DE2703543C2 - 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11β,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11β,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das 21-(3-Benzoy!propionyloxy)-ll/U7ar-dihydroxy-l,4-pregnadlen-3,20-dIon (=Prednisolon-21-3'-benzoylpropionsäureester),
ein Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Präparate, die
i> diese Verbindung enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des 21-(3-Benzoylpropionyloxy)-llß,17a-dlhydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dlons
ist dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Welse ll/J,17a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
mit 3-Benzoylproplonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben verestert.
So kann man beispielsweise das ll/?,17<z,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-d!on In Gegenwart von Carbonyl-.">
diimldazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäure verestern.
Andererseits kann man beispielsweise auch das H/?,17«,21-Trlhydroxy-l,4-pregnadlen-3,20-dion in Gegenwart
basischer Katalysatoren (Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumkarbonat, Pyrldin, CoIIIdIn oder Lutldln)
mit 3-Benzoylpropionsäureanhydriden umsetzen.
Das 21-(3-Benzoylpropionyloxy)-ll/U7ar-dihydroxy-l,4-pregnadlen-3,20-dion zeigt bei topischer Anwendung
:s eine überraschend starke antlinflammatorische Wirksamkeit und ist bei systemischer Anwendung nicht stärker
wirksam als das ll/U7a\21-Trihydroxy-l,4-pregnadlen-3,20-dion.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung wurde mit Hilfe folgender Tests ermittelt:
A) Entzündungshemmende Wirksamkell bei lokaler Applikation am Rauenohr:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend ius 4 Teilen Pyrldin, 1 Teil destilliertem
Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung
werden Filzstreifen, die an den Innenselten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter
leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g
3> aufgepreßt. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation
werden die Tiere getötet und aus Ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz
zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres Ist ein Maß für das gebildete Ödem.
Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der nach drei Stunden eine 50%lge Hemmung der Ödeniblldung
beobachtet wird.
B) Entzündungshemmende Wirksamkeit bei oraler Applikation an der Rattenpfote:
SPF-Ratten Im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1ml einer
0,5%lgen Mycobacterlum butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte
Hinterpfote Injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion
wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend applizlert
man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das
Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Welse die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche
Mi erforderlich Ist, um eine 50«ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
C) Thymolytlscher Effekt nach oraler Applikation:
SPF-Ratten Im Gewicht von 70 bis HOg werden unter Äthernarkose adrenalektomlert. 6 Tiere bilden
jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz per oral applizlert
bekommen.
Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden In der
gleichen Welse behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhlzlnusöl-Mlschung ohne Testsubstanz. Aus den
erhaltenen Thymus-Gewlchten wird In üblicher Welse die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%lge |'
Wl Thymolyse beobachtet wird. ""
Als Vergleichssubstanz wurden In diese Tests das strukturanaloge ll/^ncr^l-Trlhydroxy-M-pregnadien-S^O-dion
imci das 21-Hexanoyloxy-l l/?,17ct-dlhydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dlon eingesetzt.
Die ι diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind In der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Nr. Substanz . A) Rattenohrtest B) Adjuvans- C) Thymolysetest
Ödem-Test
I 21-(3-Benzoylpropionyloxy)-ll/ö,17a- 0,48 107 1,8 s
dihydroxy-M-pregnadienO^O-dion
II 21-Hexanoyloxy-ll)?,17a-dihydroxy- 3,6 121 2,0
l,4-pregnadien-3,20-dion
III ll^na^l-Trihydroxy-l^-pregnadien- 4,1 104 2,0 l()
3,20-dion
Die neue Verbindung eignet sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln
zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, is
Erythrodermie, Verbrennungen, Prurltis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus. Psoriasis, Liehen
ruber planus et verrueosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Welse, indem man den Wirkstoff mit geeigneten
Zusätzen In die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen
oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform
abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,01% bis 1%
verwendet.
Darüber hinaus Ist die neue Verbindung gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und
Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen
der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
4g ll/J,17a,21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 80 ml Pyridln gelöst, mit 8g 3-Benzoylpropionsäure
und 4 g Dlcyclohexylcarbodiimld versetzt und 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Dann filtriert man den ausgeschiedenen Cyclohexylharnstoff ab und wäscht ihn mit Essigester. Das Filtrat
wird mit Wasser versetzt, angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden
mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und Im Vakuum eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt und man erhält 5,8 g
21(3-Benzoylproplonyloxy)-ll/?,17cf-dlhydroxy-l,4-pregnadlen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 150 bis 151°C.
Claims (3)
1. 21-(3-Benzoylpropionyloxy)-llß,17a:-dlhydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
2. Verfahren zur Herstellung von 21-(3-Benzoylpropionyloxy)-ll/5,17ar-dihydroxy-l,4-pregnadlen-3,20-dlon,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse \lß,\7a, 21-Trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
mit 3-Benzoylproplonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben verestert.
3. Pharmazeutische Präparate enthaltend das 21-(3-Benzoylpropionyloxy)-ll/U7a-dlhydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
als Wirkstoff.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772703543 DE2703543C2 (de) | 1977-01-26 | 1977-01-26 | 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11β,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772703543 DE2703543C2 (de) | 1977-01-26 | 1977-01-26 | 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11β,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2703543A1 DE2703543A1 (de) | 1978-07-27 |
| DE2703543C2 true DE2703543C2 (de) | 1985-06-05 |
Family
ID=5999805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772703543 Expired DE2703543C2 (de) | 1977-01-26 | 1977-01-26 | 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11β,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (1)
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK404879A (da) * | 1978-10-04 | 1980-04-05 | Schering Ag | Kortikoid-21-sulfopropionater og deres salte fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
| US6696592B2 (en) | 2001-05-22 | 2004-02-24 | Nicox-S.A. | Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof |
-
1977
- 1977-01-26 DE DE19772703543 patent/DE2703543C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2703543A1 (de) | 1978-07-27 |
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