DE2323744B2 - 4,4'-Bismethylen-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

4,4'-Bismethylen-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) und Verfahren zu dessen Herstellung

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triamcinolone acetonide
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Description

COOR
in der R den Triamcinoion-acetonid-Rest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) der folgenden Formel
COOH
OCH3 OCH,
COOH
mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, so daß man das entsprechende Säurehalogenid erhält, das man anschließend mit Triamcinolon-acetonid unter Ausbildung der gewünschten Verbindung umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, verwendet.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säurehalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure mit Triamcinolon-acetonid umsetzt.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor eine organische Base, wie Pyridin, verwendet.
fluor-11 ß,21 -dihydroxy 16α,17«-isopropylidendioxyl,4-pregnadien-3,20-dionester) bekannt ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Triamciiiolon-acetonid, ein Arzneimittel, das zu der therapeutisch wirksamen Gruppe der synthetischen Corticosteroide gehört, ist ein Fluorderivat von Prednisolon. Das Einfügen eines Fluoratoms in der 9a-Stellung steigert die Glucocorticoid-Wirkung und vermindert die Wirkung auf den Elektrolyt-Stoffwech-
ίο sei.
In der dermatologischen Therapie entfaltet Triamcinolon-acetonid eine beträchtliche Wirkung bei der Behandlung von Dermatosen, Ekzemen, Neurodermitis Intertrigo, Psoriasis, Pruritus etc.
I) Bei Langzeitbehandlungen großer Hautflächen, in Fällen bei denen eine Hautverletzung vorliegt, und bei der Behandlung von Kindern kann eine große Vielzahl von Nebenreaktionen eintreten, die eine Folge der perkutanen Absorption des Corticoids sind.
Die Erfindung betrifft daher eine neue von Triamcinolon abgeleitete Substanz sowie ein Verfahren zur Herstellung, die die charakteristischen antiinflammatorischen Eigenschaften beibehält und den erheblichen pharmakologischen Vorteil aufweist, daß sie nicht absorbiert wird, wenn sie selbst in Dosierungen, die höher liegen als die therapeutische Dosis, oral oder über die Haut (ob diese nun verletzt ist oder nicht) verabreicht wird. Die neue erfindungsgemäße Substanz, 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) entspricht der folgenden allgemeinen Formel
COOR
OCH3
OCH3
COOR
in der R den Triamcinolon-acetonid-Rest darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) der folgenden Formel
COOH
OCH3
OCHj
COOH
Die Erfindung betrifft den Ester der 4,4'-Methylen-
bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) mit Triamcinolon- b5 die Gegenstand einer weiteren Patentanmeldung dei
acetonid, d. h. den 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2- Anmelderin ist, mit einem Halogenierungsmittel, wit
naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester), der auch Thionylchlorid, behandelt, daß beide Hydroxygrupper
als 4,4'-Nielhyieri-uis-(3-ffieihoxy-2-naphthocsäure-9;x der Säure durch die entsprechenden Halogenatorm
substituiert werden, so daü man das Säurehalogenid der folgenden allgemeinen Formel
COX
OCH3
OCH3
COX
IO
15
erhält, worin X ein Chlor- oder Brom-Atom bedeute', je nachdem, weiches Halogenierungsmittel man bei der Reaktion verwendet. Vorzugsweise bedeutet X ein Chloratom. Erfindungsgemäß ist es wesentlich, die Halogenierung in vollständig wasserfreiem Zustand durchzuführen.
Das in der angegebenen Weise erhaltene Säurehalogenid wird in Gegenwart eines Säureakzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure mit Triamcinolon-acetonid derart umgesetzt, daß das erhaltene Endprodukt der oben angegeben Formel der erfindungsgemäßen Verbindung entspricht.
Als Säureakzeptor für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure kann man z. B. Pyridin verwenden, das gleichzeitig als Base und als Lösungsmittel dient.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
35
Beispiel
15 g 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure) werden mit 55 ml Thionylchlorid vermischt. Die Mischung wird 2 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt, worauf man das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert, bis man einen Feststoff erhält, der durch Umkristallisation in wasserfreiem Benzol gereinigt wird. In dieser Weise erhält man gelb gefärbtes 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäurechlorid), F = 170 bis 173° C. Ausbeute: 95%.
Analyse:
Berechnet: C 66,23, H 4,02, Cl 15,64%;
gefunden: C 66,80, H 4,10, Cl 15,66%. ^
10 g des oben erhaltenen Produktes werden mit 19,2 g Triamcinolon-acetonid in 150 ml Pyridin behandelt. Die Mischung wird 3 Stunden auf 900C erhitzt, worauf die erhaltene Lösung in Pyridin zu 3000 ml Wasser zugegeben wird. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dann wird es im Vakuum zwischen 40 und 500C getrocknet, wobei man 4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) mit einer Ausbeute von 90% <>o erhält.
Die Substanz kann anschließend durch Umkristallisation aus einer Aceton/Wasser-Mischung gereinigt werden. F = 220°C(Zers.).
65
Analyse:
Berechnet: C 69,5, H 6,25, F 3,08%;
Befunden: C 70,18, H 6,29, F 3,04%
Pharmakokinetische und pharmakologische
Untersuchungen
Das erfindungsgemäße Produkt wird weder oral noch lopisch (selbst bei großen Hauptoberflächenbereichen) absorbiert.
Durch orale und topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung anderer bekannter Corticoide mit ähnlicher antiinflammatorischer Wirkung an Tiere und Vergleich der sich ergebenden entsprechenden Blutgehalte wurden Absorptionsuntersuchungen durchgeführt.
Es wurden auch indirekte Absorptionsuntersuchungen mit dehr hohen oralen Dosierungen durchgeführt. So z. B. der Granuiombeutel-Test, die Wirkung auf das Gewicht der untersuchten Tiere und deren Blutbild, die Änderung der Urinausscheidung von 17-Ketosteroiden, Na+, K+ etc. Alle diese Werte blieben nach der Verabreichung des erfindungsgemäßen Produktes stets unverändert. Andererseits führten als Vergleichsprodukte verwendete Corticoide zu signifikanten Veränderungen dieser Werte. Diese Tatsachen beweisen, daß das erfindungsgemäße Produkt nicht absorbiert -wird.
Das erfindungsgemäße Produkt weist die charakteristische antiinflammatorische Wirkung der Corticosteroide auf. Aktivitätsuntersuchungen zeigten, daß es die gleiche Wirksamkeit besitzt wie Triamcinolonacetonid und 200mal so wirksam ist wie Prednison, das als Standard für die Corticoid-Aktivität dient.
Eine der Haupteigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung liegt darin, daß sie im Gegensatz zu anderen Corticoiden nach der oralen oder topischen Verabreichung an Tiere auf das Gewicht, das Blutbild oder die Na+-, K+- oder 17-Ketosteroid-Ausscheidung keine Wirkung ausübt.
Die akute Toxizität (bestimmt nach dem Verfahren von Reed und M u e η c h) ergibi sich wie folgt:
Maus: LDM> 50 000 mg/kg mg/kg oral (x)
Ratte: LDSO>5000 mg/kg oral (x)
(x) = Maximal oral verabreichte Dosierung
Täglich an Ratten verabreichte Dosierungen von 30 mg/kg führten nach Ablauf von 60 Tagen zu keinen toxischen Wirkungen, so daß sich auch hier keine chronische Toxizität ergibt. Bei diesen Untersuchungen wurden das Verhalten, das Körpergewicht, die Mortalität, das Blutbild, die Reproduktion etc. beobachtet.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produktes wurde auch bei der topischen Behandlung verschiedener Hauterkrankungeii untersucht: Kontaktdermatitis und Allergien, Ekzeme physikalischen, chemischen, medikamentösen oder beruflichen Ursprungs, durch Kosmetika hervorgerufene Ekzeme, Biegeekzeme, Hausfrauen- Ekzeme, Intertrigo, Psoriasis, Erytheme etc.
Die erfindungsgemäß Substanz wurde in Form von Cremes oder Salben mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,3% verwendet.
Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Produkt hervorragend wirksam ist, da der Heilungsprozentsatz höher ist als der bislang erzielte, wobei die Heilung in 100% der Fälle vollständig war.
Das erfindungsgemäße Produkt wurde in Form von Cremes oder Salben mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,3% bis zu dreimal täglich auf den erkrankten Bereich aufgetragen. Da das erfindungsgemäße Produkt nicht über die Haut oder die Schleimhaut absorbiert wird, besteht selbst bei Okklusionsverbänden nicht die Gefahr der Überdosierung.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.4,4'-Methylen-bis-(3'nethoxy-2-naphthoe.säuretriarncinolon-acel:onidester) der Formel
COOR
OCHj
OCH1
DE2323744A 1972-05-13 1973-05-10 4,4'-Bismethylen-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2323744C3 (de)

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