SU751327A3 - Способ получени производных 9-хлорпреднизолона - Google Patents

Способ получени производных 9-хлорпреднизолона Download PDF

Info

Publication number
SU751327A3
SU751327A3 SU782672298A SU2672298A SU751327A3 SU 751327 A3 SU751327 A3 SU 751327A3 SU 782672298 A SU782672298 A SU 782672298A SU 2672298 A SU2672298 A SU 2672298A SU 751327 A3 SU751327 A3 SU 751327A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dione
chloro
pregnadien
hydroxy
treated
Prior art date
Application number
SU782672298A
Other languages
English (en)
Inventor
Аннен Клаус
Лаурент Хенри
Хофмайстер Хельмут
Вихерт Рудольф
Вендт Ханс
Фридрих Капп Иоахим
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2645105A external-priority patent/DE2645105C2/de
Priority claimed from DE19772742982 external-priority patent/DE2742982C2/de
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU751327A3 publication Critical patent/SU751327A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Description

1 I Предлагаетс  способ получени  но вых производных 9-хлорпреднизолона общей формулы где R. - алкан-оильна  группа с 1-4 атомами углерода или бензольна  группа; X - атом фтора, атом хлора, гидроксильна  группа, обладающих ценными фармакологическими .свойствами . Использование известного в химии стероидов метода расщеплени  ортоэфиров гидрол итическим путем или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида l позвол  ет получать новые производные 9-хло преднизолона общей формулы 1. Цель изобретени  - получение нов производных 9-хлорпреднизолона обладающих фармакологической активнос тью. Цель достигаетс  описывае 1ым способом , заключающимс  в том, что ортоэфир общей формулы скго OR2 0/ (2) где R2 - алкильна  группа , Я - атом водорода, алкильна  группа C|-CY или фенильна  группа, расщепл ют гидролитически или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида , после чего полученные целевые продукты выдел ют известными методами. Фармакологические свойства соединений были проверены путем следующих экспериментов. А. Противовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс. Провер емое вещество раствор ют в раздражающем средстй, состо щем из 4 1. пиридина, 1 ч. дистиллированной воды, 5 ч. эфира и 10 ч. 4%-ного раствора кротонового масла в эфире.
Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживаютс  пинцетом, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 с на правом ухе самца крысы, массой 100-160 г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергаетс . Через 3 ч после применени  х ивотных умерщвл ют и из ушей выреза1эт кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружко из правого и левого ушей  вл етс  показателем образовавшегос  отека. Определ етс  доза провер емого веще;;тва , при которой через 3 ч наблюдаа .гс  50%-ное торможение образовани  отекав :
Б. Противовоспалительные свойства при субкутанном применении в лапу крысы. Крысам SPF массой 130-150 г дл  создани  очага воспгшени  в заднюю правую лапку инъецируют 0,1 мл 5%-ного раствора суспензии Mycobacteгiurn butyricum (получена от американкой фирмы Difko). Перед инъекцией измер ют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем лапы дл  определени  размера стека измер ют вторично. Затем крысам инъекцируют Субкутанно различные количества провер емых веществ, растворенных в смеси из 20% бензилбензоата и 71% кас; .орово.го масла. Через следующие 2-4 ч объем лапы измер ют снова.
, Контрольные животные подвергаютс  аналогичной обработке, но им инъецируетс  смесь бензилбензоата с касторовым маслом без провер емого вещества . Из полученных объемов лап обычным путем определ етс  количество провер емого вещества, которое необходимо дл  50%-ного заживлени  отеков лап.
В, Тимолитическое действие после орального применени . У крыс SPF массой 70-110 г под действием наркоза нарушаетс  работа адреналинового аппарата. 6 животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дн  перорально вводитс  провер емое вещество. На четвертый день животных умерщвл ют и определ етс  масса тимуса. Контрольные животные обрабатываютс  таким же способом, но получают только смесь бензилбензоата и касторового масла без провер емого вещества. Из полученных данных о массе тимуса обычным путем определ ютс  количества провер емого вещества, при которо ,м наблюдаетс  50%-ный тимолиз.
Дл  сравнени  в этих экспериментах используетс  структурный аналог 9-хлорпреднизолоиа и его 21-ацетат, а также беклометазон-17,21-дипропионат (9о4-хлор-11|Ь-гидрокси-1 б|Ь-метил-17 (Л, 21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион).
Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице.
9о(.-хлор-111Ь,17об, 21-тригидр6кси-1,4-прегнадиен-3 ,20--ДИОН
21-ацетокси-9(Х.-хлор-11/5 Д7Dt-дигидpoкcи-l ,4-пpeгнaдиeн-3, 20-дион
9сб-хлор-11(Ь-гидрокси-1бр-метил-17о6, 21-дипропионилокси-1,4-прегнадиеН 3,
17сб-ацетокси-9оС-хлор-11р|, 21-гидрокси -1,4-прегнадиен-З,20-дион
9о6-хлор-11|Ь, 21-дигидрокси-17об-про пионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион .
21-ацетокси-9об-хлор 11|5-гидрокси-17о6-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20дион
21-ацетокси-17|зб-бензоилокси-9 Л-хлор-11р-гидрокси-1 ,4-прегнадиен 3,20-дион
17ой-бензоилскси-9ос хлор-11)5-гидрокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион
6,3
0,4
6,0 0,6
30
2,0 30 9,5 30 4,8
25
4,8
30
30
К аналогичным результатам прихо т ,- если вы сн ют фармакологическое ействие производных 9-хлорпреднизолона с помощью вазоконстрикционных экспериментов и экспериментов с держиванием в организме натри  и кали .
Эти,новые соединени  пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носител ми дл  местной обработки контрольныхдерматитов, экземы различных видов, невродерматозов , эритродермии, ожогов.
Пример 1. /X. 5,0 г 9А-хлор-11/i , 17а,, 21-тригидрокси-1, 4-прегнаиен-3 ,20-диона смешивают с 500 мл бензола, 40 мл диметилформамида и 500 мл абсолютного пиридинтозилата. Полученную смесь нагревают, дистиллирутот при температуре бани 130°С 50 мл раствора,, добавл ют к дистил ту 60 мл о-обензокислого триэтилэфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч оставшийс  бензол. Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина, концентрируют под вакуумом и получают 1706, 21- (1-этоксибензилидендиокси) -9л-хлор-11/Ь-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-дион в виде масл нистого продукта.
Б. Полученный сырой продукт смешивают с 150 Г4Л метанола, 54 мл 0,1 н водной уксусной кислоты и б мл 0,1 н. водного раствора ацетата натри  и нагревают в течение 90 мин с обратным оттоког.. После этого сгущают реакционную смесь под вакуумом, смешивают Остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают под вакуумом, остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном, после чего получают , 7 г 17с1й-бензоилокси-9л-хлор- ИР , 21-дигидрокси-1, 4-прегнадиен-3 ,20-диона, т.пл. 216°С (разложение).
Пример 2. 0,5г 17(У.-бензоилокси-9о .;-хлор-11(5,21-дигидрокси-1, 4-прегнадиен-3 ,20-диона перемешивают с 10 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 24 ч, Затем выливают реакционную смесь в лед ную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, сушат ее над сульфатом натри , сгущают в вакууме и получают 400 мг 17а6-бензоилокси-9о6-хлор-21-формилокси-11|Ь-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-диона в виде застывшей стеклообразной массы, oi +58° (Хлороформ).
Пример 3.1,5г 17л-бензоилокси-9л-хлор-11 ,й, 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ацетангидрида и перемешивают в течение 1 ч
при 0°С. Затем реакционную смесь выливают в лед ную воду, отфильтровывают выделившийс  продукт, раствор ют его в дихлорметане, проь-ывают органическую фазу, высуимвают ее с помощью J сульфата натри  и сгущают -под вакуумом . Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем вместе с метиленхлоридом ацетоном , перекристаллизовывают из смеQ си ацетона и гексана, после чего получают 1,2 г 21-ацетокси-17о(,-бензоилокси-9л-хлор-11|3-гидрокси-1 ,4-прегнадиен -3,20-диона, т.пл. 221с (разложение).
Пример 4. 1,5 г 17сЛ-бензо5 илокси-Эоб-хлор-Ир, 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ангидрида пропионовой кислоты и в течение 1 ч перемешивают при 0°С. Обрабатывают
0 реакционную смесь, как в примере 3, и получают 960 мг 17оС-бензоилокси-9сА-хлор-11/5-гидрокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 226°С (разложение),
5 Пример 5. 2,3 г 17сс-бензоилокси-9а: ,-хлор-11/5, 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида масл ной кислоты и перемешивают
0 в течение 16 ч при комнатной темпе , ратуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике, описанной в примере 3, и получают 2,0 г 17|Х.-бензоилокси-21-бутирилокси-9ог .-хлор-Ир-гидс рокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 226°С (разложение).
Пример 6. 2,3г 17сС-бензоилокси-9|Х-хлор-11р , 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен-3 ,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида
0 валериановой кислоты и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре . Обрабатывают реакционную смесь по методике примера 3, и получают 1,63 г 17ог,-бензоилокси-9й5 -хлор-11/Ь-гидрокси-21-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 208°С.
Пример 1, 2,3 г 17сС-бензоилокси-9 (Х-хлор-11/5, 21-ДИГИДРОКСИ-1,40 -прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл триметилацетангидрида и в течение 16 ч перемешив ,ают при комнатнойтемпературе. Реакционную смесь обрабатывгиот по ме-5 ходике примера 3, и получают 1,72 г 17ой-бен зоилокси-9о -хлор-11/5-гидрокси-21-триметилацетокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона, т.пл. 236°Со
Пример 8. 2,3г 17л-бензоил0 окси-9л-хлор-11/Э,21-ДИГИДРОКСИ-1 ,.4-пpeгнaдиeн-3 ,20-диoнa смешивают с 60 мл пиридина и 25 мл ангидрида иэобутиловой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике гримера 4 и получают 2,1 г 17 -бензоилокси-9с -хлор-11р гидрокси-21-изобутирилокси-1 ,4 Прегнадиен-З ,20-диона в виде стеклообразной массы, oi +68- хлороформ
Пример 9. 2,3 г 17об-бензоилокси-9ог ,-хлор-11 Ь , 21-дигидрокси-1, 4-прегнадиен-3 ,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 20 мл хлорида иэова .лериановой кислоты и перемешивают в течение 2 ч при . Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 2,1 г 17о(--бензоилокси-9об-хлор-11 (Ь-гидрокси-21-и зовалерилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 197°С.
Пример 10. 2,3 г 17сб--бензоилокси-9с ,-хлор-11/Ь, 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 30 мл ангидрида энантовой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч
Реакционную смесь выливают в лед ную воду,нагревают и удал ют избыток энантовой кислоты посредством дистилл ции с вод ным паром. Затем экстрагируют с дихлорметаном, обрабатывают органическую фазу по методике примера 3 и получают 2,03 г 17о6-бензоилокси-9(Х-хлор-21-гептаноилокси 11р-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-диона в виде масл нистого продукта сл 4-64° (хлороформ).
Пример 11. 2,3г 17ос-бензоилокси-9о .-хлор-11|5, 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадйен-3,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 4,5 г 17об, 21-дибензоилокси-9об-хлор-11р )-гидрокси-1, 4-прегнадиен-З, 20-диона , ТоПл, .
Пример 12. 7,5 г 9ос-хлор-11 (5, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и- 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре .
Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 4,5 г 17сб, 21-дибензоилокси-9об-хлор-11р-гидрокси-1 ,4-прегнаднен-З,20-диона , т.пл. 22lc.
Пример 13. А. 7,5 г 9ct-хлор-11 (Ь,21-тригидрокси-1,4-прегнадиер-3 ,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты по методике примера 1. Таким образом получают 17об,21-(1-этоксиэтилидендиокси ) -9оС,-хлор-11/3-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-дион в виде масл нистого сырого продукта.
Б. Полученный сырой продукт оорабатывают по методике примера 1Б и таким образом получают 5,2 г 17сС -ацетокси-9о(,-хлор-11|Ь,21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 205°С (разложение).
Пример 14. 1,0 г 17ос-ацетокси-9об-хлор-Ills , 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен-3 ,20-диона смешивают с 20 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в лед ную воду, отсасывают отделившийс  продукт, раствор ют его в дихлорметане , промывают органическую фазу и конденсируют ез под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из ацетона гексана и получают- 860 мл 17об21-диацетокси-9о ,-хлор-11 -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 222°С (разложение).
Пример 15. В услови х примера 4 обрабатывают 1,0 г 17сС-ацетокси-9об-хлор-11 Ь , 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен-3 ,20-диона ангидридом пропионовой кислоты, при этом получают 940 мг 17о(,-ацетокси-9л-хлор-11р-гидрокси-21-пропионилокси-1 ,4 -прегнадиен-3,20-диона, т.пл. 219°С (разложение).
Пример 16. В услови х примера 6 1,0 г 17а,-ацетокси-9л-хлор-llfb , 21-ДИГИДРОКСИ-1, 4-прегнадиен -3,20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты, при этом получают 660 мг 17о,-ацетокси-9сХ-хлор-11 -гидрокси-21-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона, т.пл. (разложение ) .
Пример 17. А- В услови х примера 1А 7 г 9о -хлор-11(Ь, 17oi, 21-тригидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получают 17оЬ, 21-(1-этоксипропил 1дендиокси )-9сз(,-хлор-11/Ь-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион в виде сырого продукта.
Б. Полученный неоч1 щенный сырой продукт обрабатывают в услови х примера 1Б, после чего получают 2,9 г 9сй-хлор-11 Ь,21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона т.пл. (разложение).
Пример 18. В услови х, описанных в примере 2, 1, 2 г 9об-хлор-11р-21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают муравьиной кислотой, после чего получают 400 мг маслообразного 9об-хлор-21-формилокси-11р )-гидрокси-17о-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона ,|х1 + 67 (хлороформ).
Пример 19. 700 мл 9|Х-хлор-11 (2, 21-дигидрокси-17сб-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона по методи ке примера 3 обрабатывают уксусным ангидридом, после чего получают 320 мл 21-ацетокси-9о(.-хлор-11(1-гидрОКСИ-1706-ПРОПИОНИЛОКСИ-1 , 4-прегнадиЭН-3 ,20-диона, т.пл. 210 С.
Пример 20. 700 мл 9ос-хлор-ll (i, 21-дигидрокси-17с -пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона по методике примера 4 обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты, после чего получают 420 мг 9ос-хлор-11/Э-гидрокси-17 (У,, 21-дипропионилокси-1, 4-прегнади .ен-3,20-диона, т.пл. 215с (разложение ) .
Пример 21. 650 мг 9л.-хлор-11р , 21-дигидрокси-17оС-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в услови х примера 5 обрабатывают ангидридом масл ной кислоты, после чего получают 360 мг 21-бутирилокси-9об- хлор-lift-гидрок си-17с.-пропионил окси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. (разложение).
Пример 22. В услови х примера 6 700 мг 9(Х-хлор-11(3,21-дигидpoкcи-17oi-пpoпиoнилoкcи-l , 4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты, после чего получают 520 мг 9(Х-хлор-11/5-гидрокси-17о -пропионилокси-21-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 210°С (разложение).
Пример 23. 3,0 г 9с6-хлор-llfb , 21-дигидрокси-17л-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 30 мл пиридина и 15 мл ангидрида капроновой кислоты, перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3, после чего получают 2,6 г 9 -хлор-21-гексаноил-11|5-гидрокси-17оС-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона .
П р и м е р 24. В услови х примера 10 2,1 г 9о -хлор-11р,21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают ангидридом энантовой кислоты, в результате чего получают 1,02 г 9(.-хлор-21-гептаноилокси-11р-гидрокси-17ос-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.
Пример 25. В услови х примера 7 1,4 г 9сС-хлор-11|5,21-дигидрокси-17об-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают триметилуксусным ангидридом, получают 670 мг 9et-хлор-lip-гидрокси-17а;-пропионилокси-21-триметилацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.
Пример 26. А. В услови х примера 20 25 г 11), 17«,, 21-тригидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают ангидридом масл ной кислоты , после чего получают 23,1 г 21-бутирилокси-1 IP , 17об-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.
Б. В суспензию 24 г хлорида меди (1) в 480 мл а бсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при по капл м добавл ют 100 мл 5%-ного раствора метиллити  в эфире. Затем охлаждают смесь до минус и обрабатывают ее раствором 22,3 г 21-бутирилокси-11/2 ), 17ос-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона. Смесь перемешивают в течение 4 ч до тех пор, пока не перегруппируетс  первоначально образовавшийс  И/Ь-гидрокси-17 (it, 21- (1-гидроксибутилидендиокси) 1 ,4-прегнадиен-З,20-дион. Затем к реакционной смеси добавл ют водный раствор хлорида аммони , экстрагиру„ ют метиленхлоридом, промывают органическую фазу, концентрируют ее под вакуумом и получают 20,3 г 17Qi-6yтирилокси-llfb , 21-ДИГИДРОКСИ-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона в виде сырого продукта.
В. В услови х примера 3 20 г полученного сырого продукта обрабатывают уксусным ангидридом, .после чего получают 14,2 г 21-ацетокси-17о -бутирилокси-11р-гидрокси-1 ,4-прегна0 диен-3,20-диона.
Г. 5,4 г хлорида метансульфоновой кислоты добавл ют по капл м в раствор 10 г 21-ацетокси-17(х.-бутирилокси-11р-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,205 -диона в 50 мл диметилформамида и 11 мл пиридина при комнатной температуре . Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при , затем после охлаждени  выливают ее в лед ную воду, обрабатывают, как указано в примере 3, и получают 6,5 г 21-ацетокси-17ы-бутирилокси-1 , 4-9 (11) -прегнатриен-3 ,20-диона в виде сыроГО продукта.
5 Д. 6 г полученного таким образом сырого продукта суспендируют в 80 мл диоксана и обрабатывают 5,6 г N-хлорсукцинимида . Затем в течение 10 мин при 20°С по капл м добавл ют 42 мл
10%-ного водного раствора перхлоратной кислоты в смесь, перемешивают ее в течение 3 ч при 20°С и выливают ее в раствор 2,5 г гидросульфита натри  в 40 мл воды. Выпавший, в осадок продукт отсг1сывают, как
описано в примере 3, обрабатывают и получают 3,1 г 21-ацетокси-17л-бутирилокси-9сб-хлор-11|г -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 215С.
0 Пример 27. 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты обрабатывают при 1,3 мл тионилхлорида и перемешивают в течение 30 мин. Затем к .смеси добавл ют 800 мл 17об5 -ацетокси-9ос-хлор-lip, 21-дигидрокси . -1,4-прегнадиен-З,20-диона и продолжают перемешивание в течение 5,5 ч при 0°С.
Обрабатывают смесь, как описано 0 в примере 3, и получают 540 мг 17ой-ацетокси-9 й ,21-дихлор-11|5-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т.пл. 222°С (разложение).

Claims (1)

  1. Пример 28. В услови х примера 26 1,2 г 9л-хлор-11(3,21-гидрокси-17об-пропионилокси 1 j 4-прегнадиен-3 ,20-диона обрабатывают тионилхлори дом и получают 860 мг , 21-дихлор-11р-гидрокси-17а .-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона, т.пл. 232С Пример 29,В услови х примера 26 обрабатывают 8,5 г 17oi-6eHзоилокси-9й .-хлор-11/Ь, 21-дигидрокси-1 ,, 4--прегнадиен-3, 20-диона и получаю 4Л г 17(-бензоилокси-9А, 21-дихлор-11й-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-35 20-диона , т.пл. 220°С. Пример ЗС.А. 5,0г 9 -хлор -llfb, 17o6j 21-тригидрокси-1, 4-прегнадиен 3 ,20 дион смешивают с 500 мл бензола, 40 мл диметилформамида и 500 мл абсолютного пиридинтозилата. Полученную смесь нагревают, дистилли руют при температуре бани 130°С 50 м раствора, добавл ют к дистилл ту 60 мл о-бенэокислого триэтилэфира и дистиллируют снова в течение 2,5 ч оставшийс  бензол. Остаток сме1иивают с 2,4 мл пиридина, концентрируют под вакуумом и получают 17ot,21-(l-этоксибензилидендиокси ) -9 -хлор-11 5-гидрокси-1 , 4-прегнадиен-З, 20-ДИОН в виде масл нистого продукта, Б, Полученный сырой продукт сме .иивают с 150 мл метанола, 54 мл 0,1 и. водной уксусной кислоты и 6 мл 0,1 Но водного раствора ацетат , -;.;.ри  и нагревают в течение 90 мин с обратным оттоком. После этого сгу щают реакционную смесь под вакуумом смешивают остаток с водой и экстраг руют этилацетатом. Органическую фаз промывают водой, сгущают под вакуум остаток подвергают очистке на хрома тографкческой колонке с силикагеr .sMf перекристаллизовывают из смеси ,.., с;лона с гексаном, после чего полу -..с-лоГ 3,7 г 17о,-бензоилокси-9с 1.-хлор11 (5, 21-ДИГИДРОКСИ-1,4-прегнадиен 3 ,20-диона, т.пл, 21б°С(разложение) Пример 31, А, 7,5 г 9л-хло -11(5, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3 , 20-диона обрабатывают триэтиловьг эфиром ортоуксусной кислоты по мето дике примера 29А, Таким образом получают 17й., 21- (1-этоксиэтилидендиок си) -9о(,-хлор-11р-гидрокси-1 ,-4-прегна д ен-З,20-дион в виде масл нистого сырого продукта, Б, Полученный сырой продукт обрабатывают по методике примера 29Б к таким образом получают 5,2 г 17сб -а1 токси-9а ,-хлор-11|Ь, 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, 205°С (разложение) в Пример 32, А, В услови х примера 29А 7 г 9(-хлор-11р,17сб, 21 .-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З, 20диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получают 17й.,21-(1-этоксипропил14дендиокси )(.-хлор-11(5-гидрокси У,4-прегнадиен-З,20-дион в виде сырого продукта. Б, Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в услови х примера 29Б, после чего получают 2,9 г 9oi-хлор-ills, 21-дигидрокси-17ой-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, т,пл, 181с (разложение). Пример 33, 1г полученного аналогично примеру 29А 17oi, 21-(1-этоксибензилидендиокси ) - 9ос-хлор-11/5-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с 40 мл диметилформамида и 4 мл триметилсилилфторида . После выливани  в лед ную воду и обычной обработки выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на силикагеле со смесью метиленхлорида ацетона (0-10% ацетона). Получают 240 мл 17(Х.-бензоилокск-9оС-хлор-21-фтор-11р-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-диона,т,пл, 218С разложение). Пример 34, 5г сырого полученного аналогично примеру 29А из 9о6-хлорпреднизолона и триэтилэфира. ортоуксусной кислоты 17о., 21-(1-этоксиэтилидендиокси ) -9с«:-хлор-11 -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают в атмосфере азота в течение 1 ч 30 мл метиленхлорида и 3 г трифенилметилхлорида, Растворитель отгон ют, а остаток очищают иа 350 г силикател  со смесью метиленхлорида ацетона (0-15% ацетона, Получают 1,3 г 17ог.-ацетокси-9об, 21-дихлор-Ий-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-диона, т,пл, разложение ), oi +124° (пиридин) , УФ: 239 15200 (метанол). Пример 35, 2г сырого полученного аналогично примеру 29А из 9ой-хлорпреднизолона и триэтилового эфира ортопропионовой кислоты ., 21-(1-этоксипропилидендиокси)-9л-хлор-11р-гидрокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-диона перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с 5 мл триметилсилилхлорида в 50 мл диметилформамида . После выливани  в лед ную воду и обычной обработки выдел ют 1,4 г 9й, 21-дихлор-11р-гидрокси-17аб-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона , который очищают перекристаллизацией из ацетона/гексана, т,пл, 232С, +78 (хлороформ) . УФ: 239 15200 (метанол). Формула изоб эетени  Способ получени  производных 9-хлорпреднизолона общей формулы Н0 ..Lxkr - OK, где R - ашканоильна  группа с 1атомами углерода или бен зоильна  группа; атом фтора, атом хлора, гидроксильна  группа, отличающийс  тем, что тоэфир общей формулы ч. ОН 2 С / -. .„ / 27 :где алкильна  группа Cj-C4, атом водорода, алкильна  группа Cj-C или фенильна  группа, расщепл ют гидролитически или с помощью триметилсилилгалогенида или трифенилметилгалогенида, после чего полученные целевые продуклл выдел ют, Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США I 3152154, кл. 260-397.45, опублик. 1964. Приоритеты по признакам: 04.10.76при X - атом хлора, 21.09.77при X - атом фтора.
SU782672298A 1976-10-04 1978-10-13 Способ получени производных 9-хлорпреднизолона SU751327A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2645105A DE2645105C2 (de) 1976-10-04 1976-10-04 Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
DE19772742982 DE2742982C2 (de) 1977-09-21 1977-09-21 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU751327A3 true SU751327A3 (ru) 1980-07-23

Family

ID=25770978

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772526300A SU743581A3 (ru) 1976-10-04 1977-10-04 Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
SU782672298A SU751327A3 (ru) 1976-10-04 1978-10-13 Способ получени производных 9-хлорпреднизолона

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772526300A SU743581A3 (ru) 1976-10-04 1977-10-04 Способ получени производных 9-хлорпреднизолона

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5359654A (ru)
AT (1) AT358202B (ru)
CH (4) CH630098A5 (ru)
DK (1) DK438277A (ru)
ES (1) ES462887A1 (ru)
FI (1) FI58645C (ru)
FR (1) FR2366313A1 (ru)
GB (1) GB1594852A (ru)
GR (1) GR73041B (ru)
HU (1) HU179593B (ru)
IE (1) IE45877B1 (ru)
IL (1) IL53030A (ru)
IT (1) IT1113623B (ru)
LU (1) LU78223A1 (ru)
NL (1) NL7710869A (ru)
NO (1) NO148597C (ru)
NZ (1) NZ185295A (ru)
PL (1) PL110392B1 (ru)
PT (1) PT67109B (ru)
SE (1) SE431655B (ru)
SU (2) SU743581A3 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2853785A1 (de) * 1978-12-11 1980-06-19 Schering Ag Neue prednison-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
JPH0374245A (ja) * 1989-08-12 1991-03-28 Mk Seiko Co Ltd 洗車機
AU2011231543B2 (en) 2010-03-26 2015-01-15 Galderma Research & Development Improved methods and compositions for safe and effective treatment of erythema
JP2014530846A (ja) 2011-10-19 2014-11-20 ガルデルマ ソシエテ アノニム ホスホジエステラーゼ５型阻害薬の全身使用に伴う顔面潮紅の軽減方法
CN106632561A (zh) * 2016-12-16 2017-05-10 广州仁恒医药科技股份有限公司 一种二氟泼尼酯的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH429716A (de) * 1961-06-24 1967-02-15 Vismara Francesco Spa Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden
DE2055221A1 (en) * 1970-11-10 1972-05-18 Laboratorio Chimico Farmaceutico Dr. P. Blasina S.R.L., Mailand (Italien) 17-acyloxy-3-keto-pregn-4-enes prepn - by acylating 17-hydroxy steroids in presence ofstannic chloride

Also Published As

Publication number Publication date
LU78223A1 (ru) 1978-02-01
FI58645C (fi) 1981-03-10
NO773362L (no) 1978-04-05
PT67109B (de) 1979-03-14
ES462887A1 (es) 1978-12-16
FI58645B (fi) 1980-11-28
CH631997A5 (en) 1982-09-15
CH630098A5 (en) 1982-05-28
CH632278A5 (en) 1982-09-30
FR2366313A1 (fr) 1978-04-28
JPS6129960B2 (ru) 1986-07-10
FI772922A (fi) 1978-04-05
PL110392B1 (en) 1980-07-31
PL201161A1 (pl) 1979-01-29
IT1113623B (it) 1986-01-20
NO148597B (no) 1983-08-01
HU179593B (en) 1982-11-29
ATA703577A (de) 1980-01-15
AT358202B (de) 1980-08-25
SE7711039L (sv) 1978-04-05
JPS5359654A (en) 1978-05-29
CH632772A5 (en) 1982-10-29
PT67109A (de) 1977-11-01
GR73041B (ru) 1984-01-26
SU743581A3 (ru) 1980-06-25
IL53030A0 (en) 1977-11-30
NL7710869A (nl) 1978-04-06
IE45877L (en) 1978-04-04
FR2366313B1 (ru) 1980-02-01
GB1594852A (en) 1981-08-05
SE431655B (sv) 1984-02-20
IE45877B1 (en) 1982-12-15
NZ185295A (en) 1980-04-28
IL53030A (en) 1982-11-30
NO148597C (no) 1983-11-09
DK438277A (da) 1978-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5972922A (en) Steroids which inhibit angiogenesis
JPH0149278B2 (ru)
US3984544A (en) Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor
SU751327A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
US4588530A (en) Anti-inflammatory prednisolone steroids
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
HU190746B (en) Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
US4176126A (en) Novel corticoids
Rosenkranz et al. Steroids. XXIX. 1 Synthesis Of 11β-Hydroxyprogesterone
CA1251784A (en) Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments
JPH033679B2 (ru)
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
GB1578446A (en) Steroidal(16 ,17-d)isoxazolidines
US4021459A (en) Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes
SU902668A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
US3376291A (en) 17alpha-dihalopregneno[3, 2-c]pyrazoles and process for their preparation
EP0149222A2 (de) Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide
US3493563A (en) Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds
US4340538A (en) Process for producing 6α-fluoro-Δ1,4 -3-keto steroids
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein
JPS6131116B2 (ru)
US3396179A (en) Process for the preparation of steroidal 6-halomethyl-4, 6-dien-3-ones
FR2474038A1 (fr) 17-spiro-dihydrofuranones steroidales a action anti-inflammatoire, et leur procede de preparation
KR820002025B1 (ko) 하이드로 코르티죤 유도체의 제조방법
US3894004A (en) Novel 11-oxygenated pregneno (17,16{60 -D)-1,3-oxathiolanes and process for the preparation thereof