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Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung
betrifft neue Steroidverbindungen, die bei ihrer Verabreichung in menschlichen und
tierischen Arzneimitteln verlängerte systemische antiinflammatorische Aktivität
aufweisen. Verschiedene antiinflammatorische Steroide werden seit vielen Jahren
für die Behandlung systemischer inflammatorischer Krankheiten verwendet und zu diesem
Zweck werden sie im allgemeinen auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht. Viele
solcher Corticosteroide besitzen im allgemeinen nur eine relativ kurze Wirkungsdauer
im Körper und sind daher für die Behandlungen, bei denen eine verlängerte systemische
Wirkung gewünscht ist, nicht besonders geeignet. Um dieses Problem zu lösen, wurden
relativ schnell wirkende Corticosteroide in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet,
die den Wirkstoff nur langsam freigeben, so daß die Aktivitätsdauer des Steroids
im Körper verlängert wurde. Wegen der besseren therapeutischen Verabreichung sind
antiinflammatorische
Steroide, die per se eine verlängerte sterische Wirkung zeigen, erwünscht.
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Es wurde nun gefunden, daß neue- 21-Ester von antiinflammatorischen
Steroiden der Pregnanreihen unerwartete und wertvolle Eigenschaften aufweist, insbesondere
solche, wie sie im folgenden beschrieben werden.
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Gegenstand der Erfindung ist Dexamethason-21 -adamantan-l -carboxylat,
das der Zweckdienlichkeit halber im folgenden als Dexamethasonadamantoat bezeichnet
wird, und die analoge 9a-Chlorverbindung.
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei innerer Verabreichung,
besonders durch Injektion, eine unerwartet verlängerte Dauer der antiinflammatorischen
Wirkung. Mit den neuen Verbindungen ist es möglich, eine wesentliche antiinflammatorische
Wirkung mit nur einer teilweisen Hemmung der adrenalen Drüsen zu erhalten. Die innere
Verabreichung der bis jetzt bekannten antiinflammatorischen Steroide in Dosen, die
erforderlich sind, um eine wesentliche antiinflammatorische Wirkung zu erzielen,
geht im allgemeinen mit einer vollständigen Hemmung der adrenalin Drüsen einher,
und somit wird die Beständigkeit gegenüber Stress im Patienten stark vermindert.
Während der zuletzt erwähnte Nachteil der bekannten antiinflammatorischen Steroide
in gewissem Ausmaß durch sehr sorgfältige Kontrolle der Dosierung gemäßigt werden
kann, ist dies in der Praxis besonders schwierig, da die Wirkungen der Steroide
von Person zu Person variieren und eine individuelle Untersuchung eines jeden Patienten
oft erforderlich ist. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen nur eine
teilweise Hemmung oder Unterdrückung der adrenalen Drüsen und können somit zweckdienlich
in Arzneimitteln verwendet werden, um einen beachtlicHen Grad an antiinflammatorischer
Wirkung während verlängerter Zeit zu ermöglichen, ohne daß das kritische Regulieren
der Dosierp: erfo- rw lich iste Die neue Verbindung zeigt ebenfalls besonders we@tvolle
immunosuppressive (= immunounterdrückende) Aktivität.
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Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als aktiven Bestandteil Dexamethasonadamantoat oder die analoge 9a-Chlorverbindung
zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Da die erfindungsgemäßen neuen Steroidester eine wesentlich längere Wirkungsdauer
per se besitzen, ist es ein weiterer Vorteil, daß sie durch Injektion in wäßrigen,
injizierbaren Trägerstoffen verabreicht werden können, wodurch die Verwendung öliger
Trägerstoffe vermieden wird und die damit verbundenen Nachteile nicht auftreten.
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Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die für die Injektion geeignet ist, insbesondere auf subkutanem, intramuskulärem,
intraartikulärem oder intravenösem Weg, und die als aktiven Bestandteil Dexamethasonadamantoat
oder die analoge 9a-Chlorverbindung in einem wäßrigen, injizierbaren Trägerstoff
enthält. Solche Zusammensetzungen werden zweckdienlich als Suspensionen für die
Injektion, beispielsweise auf bekannte Weise mit Hilfe von Dispersionsmitteln, Suspensionsmitteln,
Stabilisationsmitteln usw., auf gutbekannte Weise formuliert. In solchen Suspensionen
kann das Dexamethasonadamantoat oder die analoge 9a-Chlorverbindung zweckdienlich
eine durchschnittliche Teilchengröße von 1 bis 40/u, vorzugsweise 1 bis 30/u, besitzen.
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Die erfindungsgemäßen, oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen
enthalten vorzugsweise von 1 mg/ml bis 30 mg/ml Dexamethasonadamantat oder die analoge
9a-Chlorverbindung;Beispiele für geeignete Konzentrationen sind 2,5 mg/ml, 5 mg/ml,
10 mg/ml und 20 mg/ml.
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Wenn es gewünscht wird, die erfindungsgemäße Verbindung oral oder
rektal zu verabreichen, können geeignete Formulierungen auf bekannte Weise, beispielsweise
in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien hergestellt werden.
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Wenn eine besonders verlängerte Wirkung gewünscht wird, können die
Verbindungen in Depotzusammensetzungen, beispielsweise in
Formulierungen
für die Injektion auf Ölgrundlage, eingearbeitet werden.
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Dexamethasonadamantoat oder die analoge 9a-Chlorverbindung kann ebenfalls
zusammen mit einem weiteren antiinflammatorischen Steroid, das keine verzögerte
antiinflammatorische Wirkung zeigt, beispielsweise ein 21-Acetat eines antiinflammatorischen
Steroids, vorzugsweise einem wasserlöslichen Derivat, beispielsweise einem 21-Phosphat,
formuliert werden. Solche Zusammensetzungen geben eine schnelle und langdauernde
Erleichterung bei Entzündungen. Es soll jedoch bemerkt werden, daß in solchen Zusammensetzungen
eine beachtliche Hemmung der adrenalen Drüsen auftreten kann, bedingt durch die
Wirkung des weiteren Steroids, obgleich dies in gewissem Ausmaß verhindert bzw.
vermindert werden kann, wenn man den Anteil des weiteren Steroids relativ niedrig
hält. In gemischten Zusammensetzungen der gerade angegebenen Art ist das weiter
vorhandene Steroid bevorzugt das Grundsteroid des verwendeten 21-Adamantoatesters
oder ein Derivat davon.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Dosiseinheiten
vor, wobei jede Dosiseinheit von 1 bis 50 mg und bevorzugt von 10 bis 40 mg Dexamethasonadamantoat
oder die analoge 9a-Chlorverbindung enthält. Im allgemeinen ist eine Dosiseinheit
von ungefähr 20 mg zweckdienlich. Im Falle von Dosiseinheit-Zusammensetzungen, die
ein zweites, nichtverzögernd wirkendes antiinflammatorisches Steroid enthalten,
enthalten solche Dosiseinheiten vorzugsweise von 0,25 bis 12 mg und bevorzugt 2
bis 10 mg des zweiten Steroids, wobei ungefähr 5 mg besonders zweckdienlich sind.
Dosiseinheitsformen umfassen beispielsweise Ampullen oder Phiolen für die Injektion,
Tabletten, Kapseln, Suppositorien usw.
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Die Dosen, mit denen die erfindungsgemäßen Steroide bei der menschlichen
antiinflammatorischen Therapie verabreicht werden, hängen inter alia von dem zu
behandelnden Zustand und dem Verhalten des Patienten gegenüber dem Arzneimittel
ab.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Steroide beispielsweise auf dem intramuskulärem
Weg mit einer Dosismenge von 5 bis 40 mg, vorzugsweise 10 bis 20 mg, Steroid alle
14 Tage oder öfter verabreicht werden. Auf dem intraartikularen Weg können die erfindungsgemäßen
Steroide beispielsweise in einer Dosismenge von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 3 bis
6 mg, Steroid alle 14 Tage oder öfter verabreicht werden. Die orale Verabreichung
ist ebenfalls möglich, im allgemeinen beträgt die orale Dosis das ungefähr 4-fache
der Menge, die für die intramuskuläre Injektion verwendet wird.
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Für die veterinär-antiinflammatorische Therapie hängt die Dosis, mit
der das Steroid verabreicht wird, im allgemeinen nicht nur von dem zu behandelnden
Zustand und dem Ansprechen des Tiers auf das Arzneimittel ab, sondern ebenfalls
von der Art und der Größe des Tiers. Jedoch, ganz allgemein, können Dosismengen
von 0,1 bis 0,5 mg Steroid/kg Tiergewicht beispielsweise verwendet werden, wobei
diese Steroidmengen alle 7 bis 21 Tage verabreicht werden.
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oder das analoge 9a-Chlorderiv&t Dexamethasonadamantoat/kann
gemäß einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann geläufig
sind. Man kann beispielsweise die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man
Dexamethasonalkohol mit einem Adamantan-1-carbonylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid,
oder dem Anhydrid von Adamantan-1 -carbonsäure umsetzt.
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Diese Umsetzung wird zweckdienlich in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels, vorzugsweise einem tertiären Amin wie Pyridin, Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin,
durchgeführt. Die Umsetzung wird ebenfalls zweckdienlich in einem inerten organischen
Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat oder Diäthyläther durchgeführt
und vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des
verwendeten Lösung mittels.
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oder die analoge 9a-Chlorverbindung Bei einem anderen Verfahren wird
Dexamethasonalkohol/mit dem gemischten Anhydrid von Adamantan-1-carbonsäure und
einer starken Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, umgesetzt. Das letztere
Anhydrid kann zweckdienlich in situ aus einer Mischung aus Adamantan-1-carbonsäure
und Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt werden. Das zuletzt erwähnte Verfahren
wird zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran
durchgeführt.
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Wenn der Alkohol mit einer Mischung aus Adamantan-1-carbonsäure und
Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt wird, kann die Umsetzung in Anwesenheit eines
sauren Katalysators wie p-Toluolsullonsäure oder Sulfosalicylsäure durchgeführt
werden.
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Bei einem anderen und besonders bevorzugten Verfahren zur oder die
analoge 9α-Chlorverbindung Herstellung von Dexamethasonadamantoat/wird das
entsprechende 21-Jodid mit Adamantan-1'-carbonsäure in Salzform, beispielsweise-einem
Alkalimetallsalz, beispielsweise dem Natrium-oder Kaliumsalz,oder einem Salz eines
tertiären Amins wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin,
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat,
Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril, umgesetzt.
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Die 21-Jodverbindung kann leicht auf übliche Weise, beispielsweise
durch Behandlung der entsprechenden 21-Hydrocarbonsulfonyloxyverbindung, beispielsweise
des 21 -Methansulfonats, mit Kaliumjodid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,
und zweckdienlich in Anvesenhe. eines Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, Äthylacetat,
Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril, hergestellt werten. Das oben
erwähnte 21-Sulsonat kann durch Behandlung einer entsprechenden 21-Hydroxyverbindung
mit einem Hydr@carbonylsulfonyl-chlorid, beispielsweise Methansulfonylchlorid, vorzugsweise
in Anwesenheit eines tertiären Amins wie @yridin oder @@@äthyla@in erhalten werden
Bei
einem modifizierten Verfahren wird 21-Hydrocarbylsulfonyloxy-(z.B. ein Methansulfonyloxy-)dexamethason
oder die analoge 9a-Chlorverbindung mit einem Salz der Adamantan-1-carbonsäure vorzugsweise
in Anwesenheit einer Quelle für Jodionen umgesetzt, wobei das Salz vorzugsweise
ein solches ist, wie es oben in Verbindung mit dem Jodid erwähnt wurde. Diese Umsetzung
wird vorzugsweise einem Lösungsmittel wie Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid
oder Acetonitril durchgeführt. Die Quelle für Jodionen ist zweckdienlicherweise
ein Alkalimetalljodid, beispielsweise Natrium- oder Kaliumjodid, und kann in stark
variierenden Mengen, beispielsweise in katalytischen Mengen oder im Uberschuß, vorhanden
sein. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur durchgeftihrt.-Bei
den oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Dexamethasonadamantoat oder
der analogen 9a-Chlorverbindung wird die 21-Adamantoylgruppe in eine entsprechende
Verbindung eingeführt, in der die charakteristische Struktur des antiinflammatorischen
Grundsteroids vorhanden ist (ausgenommen im Fall eines 21-Jodsubstituenten.Jedoch
kann die Bildung der 21-Adamantoylgruppe gewünschtenfalls auch bei der Synthese
der Zwischenstufe der entsprechenden Steroidstruktur durchgeführt werden.
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Beispielsweise kann 17-Hydroxy-21-jod-16α-methyl-pregna-1,4,9(11
)-trien-3,20-dion (hergestellt beispielsweise aus dem entsprechenden 17,21 -Dihydroxy-
1 6a-methyl-pregna 1,4,9(11)-trien-3,20-dion gemäß dem oben beschriebenen Verfahren
)
in das entsprechende 21-Adamantoat überführt werden, das dann direkt oder indirekt
auf bekannte Weise in die gewünschte 9a-Chlor- oder - 9a-Fluor-1 1 ß-hydroxy-Verbindung
überführt werden kann.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Dexamethason-21 -adamantan-1-1 -carboxylat Eine Lösung
aus Dexamethason (3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wird mit Adamantancarbonylchlorid
(7,6 g) in Tetrahydrofuran (35 ml) und Pyridin (7 ml) behandelt.
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Die Mischung wird 5,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte
Lösung wird von festem Material abfiltriert, im Vakuum zu einer geringen Menge eingedampft.
Beim Verdünnen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung erhält man ein Öl, das mit
Äthylacetat extrahiert wird. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden im
Vakuum eingedampft, wobei man den rohen Ester erhält, der mit Adamantancarbonylchlorid
verunreinigt ist. Dieser Feststoff wird auf einem Dampfbad in Pyridin (36 ml) und
Wasser (6 ml) während 2,5 Stunden erwärmt. Verdünnung mit Wasser gibt das Adamantancarboxylat,
das zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert wird, wobei man das 21-Adamantan-1'-carboxylat
erhält, Fp. 285 bis 2890C (Zers.), [a]D +850C (c, 1,0, Dioxan), max 239 nm (# 15
540).
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Analyse: C33H43F06 Berechnet: C 71,5% H 7,8% Gefunden : 71,7 7,7 Die
entsprechende analoge 9a-Chlorverbindung kann auf ähnliche Weise hergestellt werden.
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Beispiel 2 Injizierbare Präparationen, die ß-Methason-21 -adamantan-1
carboxylat enthalten
a) Zusammensetzung Dexamethason-21 -adamantan-1
-carboxylat (steril umkristallisiert durchschnittliche Teilchengröße 15 µ) 0,20%
Gew./Vol.
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Zephirol (Benzalkoniumchlorid) (wasserfrei äquivalent) 0,02 II Tween
81+ 0,01 " Hydroxyäthylcellulose 0,10 If Benzylalkohol 1,00 Vol./Vol.
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Natriumchlorid 0,71 Gew./Gew.
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Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei) 0,017 II Natriumdihydrogenphosphatdihydrat
0,043 " Wasser für die Injektion auf 100 pH 6,0 bis 6,5 Tween 81 ist Polyoxyäthylen(5)sorbitan-monooleat
Herstellung von umkristallisiertem Dexamethason-21 -adamantan-1'-carboxylat 100
g Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat werden in einer Mischung aus 1100 ml Dimethylacetamid
mit 21,6 g Tween 80 gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu 7,5 1 einer 1%igen
(Vol./Vol.) wäßrigen Lösung von Benzylalkohol zugefügt. Die entstehende Suspension
wird zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und das suspendierte
Material wird mit Wasser gewaschen und wieder zentrifugiert.
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Die überstehende Flüssigkeit wird erneut entfernt- und die Suspension
wird mit Wasser auf 2,0 1 aufgefüllt. Die Suspension wird dann gesiebt (Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 0,074 mm = 200 mesh), um das umkristallisierte Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat
zu entfernen.
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Herstellung einer injizierbaren Suspension Das Natriumchlorid und
die Phosphate werden mit der Hydroxyäthylcellulose vermischt, in Wasser gelöst,
dann fügt man Benzylalkohol hinzu und siebt die Lösung oder filtriert und sterilisiert
in einem Autoklaven, wobei man ein Vehiculum
für die Suspension
erhält. Das Tween und das Zephirol werden zusammen in einem kleinen Teil des zur
Verfügung stehenden Wassers gelöst oder dispergiert, mit dem umkristallisierten
Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat vermischt und die Suspension wird während
1 Stunde im Autoklaven bei 0,70 kg/cm2 (10 psi) sterilisiert.
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Das sterile Vehiculum und die Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat-Suspension
werden dann aseptisch vermischt und einem Rühren mit hohen Scherkräften unterworfen.
Die Suspension wird mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt, gesiebt und in 2 ml-Ampullen
eingefüllt, die jeweils 4 mg Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat enthalten.
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b) Zusammensetzung Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat (steril
umkristallisiert durchschnittliche Teilchengröße 20 µ) 2,00 % Gew./Vol.
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Zephirol (wasserfrei äquivalent) 0,015 " Tween 80 (Polyoxyäthylen-
(20) sorbitanmonooleat) 0,010 II Tween 81 0,005 " Hydroxyäthylcellulose 0,100 Natriumdihydrogenphosphat-(dihydrat)
0,017 " Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei) 0,043 " Natriumchlorid 0,710 II Benzylalkohol
1,00 % Vol./Vol.
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Wasser für die Injektion auf 100,00 pH 6,0 bis 6,5 Die Herstellung
erfolgt wie bei der Zusammensetzung a) beschrieben, mit der Ausnahme, daß Tween
80 mit dem Tween 81 zusammen verwendet wird und daß die fertige Präparation in 1
ml-Ampullen eingefüllt wird, die jeweils 20 mg Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat
enthalten.
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Ähnliche Präparationen wurden in 1 ml-Ampullen hergestell@, die jeweils
0,250/0, 0,5% und 3,009 Gew./Vol. an aktiven Steroid enthielten.