DE69720996T2

DE69720996T2 - Neue pharmazeutische zusammensetzungen von steroid-nitratester zur verwendung als enzündungshemmer

Info

Publication number: DE69720996T2
Application number: DE69720996T
Authority: DE
Inventors: S. Foe TJOENG; G. Mark CURRIE; E. Mark ZUPEC
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1996-05-02
Filing date: 1997-04-28
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2017-04-29
Also published as: CA2252876A1; JP2000509388A; US5985862A; PT912185E; ATE237334T1; EP0912185A1; DE69720996D1; EP0912185B1; DK0912185T3; ES2197341T3; WO1997040836A1; AU2732597A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate, die Steroidnitratester-Derivate enthalten für die Behandlung inflammatorischer Krankheiten.
Stand der Technik
Es ist bekannt, dass Steroide, insbesondere die der Glucocorticoid-Klasse, von Molekülen antiinflammatorische und immunmodulatorische Aktivitäten besitzen und dass sie häufig zur Behandlung zahlreicher Autoimmun- und Entzündungskrankheiten verwendet werden. Jedoch entwickeln sich ihre günstigen Wirkungen oft langsam, und viele, die Dosierung beschränkende Nebenwirkungen gehen mit einher. Stickstoffmonoxid-Donoren, wie Nitroglycerin, wurden ebenfalls als pharmazeutische Mittel verwendet mit ausgeprägten günstigen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System. Viele der biologischen Wirkungen von Stickstoffinonoxid wirken potentiell den Nebenwirkungen der Glucocorticoide entgegen, und sie können deren therapeutische Wirkungen verstärken.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroidnitratester-Derivate, die die gemeinsamen biologischen Eigenschaften von Glucocorticoiden und Stickstoffmonoxid-Donoren in einem einzigen Molekül enthalten. Diese Moleküle besitzen den Vorteil gegenüber den derzeit verwendeten Glucocorticoiden, dass sie schnell durch die Freigabe von Stickstoffmonoxid die günstigen pharmakologischen Wirkungen zeigen, wie eine bronchiale Relaxation. Es wird angenommen, dass diese neuen Moleküle für die Therapie verwendet werden können, und dass sie insbesondere als antiinflammatorische und immunsuppressive Arzneimittel für die Behandlung rheumatischer Krankheiten, immunologischer Störungen, Hautstörungen, Inflammation, Transplantatabstoßung, Krebs, Osteoporose, Rhinitis und Asthma mit geringeren Nebenwirkungen verwendet werden können.
Glucocorticoide werden häufig für die pharmakologische Behandlung von Entzündungen und unerwünschten Immunsystemreaktionen verwendet. Diese Steroide besitzen die Fähigkeit, dass sie die Entwicklung von Entzündungen verhindern oder unterdrücken, die durch eine Zahl unterschiedlicher schädlicher Mittel hervorgerufen wird, einschließlich von Infektionen, immunologischen, chemischen, mechanischen Einwirkungen und Bestrahlung. Glucocorticoide sind ebenfalls wirksam bei der Behandlung von Immunsystemstörungen, einschließlich Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoider Arthritis und Lupus und Transplantatabstoßung. Jedoch sind die therapeutischen Anwendungen dieser Steroide etwas beschränkt, bedingt durch die Toxizität und die Nebenwirkungen. Die Hauptnebenwirkungen der Glucocorticoide sind Hypertension, peptische Ulci, die erhöhte Empfänglichkeit für Infektionen, Osteoporose, Hyperglykämie, vaskuläre Okklusion.
Es ist seit den frühen 1980er Jahren bekannt, dass die vaskuläre Relaxation, die durch Acetylcholin hervorgerufen wird, von der Anwesenheit des Endothels abhängt, und diese Aktivität wurde einem labilen humoralen Faktor, der als Endothel-abgeleiteter Relaxationsfaktor (EDRF) bezeichnet wurde, zugeschrieben. Die Aktivität von Stickstoffmonoxid (NO) als Vasodilatator ist seit gut über 100 Jahren bekannt, und NO ist die aktive Komponente von Amylnitritester, Glyceryltrinitrat und anderen Nitrovasodilatatoren. Die kürzliche Identifizierung von EDRF als NO ist mit der Entdeckung des biologischen Weges einhergegangen, gemäß dem NO aus der Aminosäure L-Arginin durch das Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase synthetisiert wird. Das NO, das durch das konstitutive Enzym freigesetzt wird, wirkt als Transduktionsmechanismus, der für verschiedene physiologische Antworten verantwortlich ist. Das NO, das durch das induzierbare Enzym gebildet wird, ist für Tumorzellen und eindringende Mikroorganismen ein cytoxisches Molekül.
NO ist der endogene Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und nimmt an einer Reihe biologischer Wirkungen zusätzlich zu der Endothel-abhängigen Relaxation, einschließlich der Cytotoxizität von Phagozyten und der Zellen-zu-Zellen-Kommunikation im zentralen Nervensystem teil (vergleiche Moncada et al., Biochemical Pharmacology, 38, 1709–1715 (1989), und Moncada et al., Pharmacological Reviews, 43, 109–142 (1991)). Es wurde weiterhin gezeigt, dass NO antithrombotische Eigenschaften (vergleiche Moncada et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology 17, S25 (1991), Byrne et al., Welt-Patentanmeldung WO9403421-A2 und Schonafinger et al., deutsche Patentanmeldung DE 4223800-A1), bronchorelaxierende Eigenschaften (Persson et al., European Journal of Pharmacology 249, R7-R8 (1993)), antiinflammatorische, mikrobielle Eigenschaften (Alspaugh und Granger, Infection and Immunity 59, 2291-2296 (1991)), und Gastroschutzeigenschaften (siehe Wallace et al., European Journal of Pharmacology 257, 249–255 (1994)), besitzt, wobei diese Wirkungen in Tiermodellen nachgewiesen wurden. Zusätzlich wurde in in vitro-Modellen von Osteoporose vorgeschlagen, dass Stickstoffinonoxid wirksam gegen den Verlust von Knochen ist (MacIntyre et al., Proc. Natl., Acad. Sci. USA 88, 2936–2940 (1991)), die Angiogenese, das Tumorwachstum und die Metastasenbildung in in vivo-Tiermodellen inhibiert (Pipili-Synetos et al., British Journal of Pharmacology, 1829–1834 (1995)).
In der DE-A-1 643 034 wird ein Verfahren zur Herstellung von Nitratestern von tertiären oder sekundären sterisch gehinderten Steroidalkoholen beschrieben, und insbesondere werden die folgenden Verbindungen beschrieben:

(1) 6α-Fluor-11β,21-dinitryloxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(2) 11β,17-Dinitryloxy-2l-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
(3) 9-Fluor-11β,17-dinitryloxy-2l-acetoxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(4) 6α-Fluor-11β-nitryloxy-2l-acetoxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(5) 6α-Fluor-9-chlor-11β-nitryloxy-2l-acetoxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

Die oben angegebenen Eigenschaften bewirken, dass Stickstoffmonoxid ein ideales Mittel ist um die Wirkungen von Corticosteroiden bei der Behandlung verschiedener Krankheiten, die vorher erwähnt wurden, sowohl durch die erhöhten biologischen Wirkungen, wie auch durch Verringerung der Nebenwirkungen zu verstärken.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate beziehungsweise Zubereitungen, die Steroidnitrat-Derivate der Formel 1

und pharmazeutisch annehmbare Ester und Prodrugs davon,
worin
die gestrichelten Linien in Formel 1 eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;
R₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Halogen, Halogenalkyl, Nitroxyalkanoyl, Thiol, Heterocyclus, C₁-C₁₀-Alkoxy, Alkylsiloxy und C₁-C₁₀-Alkyl ausgewählt worden ist, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, Halogen-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkinyl-, C₁-C₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder
R₁ für eine Gruppe der Formel OCO-R₇ steht, wobei R₇ eine Alkansäure, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl oder C₁-C₁₀-Alkoxy ist;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Nitroxyalkanoyl, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C ₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl und C₁-C₁₀-Alkoxy ausgewählt worden sind, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C ₁₀ -Alkinyl-, C₂-C ₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder
R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus einer Gruppe der Formel OCO-R₈ ausgewählt worden sind, wobei R₈ für eine 2-Furanyl-, C₂-C ₁₀-Alkyl- oder C₂-C ₁₀-Alkoxygruppe steht, oder
R₃ und R₄ gegebenenfalls eine cyclische Struktur der Formel:

bilden können, wobei K und L aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₂-C ₁₀-Alkyl ausgewählt worden sind, oder wobei gegebenenfalls K und L einen alicyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring bilden können;
R₅ für Wasserstoff oder Halogen steht;
R₆ für Wasserstoff, Hydroxy oder Sauerstoff steht;
P und Q unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und C₂-C ₁₀-Alkyl ausgewählt worden sind; und
X für C₂-C ₁₀-Alkyl oder Schwefel steht, wenn R₁ die Bedeutung Halogenalkyl hat;
ausgenommen die Verbindungen

(1) 6α-Fluor-11β,21-dinitryloxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(2) 11β,17-Dinitryloxy-2l-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
(3) 9-Fluor-11β,17-dinitryloxy-2l-acetoxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(4) 6α-Fluor-llβ-nitryloxy-2l-acetoxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(5) 6α-Fluor-9-chlor-11 β-nitryloxy-2l-acetoxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

Die oben genannten Präparate sind nützlich als antiinflammatorische und immunsuppressive Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, immunologischer Störungen, Hautstörungen, Inflammation, Transplantabstoßung, Osteoporose, Rhinitis und Asthma.
Diese Verbindungen kombinieren die zuvor erwähnten Wirkungen der Steroide und von NO in einem einzigen Molekül. Die neuen erfindungsgemäßen Präparate zeigen ihre Steroidaktivitäten direkt, wenn das NO noch gebunden ist oder nachdem das NO freigesetzt wurde.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform sind Verbindungen der Formel 1:

worin
die gestrichelten Linien in Formel 1 eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;
R₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Halogen, einer heterocyclischen Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, einer Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Thiolgruppe, einer Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer niedrigen Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylsilyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer niedrigen Al-kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden ist und wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, Halogen-, C₁-C₁₀-Niedrigalkyl-, C₂-C₁₀-Niedrigalkenyl-, C₂-C₁₀-Niedrigalkinyl-, C₁-C₁₀-Niedrigalkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder
R₁ für eine Gruppe der Formel OCO-R₇ steht, wobei R₇ für eine Alkansäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), einer Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, C₁-C₁₀-Niedrigalkyl-, C₂-C₁₀-Niedrigalkenyl-, C₂-C₁₀-Niedrigalkinyl-, C₁-C₁₀-Niedrigalkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitrit-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder
R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus einer Gruppe der Formel OCO-R₈ ausgewählt worden sind, wobei R₈ für eine 2-Furanyl-, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R₃ und R₄ gegebenenfalls eine cyclische Struktur der Formel:

bilden können, wobei K und L aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind, wobei K und L gegebenenfalls einen alicyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bilden können;
R₅ für Wasserstoff oder Halogen steht;
R₆ für Wasserstoff, Hydroxy oder Sauerstoff steht;
P und Q unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind; und
X für ein C₁-C₁₀-Alkyl oder Schwefel steht, wenn R₁ die Bedeutung Halogenalkyl hat, ausgenommen die oben erwähnten Verbindungen.
Eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform sind Verbindungen der

worin die gestrichelten Linien in der Formel 1 eine Einfach- oder eine Doppelbindung anzeigen;
R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Halogen, Thiol, einer heterocyclischen Gruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin alle diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können durch Hydroxy-, Chlor-, Fluor-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxyl- und Halogenalkylgruppen; oder
R₁ eine Gruppe der Formel OCO-R₇ ist, worin R₇ eine Alkansäuregruppe mit 2 bis 4 Kohlenastoffatomen, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Niedrigalkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R₃ und R₄ unabhängig ausgwählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei alle Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können durch eine Hydroxy-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkinyl-, C₁-C₁₀- Alkoxy-, Amino-, Nitro- und Haloenalkylgruppen; oder
R₃ und R₄ eine Gruppe der Formel OCO-R₈ sind, wobei R₈ eine 2-Furanyl-, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Niedigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bedeuten; oder worin
R₃ und R₄ zusammen gegebenenfalls eine cyclische Struktur der Formel:

bilden, wobei K und L ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei K und L gegebenenfalls einen alicyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bilden können;
R₅ Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
R₄ Wasserstoff, Hydroxy oder Sauerstoff bedeutet;
P und Q unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und
X Methylen oder Schwefel bedeutet, wenn R₁ ein Halogenalkyl bedeutet.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform sind Verbindungen der Formel (1):

worin
die gestrichelten Linien in der Formel 1 eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen;
R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Chlor, Thiol, Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
R₁ eine Gruppe der Formel OCO-R₇ bedeutet, wobei R₇ Propansäure, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), einer Methyl-, Niedrigalkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
R₃ und R₄ die Formel OCO-R₈ besitzen, worin R₈ Ethoxy, 2-Furanyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet; oder
R₃ und R₄ zusammen gegebenenfalls eine cyclische Struktur der Formel:

bilden können, worin K und L ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Butyl; oder worin K und L gegebenenfalls einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden können;
R₅ Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet;
R₆ Hydroxy oder Sauerstoff bedeutet;
P und Q unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und Methyl; und
X Methylen bedeutet.
Obgleich es bei den oben beschriebenen Präparaten oder Verbindungen möglich ist, dass sie als Rohchemikalien verabreicht werden, ist es bevorzugt, sie als pharmazeutische Präparate zu verabreichen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zubereitungen, die ein Präparat oder eine Verbindung wie oben definiert oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen therapeutischen Bestandteilen enthalten. Der Träger beziehungsweise die Träger muss beziehungsweise müssen in dem Sinne "annehmbar sein", dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitungen verträglich sind und für den Rezipienten davon nicht nachteilig sind.
Die Zubereitungen umfassen solche, die für die orale, parenterale, einschließlich der subkutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikulären, rektalen und topischen (einschließlich der dermalen, bukkalen, sublingualen und intraokulären) Verabreichung geeignet sind, obgleich der geeignetste Weg von beispielsweise dem Zustand und der Krankheit des Rezipienten abhängen kann. Die Zubereitungen können zweckdienlich in Dosiseinheitsform vorliegen, und sie können nach irgendeinem der Verfahren, die auf dem Pharmaziegebiet gut bekannt sind, hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen die Stufe, dass ein Präparat oder eine Verbindung, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile umfasst, zusammengebracht werden. Im Allgemeinen werden die Zubereitungen durch einheit liches und inniges Mischen des aktiven Bestandteils mit dem flüssigen Träger oder fein verteilten, festen Trägern oder beiden, und sofern erforderlich Verformung des Produktes zu der gewünschten Zubereitung, hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, die je eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, als Pulver oder als Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser-Flüssigkeitsemulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigkeitsemulsion vorliegen. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder als Paste vorliegen.
Tabletten können durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen, hergestellt werden. Die komprimierten Tabletten können hergestellt werden durch Pressen des aktiven Bestandteils in einer geeigneten Vorrichtung in freifließender Form, wie als Pulver oder als Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Schmiermittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispersionsmittel. Die geformten Tabletten können durch Verformung in einer geeigneten Vorrichtung eines Gemisches der gepulverten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden, und sie können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin ermöglichen.
Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen wässrige und nicht-wässrige, sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, bakteriostatische Mittel und gelöste Mittel enthalten können, die bewirken, dass die Zubereitungen mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten isotonisch werden; sie umfassen wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Zubereitungen können in Behältern für eine einzelne Dosis oder für mehrfache Dosiseinheiten vorliegen, beispielsweise als versiegelte Ampullen und Phiolen, und sie können in gefriergetrocknetem Zustand lyophilisiert und gelagert werden, der unmittelbar vor der Verwendung nur die Zugabe eines sterilen, flüssigen Trägers erfordert, beispielsweise von Salzlösung, Wasser für die Injektion. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Die Zubereitungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit üblichen Trägern, wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol, vorliegen.
Die Zubereitungen für die topische Anwendung im Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, umfassen Lutschbonbons, die den aktiven Bestandteil in einem mit Geschmacksstoff versehenen Grundstoff, wie Saccharose und Akazia oder Traganth, enthalten, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einem Grundstoff, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazia, enthalten.
Zubereitungen für die Verabreichung durch Inhalation können für die Verwendung als Aerosol-Medikament, wie in den U. S. 5 458 135 und U. S. 5 447 150 beschrieben, hergestellt werden.
Bevorzugte Einheitsdosis-Zubereitungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie zuvor beschrieben, oder eine geeignete Fraktion davon an aktivem Bestandteil enthalten.
Es ist zu bemerken, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen zusätzlich zu den oben erwähnten Bestandteilen andere Mittel, die üblicherweise auf diesem Gebiet im Zusammenhang mit den fraglichen Zubereitungen verwendet werden, enthalten können, beispielsweise können solche für die orale Verabreichung Geschmacks- beziehungsweise Aromamittel umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder durch Injektion in einer Dosis von 0,01 bis 500 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt im Allgemeinen von 0,1 mg bis 1 g/Tag. Tabletten oder andere Zubereitungsformen in diskreten Einheiten können zweckdienlich eine Menge der erfindunggemäßen Verbindung enthalten, die in solchen Dosierungen wirksam ist, oder sie können eine mehrfache Menge davon enthalten, beispielsweise Einheiten, die 0,05 mg bis 250 mg, üblicherweise 0,1 mg bis 100 mg, enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt durch Inhalation, oral oder durch Injektion (intravenös oder subcutan) verabreicht. Die genaue Verbindungsmenge, die einem Patienten verabreicht wird, hängt von der Verantwortlichkeit des begleitenden Arztes ab. Jedoch wird die verwendete Dosis von einer Reihe von Faktoren, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der genauen zu behandelnden Krankheit und ihrer Schwere abhängen. Der Verabreichungsweg kann auch in Abhängigkeit vom Krankheitsbild und seiner Schwere variieren.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier allein oder in Kombination verwendet wird, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe, die 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Iso-Amyl, Hexyl und Octyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkenyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Gruppen enthalten 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele geeigneter Alkenylgruppen umfassen Propylenyl, Buten-l-yl, Isobutenyl, Penten-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1-yl.
Der Ausdruck "Niedrigalkinyl" bedeutet eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wie Gruppen, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten. Beispiele geeigneter Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butin-1-yl-, Bu tin-2-yl-, Pentin-1-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl- und 3,3-Dimethylbutin-1yl-Gruppen.
Der Ausdruck "alicyclischer Kohlenwasserstoff" bedeutet eine aliphatische Gruppe in einem Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter alicyclischer Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclopropylenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexen-1-ylenyl und Cyclohexenyl.
Der Ausdruck "Alkanoyl" bedeutet eine Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele umfassen Acetyloxy und Propionyloxy.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "heterocyclische Gruppen" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 5 bis 6; wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind. Die "heterocyclische Gruppe" kann an eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe kondensiert sein. Geeignete Beispiele umfassen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Imidazonlinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazolyl und Chinolinyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy", alleine oder in Kombination, bedeutet eine Alkylethergruppe, wobei der Ausdruck Alkyl die oben gegebene Definition besitzt und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele geeigneter Alkylethergruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Der Ausdruck "Niedrigthioalkoxy" bedeutet das gleiche wie "Alkoxy", ausgenommen, dass der Sauerstoff durch Schwefel ersetzt ist.
Der Ausdruck, wie er hier verwendet wird, "Behandlung" eines Patienten soll die Prophylaxe mit umfassen.
Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind im Handel von Sigma erhältlich. Viele dieser Verbindungen sind im Stand der Technik beschrieben. In den U.S.-Patentschriften 3 930 970, 3 298 941 und 3 215 713 wird ein photochemisches Verfahren zur Herstellung von Diolmononitraten aus Alkoholnitriten beschrieben. In den U.S.-Patentschriften 3 639 434, 3 743 741 und 3 839 369 wird die Herstellung von Steroidnitratestern und ihre Nützlichkeit als Zwischenprodukte beschrieben. In der deutschen Patentschrift 1643034 wird ein Verfahren zur Herstellung von Steroidnitratestern beschrieben. In der kanadischen Patentschrift 975755 und 969927 wird ein Verfahren zur Herstellung beziehungsweise der Acidolyse von Nitratestern von 21-Alkohol der Pregnenreihen beschrieben. In den britischen Patentschriften 1 082 573 und 1 082 574 wird ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-11-nitratestern und ihre Nützlichkeit als Zwischenprodukte beschrieben.
Zusätzlich zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren, ist das Verfahren des folgenden Schemas nützlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass Modifizierungen bei der Wahl der Ausgangsmaterialien und der Verfahrensbedingungen verwendet werden können um die hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
BEISPIEL 1
Rauchende Salpetersäure (1 ml; d = 1,49) und Essigsäureanhydrid (2,5 ml) werden bei –10°C vermischt. Zu dieser Lösung wird eine vorgekühlte Suspension von 9α-Chlor-16β-methylprednisolon-17,21-dipropionat (0,5 g; 0,9 mmol) in Chloroform (20 ml) tropfenweise unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 4 h bei 0°C gerührt und in Eiswasser (50 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat über Nacht wird der Feststoff abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an einer WatersμBondapak-Säule (30 cm × 5 cm) unter Verwendung eines linearen Gradienten von 25-75% Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert, wobei 715 mg farbloses Material erhalten werden. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 572,8; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,78 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,0–1,1 (m, 6H, 2CH₃-CH₂), 1,2 (d, 3H, CH-CH₃), 1,53 (s, 3H, CH₃(C-19)), 2,35–2,45 (m, 4H, 2CH₃-CH₂), 4,31 und 4,72 (2d, 2H, CO-CH₂-O), 5,6 (s, 1H, CH(C-11)), 6,05 (s, 1H, CH(C-4)), 6,28 (d, 1H, CH(C-2)), 7,1 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 2
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6α-methylprednisolon (0,5 g; 1,25 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass die Menge an rauchender Salpetersäure verdoppelt wurde. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 489; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,91–0,99 (m, 6H, CH-CH₃ und CH₃(C-18)), 1,45 (s, 3H, CH₃(C-19)), 5,2 (q, 2H, CO-CH₂-O), 5,56 (d, 1H, CH(C-11)), 6,2 (s, 1H, CH(C-4)), 6,38 (d, 1H, CH(C-2)), 6,78 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 3
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6α-methylprednisolon-2l-acetat (1 g; 2,3 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 486; ¹H-NMR (CDCl₃) 6 0,93 (m, 6H, CH-CH₃ und CH₃(C-18)), 1,45 (s, 3H, CH₃(C-19)), 2,15 (s, 3H, CH₃CO), 4,7-5,0 (q, 2H, CO-CH₂-O), 5,56 (d, 1H, CH(C-11)), 6,17 (s, 1H, CH(C-4)), 6,38 (d, 1H, CH(C-2)), 6,74 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 4
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6α-methylprednisolon-2l-acetat (1 g; 2,3 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 531; ¹H-NMR (CDC1₃) δ1,03 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,07 (d, 3H, CH-CH₃), 1,45 (s, 3H, CH₃(C-19)), 2,22 (s, 3H, CH₃CO), 4,9 (s, 2H, CO-CH₂-O), 5,58 (d, 1H, CH(C-11)), 6,17 (s, 1H, CH(C-4)), 6,42 (d, 1H, CH(C-2)), 6,78 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 5
Die Titelverbindung wird aus Prednisolon (1 g; 2,8 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 457; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,67 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,29 (s, 3H, CH₃(C-19)), 5,61 (s, 1H, CH(C-11)), 5,3–5,6 (q, 2H, CO-CH₂-O), 5,98 (s, 1H, CH(C-4)), 6,2 (d, 1H, CH(C-2)), 7,1 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 6
Die Titelverbindung wird aus Prednisolon (1 g; 2,8 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + H)⁺ = 496,4; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,82 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,29 (s, 3H, CH₃(C-19)), 5,61 (d, 1H, CH(C-11)), 5,5–5,8 (q, 2H, CO-CH₂-O), 5,98 (s, 1H, CH(C-4)), 6,18 (d, 1H, CH(C-2)), 7,03 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 7
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6α-hydroxyprednisolon (1 g; 2,5 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + H)⁺ = 485; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,99 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,48 (s, 3H, CH₃(C-19)), 5,3–5,45 (q, 2H, CO-CH₂-O), 5,55 (d, 1H, CH(C-11)), 6,02 (s, 1H, CH(C-4)), 6,22 (d, 1H, CH(C-2), 7,27 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 8
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6α-hydroxyprednisolon (1 g; 2,5 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + H)⁺ = 530; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,81 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,42 (s, 3H, CH₃(C-19)), 5,3–5,4 (q, 2H, CO-CH₂-O), 5,49 (d, 1H, CH(C-11)), 6,08 (s, 1H, CH(C-4)), 6,28 (d, 1H, CH(C-2)), 7,03 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 9
Die Titelverbindung wird aus 16α,17-Butylidendioxyprednisolon (1 g; 2,3 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 527,7; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,92 (s, 3H, CH₃(C-25)), 0,99 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,36 (s, 3H, CH₃(C-19)), 4,63 (t, 1H, CH(C-21)), 4,87 (d, 1H, CH(C-16)), 5,09 (t, 1H, CH(C-21)), 5,16 (t, 1H, CH(C-22)), 5,63–5,69 (m, 1H, CH(C-11)), 6,09 (s, 1H, CH(C-4)), 6,35 (d, 1H, CH(C-2)), 6,88 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 10
Die Titelverbindung wird aus Prednisolon-2l-acetat (1 g; 2,5 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + H)⁺ = 448; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,07 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,45 (s, 3H, CH₃(C-19)), 2,20 (s, 3H, CH₃-CO), 4,50–4,55 (m, 1H, CH(C-11)), 6,05 (s, 1H, CH(C-4)), 6,25 (d, 1H, CH(C-2)), 7,25 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 11
Die Titelverbindung wird aus Prednisolon-2l-acetat (1 g; 2,5 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + H)⁺ = 448; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,36 (s, 3H, CH₃(C-19)), 2,16 (s, 3H, CH₃-CO), 5,63–5,67 (m, 1H, CH(C-11)), 6,05 (s, 1H, CH(C-4)), 6,30 (d, 1H, CH(C-2)), 6,90 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 12
Die Titelverbindung wird aus Prednisolon-2l-acetat (1 g; 2,5 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + H)⁺ = 493; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,96 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,35 (s, 3H, CH₃(C-19)), 2,17 (s, 3H, CH₃-CO), 4,60 (d, 1H, CH(C-21)), 5,62–5,66 (m, 1H, CH(C-11)), 6,08 (s, 1H, CH(C-4)), 6,35 (d, 1H, CH(C-2)), 6,90 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 13
Die Titelverbindung wird aus 6α,9α-Difluor-l6α-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid (1 g; 2,2 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 549,4; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,84 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,46 (s, 3H, CH₃(C-19)), 5,00 (d, 1H, CH(C-21)), 5,02 (d, 1H, CH(C-16)), 5,34 (d, 1H, CH(C-21)), 5,56-5,62 (m, 1H, CH(C-11)), 6,46 (d, 1H, CH(C-2)), 6,5 (s, 1H, CH(C-4)), 6,7 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 14
Die Titelverbindung wird aus 21-Chlor-9α-fluor-llβ-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion (1 g; 2,2 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 506,1; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,79 (d, 3H, CH₃(C-18)), 1,46 (s, 3H, CH₃(C-19)), 4,12 (d, 1H, CH(C-21)), 4,58 K(d, 1H, CH(C-21)), 5,07 (d, 1H, CH(C-16)), 5,50–5,56 (m, 1H, CH(C-11)), 5,84 (d, 1H, CH(C-2)), 7,26 (s, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 15
Die Titelverbindung wird aus 6α-Fluor-l6α-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid (1 g; 2,3 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ 531,1; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,84 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,47 (d, 3H, CH₃(C-19)), 4,98 (d, 1H, CH(C-21)), 5,02 (d, 1H, CH(C-16)), 5,34 (d, 1H, CH(C-21)), 5,64–5,68 (m, 1H, CH(C-11)), 6,42 (s, 1H, CH(C-4)), 6,87 (d, 1H, CH(C-2)), 7,25 (s, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 16
Die Titelverbindung wird aus 16α-Hydroxyprednisolon-16,17-acetonid (1 g; 2,4 mmol) auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt. FAB-MS: (M + Li)⁺ = 513,1; ¹H-NMR (CDCl₃) α 0,84 (s, 3H, CH₃(C-18)), 1,37 (d, 3H, CH₃(C-19)), 4,99 (d, 1H, CH(C-21)), 5,00 (d, 1H, CH(C-16)), 5,34 (d, 1H, CH(C-21)), 5,64–5,68 (m, 1H, CH(C-11)), 6,13 (s, 1H, CH(C-4)), 6,38 (d, 1H, CH(C-2)), 6,93 (d, 1H, CH(C-1)).
BEISPIEL 17
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6β-methylprednisolon-2l-acetat auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt.
BEISPIEL 18
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6β-methylprednisolon auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt.
BEISPIEL 19
Die Titelverbindung wird aus 9α,21-Dichlor-l6α-methylprednisolonfuroat auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt.
BEISPIEL 20
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-16α-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt.
BEISPIEL 21
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-16α-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt.
BEISPIEL 22
Die Titelverbindung wird aus 9α-Fluor-l6α-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid-21-acetat auf gleiche Weise wie in BEISPIEL 1 beschrieben hergestellt.
Biologische Werte
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) Stickstoffimonoxid-Donoren sind, während ihre Steroidaktivitäten beibehalten werden, und dass sie nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen, wie es in einem oder mehreren der folgenden Tests gezeigt wird.
Ausgwählte Verbindungen wurden in drei in vitro- und einem in vivo-Assay geprüft. Die in vitro-Assays bestanden aus dem Folgenden: Messen der Wirkungen der Verbindungen zur Inhibierung der Erhöhung der Prostaglandine, gefolgt von der Behandlung von hunanem fötalen Fibroblastzellen mit Interleukin-1 (IL-1) und Interleukin-1, gefolgt von Arachidonsäure, wobei die Wirkung der Verbindungen auf cyclisches GMP in den humanen fötalen Fibroblasten und die glatte Muskeln-relaxierende Aktivität in Rattenaortaringen gemessen wurden. Der in vivo-Assay bestand aus der Messung der antiinflammatorischen Eigenschaften der Verbindungen bei dem mit Carageenan behandelten Ratten-Luftsack-Modell.
A. Assay auf in vitro-Inhibierung der Prostaglandin-E₂-Synthese:
Humane fötale Fibroblastzellen wurden mit IL-1 während 16 Stunden behandelt, und das Prostaglandin-E₂ wurde durch ELISA gemessen. Die Verbindungen wurden zum Zeitpunkt der Zugabe von IL-1 verabreicht. Dieser Assay ergibt die in vitro-Beurteilung der Verbindungen, die Induktion des proinflammatorischen Mittels Prostaglandin-E₂ (PGE₂) zu blockieren.

Behandlung PGE₂ (ng)

Ausgangswert 0,6

IL-1 9,4

IL-1 und Dexamethason (10 μM) 0,6

IL-1 und Beispiel 2 (10 μM) 0,8

IL-1 und Beispiel 6 (10 μM) 1,0
Diese Werte zeigen, dass die Steroide mit Modifizierung für die Erzeugung von Stickstoffinonoxid wirksam sind um die Erhöhung in PGE₂ zu inhibieren, und dass die Glucocorticoid-Wirkungen der Prävention der Prostaglandinbildung beibehalten wird.
B. Assay auf in vitro-Stimulierung der cGMP-Bildung:
Humane fötale Fibroblasten in Anwesenheit von Isobutylmethylxanthin als Inhibitor für Phorsphordiesterase wurden mit den Verbindungen während 120 min behandelt, und die intrazellularen cyclischen GMP-Gehalte wurden durch einen Radioimmuno-Assay gemessen. Die Zelllinie wird als Reporter-Zell-Assay zur Bestimmung der Bildung von Stickstoffmonoxid verwendet.

Behandlung fm cyclische GMP/Zelle

Ausgangswert 145

Beispiel 1 170

Beispiel 2 260

Beispiel 3 350

Beispiel 4 225

Beispiel 5 485

Beispiel 6 330
Diese Werte zeigen, dass die Verbindungen die Fähigkeit besitzen, die cyclischen GMP-Gehalte in dem Stickstoffmonoxid-Reporter-Zell-Assay zu erhöhen, was anzeigt, dass diese Verbindungen Stickstoffinonoxid während der Behandlung der Zellen freisetzen.
C. In vitro-Assay auf die relaxierende Aktivität für die glatten Muskeln:
Ausgewählte Verbindungen wurden für ihre Fähigkeit geprüft, die glatten Muskeln zu relaxieren. Der Rattenaortaring-Assay wurde als Bioassay zur Messung der relaxierenden Aktivität verwendet. Die Ringe wurden mit Phenylephidrin (0,3 μM) präkontrahiert, und nachfolgend wurden Verbindungen zu dem Gewebebad in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Cystein (Cys) und N^G-L-Nitroargininmethylester (L-NAME) gegeben:

I. In vitro-Assay auf die relaxierende Aktivität in den glatten Muskeln in Abwesenheit von Cys und L-NAME:

Verbindung	Relaxation, EC₅₀ [μM]
Beclomethasondipropionat	> 100
Beispiel 1	> 100
Dexamethason	> 100
Beispiel 2	1,5
Beispiel 4	10,0
Prednisolon	> 100
Beispiel 5	5,0
Beispiel 6	10,0
Budesonid	> 100
Beispiel 9	3,0

II. In vitro-Assay für die relaxierende Aktivität in den glatten Muskeln in Anwesenheit von Cys und L-NAME:

Verbindung Relaxation, EC₅₀ [μM]

Beclomethasondipropionat > 100

Beispiel 1 2,0

Budesonid 100

Beispiel 9 10,0

Beispiel 11 40,0

Beispiel 14 70,0
Die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 4, 5, 6 und 9 wurden alle in Abwesenheit von Cystein/NAME getestet, und ausgenommen bei der Verbindung von BEISPIEL 1, wurde gefunden, dass sie unterschiedliche Grade an relaxierender Aktivität für die glatten Muskeln zeigen.
Es wurde weiterhin gefunden, dass die Verbindungen der Beispiele 1, 9, 11 und 14 eine Relaxation in Anwesenheit von Cystein und L-NAME bewirken. Diese Werte zeigen, dass diese Verbindungen eine glatte muskelrelaxierende Aktivität besitzen, während die Vergleichsverbindungen Budesonid, Dexamethason, Prednisolon und Beclomethasondipropionat diese Wirkung nicht zeigen.
D. In vivo-antünflammatorischer-Assay:
Die Verbindung von Beispiel 2 wurde auf die antiinflammatorische Aktivität in vivo in dem Ratten-Carageenan-Luftsack-Assay geprüft. Die Ratten wurden subcutan mit einem Volumen an Luft über mehrere Tage unter Bildung eines Beutels injiziert. Die Inflammation wurde darauffolgenden in dem Beutel durch Zugabe des proinflammatorischen Mittels Carageenan induziert. Die Inflammation wird gemessen, wenn das Beutelfluid für Prostaglandin-E₂ gemäß ELISA analysiert wird. Die Verbindung von Beispiel 2 blockiert in einer Menge von 1 mg/kg die Erhöhung von Prostaglandin-E₂ um 98%. Diese Werte zeigen, dass die Verbindungen die Fähigkeit besitzen, Inflammation in vivo zu verringern.

Claims

Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung, die die Formel:
hat, und pharmazeutisch annehmbare Ester davon, worin die gestrichelten Linien in Formel 1 eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen; R₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO,), Halogen, Halogenalkyl, Nitroxyalkanoyl, Thiol, Heterocyclus, C₁-C₁₀-Alkoxy, Alkylsiloxy und C₁-C₁₀-Alkyl ausgewählt worden ist, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, Halogen-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkinyl-, C₁-C₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxylund Halogenalkylresten substituiert sein können, oder R₁ für eine Gruppe der Formel OCO-R₇ steht, wobei R₇ eine Al-kansäure, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl oder C₁-C₁₀-Alkoxy ist; R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Nitroxyalkanoyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, C₁-C₁₀-Alkyl , C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl und C₁-C₁₀-Alkyl ausgewählt worden sind, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C_l0-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkinyl-, C_l-C₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitrit-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus einer Gruppe der Formel OCO-R₈ ausgewählt worden sind, wobei R₈ für eine 2-Furanyl-, C₁-C₁₀-Alkyl- oder C₁-C₁₀-Alkoxygruppe steht, oder R₃ und R₄ gegebenenfalls eine cyclische Struktur der Formel:
bilden können, wobei K und L aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C₁-C₁₀-Alkyl ausgewählt worden sind, oder wobei gegebenenfalls K und L einen alicyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring bilden können; R₅ für Wasserstoff oder Halogen steht; R₆ für Wasserstoff, Hydroxy oder Sauerstoff steht; P und Q unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und C₁-C₁₀-Alkyl ausgewählt worden sind; und X für C₁-C₁₀-Alkyl oder Schwefel steht, wenn R₁ die Bedeutung Halogenalkyl hat; zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger; ausgenommen die Verbindungen (1) 6α-Fluor-11β,21-dinitryloxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (2) 11β,17-Dinitryloxy-2l-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (3) 9-Fluor-11β,17-dinitryloxy-2l-acetoxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,2-dion (4) 6α-Fluor-llβ-nitryloxy-2l-acetoxy-l6α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (5) 6α-Fluor-9-chlor-llβ-nitryloxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die gestrichelten Linien in Formel 1 eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen; R₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Halogen, einer heterocyclischen Gruppe mit 2 bis 5 Kohhlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, einer Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Thiolgruppe, einer Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylsilyloxygruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden ist und wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, Halogen-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkinyl-, C₁-C₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder R₁ für eine Gruppe der Formel OCO-R₇ steht, wobei R₇ für eine Alkansäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy-, Nitratester (ONO₂), einer Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkinyl-, C₁-C₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus einer Gruppe der Formel OCO-R₈ ausgewählt worden sind, wobei R₈ für eine 2-Furanyl-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Al-koxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R₃ und R₄ gegebenenfalls eine cyclische Struktur der Formel:
bilden können, wobei K und L aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind, wobei und L gegebenenfalls einen alicyclischen Ring mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bilden können; R₅ für Wasserstoff oder Halogen steht; R₆ für Wasserstoff, Hydroxy oder Sauerstoff steht; P und Q unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind; und X für eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe oder Schwefel steht, wenn R₁ für Halogenalkyl steht und zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die gestrichelten Linien in Formel 1 eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen; R₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, einem Nitratester (ONO₂), Halogen, Thiol, einer heterocyclischen Gruppe mit 3 bis 4 Kohhlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, einer Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden ist, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, Chlor-, Fluor-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₁-C₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Nitril-, Carboxyl- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder R₁ für eine Gruppe der Formel OCO-R₇ steht, wobei R₇ für eine Alkansäuregruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy-, Nitratester (ONO₂), einer Nitroxyalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind, wobei alle genannten Reste gegebenenfalls mit Hydroxy-, C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₁₀-Alkenyl-, C₂-C₁₀-Alkinyl-, C₁-C₁₀-Alkoxy-, Amino-, Nitro- und Halogenalkylresten substituiert sein können, oder R₃ und R₉ für eine Gruppe der Formel OCO-R₈ stehen, wobei R_E für 2-Furanyl-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; R₃ und R₄ gegebenenfalls zusammen eine cyclische Struktur der Formel:
bilden können, wobei K und L aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind, wobei K und L gegebenenfalls einen alicyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, bilden können; R₅ für Wasserstoff oder Halogen steht; R₆ für Wasserstoff, Hydroxy oder Sauerstoff steht; P und Q unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind; und X für Methylen oder Schwefel steht, wenn R₁ für Halogenalkyl steht und zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die gestrichelten Linien in Formel 1 eine Einfach- oder Doppelbindung anzeigen; R₁ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitratester (ONO₂), Chlor, Thiol, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohhlenstoffatomen ausgewählt worden ist oder R₁ für eine Gruppe der Formel OCO-R₇ steht, wobei R₇ für Propansäure, Methyl oder Ethyl steht; R₃ und R₄ unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy-, Nitratester (ONO₂), einer Methyl- und Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt worden sind; oder R₃ und R₄ aus einer Gruppe der Formel OCO-R₈ ausgewählt worden sind, wobei R₈ für Ethoxy, 2-Furanyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; oder R₃ und R₄ gegebenenfalls zusammen eine cyclische Struktur der Formel:
bilden können, wobei K und L aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Butyl ausgewählt worden sind, oder wobei K und L gegebenenfalls einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden können; R₅ für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht; R₆ für Hydroxy oder Sauerstoff steht; P und Q unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor und Methyl ausgewählt worden sind; und X für Methylen steht und zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung des pharmazeutischen Präparats nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit Entzündungen.
Verwendung des pharmazeutischen Präparats nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit unerwünschten Kontraktionen der glatten Muskulatur.
Verwendung des pharmazeutischen Präparats nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit unerwünschten Kontraktionen der glatten Muskulatur und Entzündungen.