluoro-9,lip,21-trójchloro- -16a-metylo-l,4-pregnadienodionu-3,20. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksa¬ nem topnieje w temperaturze 237—239°C, [alp = +180°, ultrafiolet: 22,6= 15800.Przyklad II. W temperaturze —50°C 2 ml bezwodnego fluorowodoru traktuje sie 3 ml czte- rohydrofuranu, 4 ml chlorku metylenu i 2 g N- -chloroimidu kwasu bursztynowego. W otrzymanej mieszaninie rozpuszcza sie 1,0 g 6a-fluoro-21-chlo- ro-16a-metylo-l,4,9(ll)-pregnatrieno-3,20-dionu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C.Mieszanine wlewa sie nastepnie do wody z lo¬ dem zawierajacej rozpuszczony wodoroweglan so¬ dowy i siarczyn sodowy. Wytracona substancje od¬ sacza sie, suszy i chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym. Mieszanine 10,3—11,5% acetonu w pen¬ tanie eluuje sie 265 mg 6a-liP-dwufluoro-9,21-dwu- * chloro-16a-metylo-l,4-pregnadienodionu-3,20. Pro¬ dukt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z he- .ksanem ma temperature topnienia 240,5—242°C, Md —hl37°.ultrafiolet: 2236=15500. 6 Przyklad III. 2,2 g 6a-21dwufluoro-16a-me- tylo-l,4,9(ll)-pregnatrienodionu-3,20 o temperaturze topnienia 230—232,5°C [a] £?=+51°, 2^88=16400, pod¬ daje sie reakcji z N-chloroimidem kwasu bursztyn©- s wego i chlorkiem litowym w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Surowy produkt chroma¬ tografuje sie i mieszanina 1,4—2,2% acetonu w chlorku metylenu eluuje 1,17 g 6a,21-dwufluoro-9, 110-dwuchloro-16a-metylo-l,4-pregnadienodionu- 10 -3,20. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania nowych Bl-chlorowcoste- roidów o ogólnym wzorze 1, w którym -A-B- ozna¬ cza grupe -CH2-CH2- lub -CH=CH-, Z oznacza atom fluoru lub chloru, Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a X oznacza atom fluoru, zas es gdy Y oznacza atom chloru lub bromu, wówczas Tablica 2 Badany zwiazek 6a-fluoro-21-hydroksy^l6a-metylo- -4,9(11)-pregnadienodion-3,20 6a-fluoro-21-hydroksy-16a-metylo- l,4,9(ll)-pregnatrienodion-3,20 6a-fluoro-21-metylosulfonyloksy- -16a-metylo-4,9 (11)-pregnadieno¬ dion-3,20 6a-fluoro^21-metylosulfonyloksy- -16a-metylo-l,4,9(ll)-pregnatrieno- dion-3,20 1. A 178—178,5 174—175 oleisty 150—151 B +113° +35° +111° +41° C 2^=16500 22,8=16800 22,5=16100 2288=1700 acetonu z heksanem ma temperature topnienia 226—227,5°C, [*]g =+172°; ultrafiolet: 2288-15800. 35 Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie II, 2,0 g 6a,21-dwufluoro-16a- -metylo-l,4,9(ll)-pregnatrienodionu-3,20 poddaje sie reakcji z N-chloroimidem kwasu bursztynowego i fluorowodorem. Surowy produkt chromatografuje 40 sie i mieszanina 3,8—5,0% acetonu w pentanie elu- je 1,20 g 6a,lip,21-trójfluoro-9-chloro-16a-metylo- -l,4-pregnadienodionu-3,20. Produkt przekrystalizo¬ wany z mieszaniny acetonu z heksanem ma tem¬ perature topnienia 22E^225°C, [a]*' =+127°; uL- 45 trafiolet: 2286=16100. Przyklad V. 3,0 g 6a-fluoro-2ll-chloro-16a- -metylo-4,9(ll)-pregnadienodionu-3,20 o temperatu¬ rze topnienia 145—146°C, [a]g =+152°; 2285=16500 poddaje sie reakcji z N-chloroimidem kwasu bur- 50 sztynowego i fluorowodorem, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II. Surowy produkt chromatografuje sie i mieszanina 9,1—10% acetonu w pentanie eluuje 1,33 g 6a,lip-dwufluoro-9,21- -dwuchloro-16a-metylo-4-pregnenodionu-3,20. Pro- 55 dukt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu z heksanem ma temperature topnienia 236—237°C, [a]?? —hl70°; ultrafiolet 2288=16500, 6578 935 X moze tez oznaczac atom chloru, znamienny tym, ze dó podwójnego wiazania w pozycji 9(11) 21- -chlorowcosteroidu o ogólnym wzorze 2, w którym -A-B- i Z maja wyzej podane znaczenie, przy¬ lacza sie znanymi sposobami fluor, chlor i/lub brom.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji przylaczania chlorowców do podwójnego wiazania w pozycji 9(11) steroidu jako reagent sto¬ suje sie substancje bedaca równoczesnie zródlem chlorowca o ladunku dodatnim i chlorowca o la¬ dunku ujemnym.
3. , Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako reagent bedacy zródlem chlorowca o la- 8 dunku dodatnim stosuje sie chlorowco-acyloamidy zwlaszcza chlorowcoacetamid, albo chlorowcoacylo- imidy, zwlaszcza chlorowcoimid kwasu bursztyno¬ wego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym,, ze jako reagent bedacy zródlem chlorowca o la¬ dunku ujemnym stosuje sie chlorowcowodór lub halogenek metalu alkalicznego korzystnie haloge¬ nek litu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje przylaczania chlorowców do podwój¬ nego wiazania w pozycji 9(11) steroidu prowadzi sie w temperaturze —75°C do 50°C. zor CH,Z i * c=o —CH, IZO Dr 2 Zaklady Typograficzne Lódz, zam. 302/75 — 105 egz. CZYTELNIA Cena 10 zl Urzedu Patentowego HMIi) Iziczfyis? ej b,m\ PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691913042 DE1913042C3 (de) | 1969-03-11 | 1969-03-11 | Neue Tetrahalogenpregnene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie A> (1 D-Zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL78935B1 true PL78935B1 (pl) | 1975-06-30 |
Family
ID=5728167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL13925070A PL78935B1 (pl) | 1969-03-11 | 1970-03-07 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1913042C3 (pl) |
| FI (1) | FI47483C (pl) |
| PL (1) | PL78935B1 (pl) |
| RO (1) | RO61998A (pl) |
| SE (1) | SE360858B (pl) |
-
1969
- 1969-03-11 DE DE19691913042 patent/DE1913042C3/de not_active Expired
-
1970
- 1970-03-07 PL PL13925070A patent/PL78935B1/pl unknown
- 1970-03-10 SE SE315670A patent/SE360858B/xx unknown
- 1970-03-11 RO RO6271570A patent/RO61998A/ro unknown
-
1972
- 1972-12-11 FI FI350972A patent/FI47483C/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1913042B2 (de) | 1977-11-03 |
| DE1913042A1 (de) | 1970-10-01 |
| DE1913042C3 (de) | 1978-06-22 |
| SE360858B (pl) | 1973-10-08 |
| FI47483C (fi) | 1973-12-10 |
| FI47483B (pl) | 1973-08-31 |
| RO61998A (pl) | 1977-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tsujihara et al. | Sulfilimine. I. synthesis and formation mechanism | |
| DE69710065T2 (de) | Androsten-derivate | |
| JPH02279694A (ja) | 新規なステロイド化合物 | |
| PL121469B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of thioethianic acidsloty | |
| JPS61218595A (ja) | 新規スピロラクトン、その製法及びこれを含有する利尿剤 | |
| IE48328B1 (en) | Corticoid-17-(alkyl carbonates),process for their manufacture,pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of inflammatory dermatitis | |
| PL121569B1 (en) | Process for preparing novel esters of 4-halogen-3-oxoandrosteno-4-carbo-17-beta-thiolic acidten-4-karbotiolovojj kisloty | |
| US5801165A (en) | Antiinflammatory, immunosuppressive and antialleric 16, 17-alkylidioxy-steroids | |
| US3723484A (en) | 17-chloro steroids | |
| US3609171A (en) | 11-halogen-substituted steroids | |
| PL78935B1 (pl) | ||
| Taub et al. | Selective Sodium Borohydride Reductions in Aqueous Dimethylformamide Solution. Neighboring Group Effects in the Cortical Side Chain1 | |
| Keana et al. | A new method for the selective halogenation of the methyl group of methyl ketones | |
| Green et al. | 488. Compounds related to the steroid hormones. Part II. The action of hydrogen bromide on 2-bromo-3-oxo-Δ 1-5α-steroids | |
| US4530934A (en) | Pharmaceutically active ursolic acid derivative | |
| PL110367B1 (en) | Method of producing new corticoids | |
| JPH02279695A (ja) | 新規ステロイドジオール，それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法 | |
| IL34053A (en) | 6alpha,9alpha,11beta,21-tetrahalo steroids of the pregnane series | |
| Klimstra et al. | Anabolic agents. 2, 3-Epithioandrostane derivatives | |
| PL87291B1 (pl) | ||
| SU890979A3 (ru) | Способ получени кортикоидов | |
| IE832337L (en) | Pregnane compounds | |
| DE2340656A1 (de) | Steroidverbindungen | |
| SU751327A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| JPS6044320B2 (ja) | ステロイド性９，１１β−ジハロ−〔１６α，１７−ｂ〕〔１，４〕ジオキサン類の製造法 |