DE69518258T2 - Kortikoidderivate und pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen - Google Patents
Kortikoidderivate und pharmazeutische und kosmetische ZusammensetzungenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue, nützliche Klasse von Derivaten verschiedener Kortikoide (im folgenden manchmal als Kortikoide bezeichnet), Verfahren zu ihrer Herstellung und nützliche Zusammensetzungen, die die genannten Derivate als aktive Bestandteile enthalten. Genauer betrifft diese Erfindung 21-(L-Ascorbyl-2-phosphoryl)-Kortikoide, physiologisch verträgliche Salze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Derivate oder ihrer Salze und pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie als aktiven Bestandteil enthalten.
- Kortikoid-Steroide oder Kortikoide, die aus der Nebennierenrinde abgesondert werden, sind Verbindungen, denen ein Steroidgerüst gemeinsam ist und die entsprechend der Kategorie ihrer physiologischen Wirksamkeit grob in Mineralokortikoide und Glukokortikoide unterteilt werden.
- Mineralokortikoide sind Hormone mit Mineralien-metabolisierender Wirkung und als solche mit dem Metabolismus der anorganischen Salze verbunden. Mineralokortikoide modulieren die Ausscheidung von Natriumchlorid und Wasser, werden im Bindegewebe gespeichert, und fördern die Nierenausscheidung von Kalium- und Phosphationen, sind also vitale Faktoren zur Aufrechterhaltung des Lebens von Lebewesen. Unter den Mineralo-Kortikoiden sind bislang Aldosteron, Desoxykortikosteron und Kortikosteron bekannt, um einige typische Beispiele zu nennen.
- Auf der anderen Seite sind Glukokortikoide Kortikosteroide mit metabolisierender Wirkung auf Kohlenhydrate. Somit wandeln sie Gewebsproteine in Kohlenhydrate um und erhöhen den Leberglykogenspeicher, um die Beständigkeit des Körpers gegenüber Schock, Kälte, Traumata und Vergiftungen zu erhöhen, und dadurch eine antiallergische Funktion auszuüben. Weiterhin besitzen Glukokortikoide eine entzündungshemmende Wirkung. Unter den bekannten Glukokortikoiden sind Kortison, Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Para methason, Clocortolon, Fluocinolon, Clomethason und Betamethason.
- Aufgrund dieser vielfachen physiologischen Wirkungen werden Kortikoide in der Behandlung von z. B. Streß, Schock, allergischen Erkrankungen und entzündlichen Erkrankungen weithin angewendet. Sie besitzen jedoch den Nachteil, daß sie in Wasser nur schwach löslich sind. Als wasserlösliche Kortikoid-Derivate sind die entsprechenden Phosphate und meta-Sulfobenzoate bekannt.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung forschten intensiv daran, neue wasserlösliche Substanzen zu entwickeln, die sowohl eine hohe Antioxidationswirkung als auch potente adrenokortikale Hormonaktivität besitzen und waren erfolgreich in der Synthese einer Klasse von Verbindungen, die eine Struktur aufweisen, bei der Ascorbinsäure an das Kortikoid über Phosphorsäure gebunden ist, einschließlich ihrer Salze. Sie entdeckten, daß diese Verbindungen die oben erwähnten Erfordernisse erfüllen und forschten weiter, was zur Entwicklung dieser Erfindung führte.
- Diese Erfindung betrifft daher (I) Kortikoid-Derivat der folgenden Formel oder physiologisch verträgliche Salze davon (im folgenden gemeinsam als die vorliegende Verbindung bezeichnet), (2) Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindung und (3) nützliche Zusammensetzung, die die vorliegende Verbindung enthalten.
- Die vorliegende Verbindung kann ungeachtet, ob sie als freie Verbindung oder als physiologisch verträgliches Salz vorliegt, für die Zwecke der Erfindung verwendet werden. Die physiologisch verträglichen Salze schließen typischerweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, und Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, ein. Daneben können beliebige andere Salzarten, die physiologisch oder pharmakologisch verträglich sind, verwendet werden.
- Das Kortikoid, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist ein beliebiges Kortikosteroid mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom in der 21- Position des Steroidgerüstes. Als typische derartige Mineralokortikoide können Aldosteron, Desoxykortikosteron, Kortikosteron etc. erwähnt werden. Als typische Glukokortikoide können Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Dexamethason, Paramethason, Clocortolon, Fluocinolon, Clomethason, Betamethason etc. erwähnt werden.
- Die vorliegende Verbindung kann z. B. durch die folgenden beiden Alternativrouten synthetisiert werden. So umfaßt ein Verfahren, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt, die Umsetzung eines Kortikoids mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe in der 21-Position des Steroidgerüstes (II) mit einem Ascorbyl-2- Phosphat (III) in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, um die vorliegende Verbindung (I) bereitzustellen.
- Ein weiteres Verfahren, das in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist, umfaßt die Umsetzung eines Kortikoids mit einem Halogenatom in der 21-Position des Steroidgerüstes (IV) mit Ascorbyl-2-Phosphat (III) in Gegenwart eines Säureakzeptors, um die vorliegende Verbindung (I) bereitzustellen.
- (IV) X = Halogen
- Diese beiden Verfahren werden nun detaillierter beschrieben.
- In dem zunächst erwähnten Verfahren (I) wird ein Kortikoid mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe in der 21-Position des Steroidgerüstes (II) mit Ascorbyl-2-Phosphat (III) in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels wie Pyridin kondensiert. Das Ascorbyl-2-Phosphat (III) kann durch bekannte Verfahren für die Herstellung eines Salzes von Ascorbyl-2- Phosphorsäure synthetisiert werden, aber es kann auch ein kommerzielles erhältliches Produkt verwendet werden. Außerdem kann die Ascorbinsäure die L-Form oder die DL-Form aufweisen. Bei der Verwendung in der vorliegenden Reaktion wird z. B. Magnesium-ascorbyl-2-phosphat über ein Ionenaustauscherharz in der Sulfonsäureform gegeben, um das Magnesiumion zu entfernen und die resultierende freie Säure wird verwendet. Während das dehydratisierende Kondensationsmittel, das verwendet werden kann, viele Arten von Verbindungen einschließt, kann typischerweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) vorteilhaft angewendet werden. Als Reaktionslösungsmittel ist Pyridin ein bevorzugtes Beispiel, aber irgend ein anderes Lösungsmittel, das nicht mit der Reaktion in Wechselwirkung tritt, kann angewendet werden.
- Diese Reaktion kann bis zu ihrem Abschluß in ungefähr 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
- In dem zweiten erwähnten Verfahren (II) für die Synthese der vorliegenden Erfindung wird ein Kortikoid mit einem Halogenatom in der 21-Position des Steroidgerüstes (IV) und Ascorbyl-2-phosphat (III) in einem Ketonlösungsmittel in Gegenwart eines organischen Amins für mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Kortikoid mit einem Halogenatom in der 21-Position des Steroidgerüstes der Formel (IV) kann z. B. hergestellt werden durch die folgenden alternativen Verfahren. Ein Kortikoid mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe in der 21-Position des Steroidgerüstes wird mit p-Toluolsulfonylchlorid in Dimethylformamid (DMF) umgesetzt, um die Chlorverbindung bereitzustellen. Diese Chlorverbindung kann weiter mit Natriumiodid in Aceton behandelt werden, um die Iodverbindung bereitzustellen. Obwohl die Chlorverbindung für die vorliegende Reaktion verwendet werden kann, ist die Anwendung der reaktivere Iodverbindung vorteilhafter, Das Reaktionslösungsmittel ist bevorzugt ein Keton, z. B. Aceton, Methylethylketon, etc., aber irgend ein anderes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinflußt, kann ebenfalls verwendet werden. Der Säureakzeptor ist bevorzugt ein organisches tertiäres Amin wie Triethylamin oder Tributylamin. Diese Reaktion kommt unter Rückfluß in ungefähr 1 bis 5 Stunden zum Abschluß.
- Die so synthetisierte Verbindung (I) kann in ein physiologisch verträgliches Salz überführt werden. Die Umwandlung der Verbindung (I) in ein solches Salz kann z. B. durch Zugabe eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Ionendonors, wie das entsprechende Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel bewirkt werden. Dieses Umwandlungsverfahren kann nach der Isolation der Verbindung (I) oder vor der Isolation aus der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
- Die vorliegende Verbindung (I) ist neu und eine sehr nützliche Verbindung, die zuvor in der Literatur nicht erwähnt wurde und durch ihre Antioxidationswirkung, durch ihre antiinflam matorische und ihre antiallergische Wirkungen findet sie nicht nur als Antioxidationsmittel, antiinflammatorisches Mittel, antiallergisches Mittel, etc. auf medizinischem Gebiet, sondern auch als kosmetischer Bestandteil auf kosmetischem Gebiet Anwendung.
- Die Erkrankungen, die auf die Antioxidationsmittel der vorliegenden Erfindung ansprechen, schließen unter anderem Katarakt und ischämische Organerkrankungen ein.
- Die entzündlichen Erkrankungen, bei denen die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung verwendet werden kann, schließen ein: Hämorrhoiden, rheumatoide Arthritis, degenerativer Rheumatismus, Spondylitis deformans, Osteoarthritis, Lumbago, Gichtanfälle, akute Mittelohrentzündung, Cystitis, Prostatitis, Zahnschmerz, Uveitis, Sinuitis und so weiter.
- Die allergischen Erkrankungen, bei denen die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung angewendet werden kann, schließt ein: Bronchialasthma, allergische Rhinopathie, allergische Nahrungsgastritis, allergische Diarrhö, Colitis ulcerosa, Periarteriitis nodosa, Endarteriitis obliterans, Endokarditis, Urtikaria, Ekzeme, Kontaktdermatitis, Phlyktäne, sympathische Ophthalmie, allergische Konjunktivitis, allergische Keratitis, und so weiter.
- Auf dem kosmetischen Gebiet kann die vorliegende Erfindung in Cremes, Lotionen und anderen kosmetischen Formulierungen als ultraviolett-absorbierender Hautschutzbestandteil oder als Stabilisator für andere kosmetische Bestandteile z. B. enthalten sein.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann entweder oral oder anders verabreicht werden für die Prävention und Therapie der oben erwähnten Erkrankungen. Die Dosierungsform, in der die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung bereitgestellt werden kann, schließt eine Anzahl von festen Dosierungsformen ein wie Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln, Salben, Zäpfchen, etc. und flüssige Dosierungsformen wie Augentropfen, Injektionen, Sirups usw. Diese Dosierungsformen können durch bekannte pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung solcher Dosierungsformen können bekannte Träger und Additive wie Exzipienten, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Reabsorptionsförderer, Pufferstoffe, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Isotonierungsmittel, Stabilisatoren und pH- Steuerungsmittel in geeigneten Mengen verwendet werden. Die kosmetische Zusammensetzung dieser Erfindung kann verschiedene andere Bestandteile enthalten, die im allgemeinen in kosmetischen Produkten enthalten sind.
- Die pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzung dieser Erfindung können eine oder mehrere Spezies der vorliegenden Erfindung je nach beabsichtigter Verwendung und Bedarf enthalten.
- In der medizinischen Anwendung der vorliegenden Erfindung hängt seine Dosierungsform von den Spezies der Verbindung, dem Typ der Erkrankung, die verhindert oder geheilt werden soll, dem Alter des Patienten, dem Geschlecht und dem Körpergewicht, den zu behandelnden klinischen Symptomen, den Behandlungsmodalitäten ab, aber die empfohlene tägliche Erwachsenendosierung beträgt ungefähr 0,1 mg-30 mg im Falle eines injizierbare Präparates. Im Falle der oralen Verabreichung können ungefähr 1 mg-100 mg ein paar mal am Tag dem durchschnittlichen Erwachsenen verabreicht werden. Für ophthalmische Verwendungen kann ein Präparat von ungefähr 0,01 bis 0,5% (w/v) Konzentration in das Auge ein paar Tropfen je Dosierung mehrere Male täglich instilliert werden.
- Für die kosmetische Verwendung kann eine geeignete Menge der vorliegenden Verbindung entsprechend der Art der Verbindung, der Art des kosmetischen Produktes, der sie zugesetzt wird, dem spezifischen Verwendungszweck, etc. ausgewählt werden, aber sie beträgt im allgemeinen 0,01-5% und bevorzugt ungefähr 0,01 bis 2%.
- Sofern Geist und Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung nicht verlassen werden, kann die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung weiterhin andere adrenokortikale Hor mone, Antioxidationsmittel, antiallergische Mittel, antiinflammatorische Mittel und/oder andere Arten medizinischer Substanzen enthalten.
- Die folgenden Beispiele und Testbeispiele dienen dazu die Erfindung detaillierter zu beschreiben.
- In 30 ml Wasser werden 3,0 g Magnesium-L-ascorbyl-2- phosphat gelöst und die Lösung wird über Amberlit 1R-120B (H&spplus;- Form)-Säule (2 cm Durchmesser · 35 cm Länge) gegeben. Die Magnesium-freie wäßrige Lösung, die so erhalten wird, wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei Temperaturen von nicht oberhalb 40ºC eingeengt, und 40 ml Pyridin wird zu dem zurückbleibenden Öl gegeben. Anschließend werden 2,0 g Dexamethason hinzugegeben und gelöst. Während die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wird, werden 3,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) hinzugegeben, und die Mischung wird weiter für 3 Stunden gerührt. Das ausgefallene Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 70 ml Wasser gelöst, mit 2 N Natriumhydroxid neutralisiert, und die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, um nicht umgesetztes Dexamethanson zu entfernen, und die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die resultierenden weißen Kristalle werden durch Filtration isoliert und aus Wasser-Ethanol umkristallisiert, um 1,5 g der Titelverbindung, die bei 195-196ºC schmilzt (Zersetzung), zu ergeben. Das IR-Spektrum dieser Verbindung ist in Fig. 1 gezeigt.
- DSC (Silikagel) Rf = 0,71 (n-Butanol-Essigsäure-Wasser = 4 : 1 : 1)
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;FO&sub1;&sub3;PNa · H&sub2;O
- Berechnet (%): C, 50,15; H, 5,56
- Gefunden (%) C, 50,39, H, 5,88
- Magnesium-L-ascorbyl-2-phosphat, 3,0 g, wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, und die resultierende magnesiumfreie wäßrige Lösung wird eingeengt. Zu dem öligen Rückstand werden 50 ml Aceton, 2,0 g 21-Iodhydrocortison und 6 ml Triethylamin gegeben, und die Mischung wird auf einem Wasserbad für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, und der Rückstand wird in 80 ml 0,2 N Salzsäure unter konstantem Rühren gelöst. Das nicht umgesetzte Steroid wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird auf 40 ml eingeengt und über Amberlite 1R- 120B (H&spplus;-Form)-Säule (2 cm Durchmesser · 35 cm Länge) gegeben. Das ausfließende Medium wird mit basischen Magnesiumcarbonat neutralisiert und eingeengt. Zu dem Rückstand wird Ethanol gegeben, und das ausgefallene Magnesiumascorbat wird durch Filtration abgetrennt, und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und über eine Sephadex G- 10-Säule (3 cm Durchmesser · 50 cm Länge, Elutionsmittel = Methanol-Wasser = 1 : 1) gegeben. Die aktiven Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, und die ausgefallenen weißen Kristalle werden durch Filtration isoliert und aus einer kleinen Wassermenge umkristallisiert, um 0,91 g der Titelverbindung zu ergeben, die bei 164-165ºC (Zersetzung) schmilzt. Das IR-Spektrum dieses Produktes ist in Fig. 2 gezeigt.
- DSC (Silikagel) Rf = 0,64 (n-Butanol-Essigsäure-Wasser = 4 : 1 : 1) Elementaranalyse für C&sub5;&sub4;H&sub7;&sub2;O&sub2;&sub6;P&sub2;Mg · 2H&sub2;O
- Berechnet (%): C, 51,50; H, 6,08
- Gefunden (%): C, 51,21; H, 6,45
- Unter Verwendung von 1,5 g Magnesium-L-ascorbyl-2-phosphat, 1,0 g Triamcinolonacetonid, 30 ml Pyridin und 2,0 g DCC wurde die die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion und Behand lung wiederholt, um 0,4 g der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben, die bei 215-216ºC (Zersetzung) schmelzen.
- DSC (Silikagel) Rf = 0,71 (n-Butanol-Essigsäure-Wasser = 4 : 1 : 1) Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;O&sub1;&sub4;FPNa · H&sub2;O
- Berechnet (%): C, 50,56; H, 5,52
- Gefunden (%): C, 50,85; H, 5,87
- Die Wirkung der Verbindung auf Carrageenin-induzierte Pleuritis in Ratten wurde untersucht.
- In diesem Test wurden männliche 6 Wochen alte S.D.-Ratten (Körpergewichte 163-184 g) verwendet. Unter Etherbetäubung wurde 0,1 ml einer 2%igen (-Carrageenin-Lösung in die Pleuralspalte der Ratte infundiert, um die Pleuritis zu induzieren. Fünf Stunden nach der Verarbeichung des (λ-Carrageenins, wurde Pontamin sky blue (60 mg/2 ml/kg) intravenös injiziert, und die Ratte wurde 20 Minuten später verbluten gelassen. Der Brustkorb wurde geöffnet, um das Pleuralexsudat zu sammeln, und das Volumen des Exsudates und die Konzentration des Farbstoffes in dem Exsudat wurden bestimmt. Die Testsubstanz wurde in der 2%igen (-Carrageenin-Lösung bei einer Konzentration von 0,1% gelöst und in die Pleuralspalte (0,1 mg/pro Stelle) verabreicht.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. [Tabelle 1] Wirkung der Verbindung auf die Carrageenin-induzierte Pleuritis in Ratten
- Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die Verbindung bei einer Dosis von 0,1 mg/Stelle signifikant die Menge des Pleural- Exsudates unterdrückt und den Farbstoffaustritt um 31,5% bzw. 36,1%. Diese Ergebnisse zeigen, daß die vorliegende Verbindung nützlich als antiinflammatorisches Mittel ist.
- Verbindung von Beispiel 2 50 mg
- Lactose 80 mg
- Stärke 17 mg
- Magnesiumstearat 3 mg
- Unter Verwendung der obigen Bestandteile je Tablette, wurden durch Routineverfahren Tabletten hergestellt. Die Tabletten können mit Zucker beschichtet werden.
- Verbindung von Beispiel 1 100 mg
- Borsäure 700 mg
- Borax 400 mg
- Natriumchlorid 500 mg
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 26 mg
- p-Hydroxybenzoesäurebutylester 14 mg
- Steriles reines Wasser um 100 ml zu ergeben
- Die obigen Bestandteile werden routinemäßig vermischt, um eine ophthalmische Lösung zu ergeben.
- Verbindung von Beispiel 1 10 mg
- Natriumchlorid 900 mg
- destilliertes Wasser um 100 ml zu ergeben
- Die obigen Bestandteile wurden routinemäßig vermischt, um eine Injektion zu ergeben.
- Verbindung von Beispiel 3 100 mg
- hydrophile Salbengrundlage um 100 g zu ergeben
- Die obigen Bestandteile wurden routinemäßig vermischt, um eine Salbe zu ergeben.
- Da die Kortikoid-Steroid-Derivate dieser Erfindung leicht löslich in Wasser sind und antiallergische, antiinflammatorische und Antioxidationswirkungen besitzen, können sie vorteilhaft bei der Prävention und Therapie verschiedener allergischer Erkrankungen, inflammatorischer Erkrankungen, Katarakt und verschiedenen ischämischen Organerkrankungen verwendet werden. Weiterhin ist die vorliegende Verbindung als Ultraviolett- Absorptionsmittel, Hautschutzmittel oder Stabilisator für andere kosmetische Bestandteile auf dem Gebiet der Kosmetika von Wert.
Claims (10)
1. Kortikoid-Derivat der allgemeinen Formel:
(oder H)
worin R Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methylen darstellt;
einschließlich des Acylierungsproduktes davon, wobei die 17-
Position des Steroidgerüstes Hydroxy und die Keton-Form davon
ist, wobei R Hydroxy ist, oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon.
2. Kortikoid-Derivat nach Anspruch 1, bei dem es sich um
21-(L-Ascorbyl-2-phosphoryl)dexamethason oder ein physiologisch
verträgliches Salz davon handelt.
3. Kortikoid-Derivat nach Anspruch 1, bei dem es sich um
21-(L-Ascorbyl-2-phosphoryl)hydrocortison oder ein
physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
4. Kortikoid-Derivat nach Anspruch 1, bei dem es sich um
21-(L-Ascorbyl-2-phosphoryl)triamcinolon-acetonid oder ein
physiologisches verträgliches Salz davon handelt.
5. Verfahren für die Herstellung des Kortikoid-Derivates
oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach
Anspruch 1, das die Umsetzung eines Kortikoids mit einer
alkoholischen Hydroxylgruppe in 21-Position des Steroidgerüstes mit
Ascorbyl-2-phosphat in Gegenwart eines dehydratisierenden
Kondensationsmittels umfaßt.
6. Verfahren für die Herstellung des Kortikoid-Derivates
oder des physiologisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch
1, das die Umsetzung eines Kortikoids mit einem Halogenatom in
der 21-Position des Steroidsgerüstes mit Ascorbyl-2-phosphat in
Gegenwart einer Base umfaßt.
7. Antioxidationsmittel-Zusammensetzung, die eine
therapeutisch wirksame Menge des Kortikoid-Derivates oder eines
physiologisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
8. Antiinflammatorische Zusammensetzung, die eine
therapeutisch wirksame Menge des Kortikoid-Derivates oder des
physiologisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
9. Antiallergische Zusammensetzung, die eine therapeutisch
wirksame Menge des Kortikoid-Derivates oder des physiologisch
verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
10. Kosmetische Zusammensetzung, die das Kortikoid-Derivat
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1
als aktiven Bestandteil umfaßt.
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