CH632772A5 - Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone - Google Patents

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Helmut Dr Hofmeister
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Hans Dr Wendt
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Description

632 772
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 9-Chlorprednisolons der Formel ch2x
C=0
..OR,
(I)
worin
Ri eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet und
X ein Fluoratom, ein Chloratom, die Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoyloxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man den Epoxydring einer Verbindung der Formel
CH-X i à
c=o
(in)
mit Chlorwasserstoff öffnet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 9-Chlorprednisolons.
Das 9-Chlorprednisolon (=9a-Chlor-llß,17a,21-tri-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt. (J. Amer. Chem. Soc., 77,1955,4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
Es wurde gefunden, dass bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft.
Die neuen Derivate des 9-Chlorprednisolons weisen die folgende Formel auf
(I)
worin
Rj eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeutet und
X ein Fluoratom, ein Chloratom, die Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Benzoyloxygruppe darstellt.
Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe Rj und einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoyloxygruppe X soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, 5 wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Tri-methylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Ca-prylsäure ableiten.
Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen Rt und Alkanoyl-lo oxygruppen X sind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms und Fluoratoms sind bei-spielsweise:
das 17a-Acetoxy-9a,21 -dichlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion,
das 9a,21-Dichlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
2Q das 17a-Butyryloxy-9a,21-dichlor-llß-hydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion,
das 9a, 21 -Dichlor-11 ß-hydroxy- 17a-isobutyryloxy-1,4-pre-gnadien-3,2Q-dion,
das 17 a- Acetoxy-9a-chlor-21 -fluor-11 ß-hydroxy-1,4-pre-25 gnadien-3,20-dion, das 9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a-Butyryloxy-9a-chlor-21-fluor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 30 das 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor- 21-fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
das 9a,21-Dichlor-llß-hydroxy-17a-väieryloxy-l,4-pre-35 gnadien-3,20-dion und das 17a-Benzyloxy-9a,21 -dichlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion.
9-Chlorprednisolon-Derivate der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Hydroxygruppe sind beispielsweise: 40 das 17 a-Acetoxy-9a-chlor-11 ß,21-dihydroxy-1,4-pregna-dien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
das 17a-Butyryloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregna-45 dien-3,20-dion, das 9a-CMor-llß,21-dihydroxy-17a-isobutyryloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion und 50 das 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion.
Diese Verbindungen sind nicht nur als pharmakologisch wirksame Substanzen von Bedeutung. Sie können darüberhinaus auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von 9-Chlor-55 prednisolon-Derivaten der Formel I mit X in der Bedeutung eines Chloratoms, einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygruppe verwendet werden.
9-Chlorprednisolon-Derivate der Formel I mit X in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe oder einer Benzoyloxygrup-60 pe sind vorzugsweise solche, in denen die Reste Ri und X zusammen 3 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen. Solche Chlorpre-dnisolon-Derivate sind beispielsweise: das 17a,21-Diacetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion, 65 das 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-propiony!oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
3
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das 17a-Acetoxy-21-butyryloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Acetoxy-17 a-butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Acetoxy-9a-chIor-l lß-hydroxy-21-isobutyryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Acetoxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-17a-isobutyryIoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Acetoxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Acetoxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-17a-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Acetoxy-21-benzoyIoxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-l lß-hydroxy-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion,
das 17a-Butyryloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-21-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21 -Butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17 a-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-21-propio-
nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-ChIor-l lß-hydroxy-21-isobutyryloxy-17a-propio-
nyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-l 1 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-2 l-valeryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-ChIor-l lß-hydroxy-21-propionyloxy-17a-valeryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-21 -propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Benzoyloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-17a-propionyl-oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17 a,21 -Dibutyryloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion,
das 17a-Butyryloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-21-isobutyryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17a-isobutyryl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Butyryloxy-9a-chlor-l 1 ß-hydroxy-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Butyryloxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17a-valery Ioxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
das 17a-Benzoyloxy-21-butyryloxy-9a-chIor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 21-Benzoyloxy-17a-butyryloxy-9a-chlor-l lß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das 9a-Chlor-11 ß-hydroxy-17,21 -diisobutyryloxy-1,4-pre-gnadien-3,20-dion und das9a-Chlor-llß-hydroxy-17a,21-divaleryloxy-l,4-pregna-dien-3,20-dion
Die neuen 9-Chlorprednisolon-Derivate werden erfin-dungsgemäss hergestellt, indem man den Epoxydring einer Verbindung der Formel i 2' C=0
mit Chlorwasserstoff öffnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 3 678 034,3 718 671 und 3 828 083 beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen s Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, dass die neuen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die io Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen 15 und im Hinblick auf die hohen Wirkstoff kosten, mit denen kor-tikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine star-20 ke antünflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systematischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurde mit Hilfe folgender Tests ermittelt:
25 A) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation am Rattenohr:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lö-3o sung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepresst. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient 35 als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm grosse Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Mass für das gebildete ödem.
4o Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei Stunden eine 50%ige Hemmung der Ödembildung beobachtet wird.
B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei subcutaner Applikation an der Rattenpfote:
45 SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden 50 nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29 % Benzylbenzo-at und 71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das 55 Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylben-zoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise 60 die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
C) Thymolytischer Effekt nach oraler Applikation:
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine 65 Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz per oral appliziert bekommen.
Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt.
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Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
Als Vergleichssusbstanzen wurden in diese Tests das strukturanaloge 9-Chlorprednisolon und dessen 21-Acetat sowie das Beclomethason-17,21-dipropionat (=9<x-Chlor-11 ß-hydr-oxy-16ß-methyl-17a,21-dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) eingesetzt.
5 Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Nr. Substanz
I 9a-Chlor-l lß,17a,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
II 21 - Acetoxy- 9 a- chlor-11 ß, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-
III 9a-Chlor-llß-hydroxy-16ß-methyl-17cx,
21 -dipropionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
IV 17a-Acetoxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
V 9a-Chlor-11 ß,21 -dihydroxy- 17a-pro-pionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
VI 21 -Acetoxy-9a-chlor-11 ß-hydroxy-17 a-pro-pionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
VII 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
ED50 in mag/kg A) Rattenohr- B)Adjuvans- C) Thymolyse-test Ödem-Test test
1,4 6,3 0,4
1,5
1.4 0,16 0,45 0,026
1.5
6,3
6,0
>30
>30
30
25
>30
0,6
2,0
9,5
4,8
4,8
VIII 17 a-Benzoyloxy-9cx-chlor-11 ß-hydroxy-21-pro-
pionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
1,5
>30
Zu ähnlichen Ergebnissen gelangt man, wenn man die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen 9-Chlorprednisolon-Derivate mit Hilfe des bekannten Vaso-konstriktionstests oder des bekannten Natrium-Kaliumreten-tionstests ermittelt.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cuta-neus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z.B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z.B. des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
40
Anwendungsbeispiel:
Pharmazeutische Zubereitungen
A. Zusammensetzung einer Salbe
45 0,03% 21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
2,50% Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchen-grösse ca. 8 |x (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 50 6,00% Hostaphat KW 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphor-säure und Wachsalkoholtetra-glykoläther)
0,10% Sorbinsäure 10,00% Neutralöl (Migloyol 812(R)
3,5% Stearylalkohol 55 1,50% Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,36% entsalztes Wasser
B. Herstellung eines Inhalationsmittels
1,000 gmikronisiertes 21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydr-oxy-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (mittlere 60 Korngrösse kleiner als 7 |i und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt.
Pro Inhalation wird eine Dosis von 20 mg Inhalationsmittel angewendet.
C
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