DE2400038A1 - Steroidadamantanoate - Google Patents
SteroidadamantanoateInfo
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Description
Dr. F. Zumste'n sen. - Dr, E. Assrnann
Dr. R. Koenigsberger - DipS.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
β MÜNCHEN 2,
POSTSCHECKKONTO:
MÜNCHEN 91139-809. BLZ 70010080
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
KTO.-NR. 397997, BLZ 700 30600
12/Li
Cortisone 191/192 B
GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford,Middlesex
England
Steroxdadamantanoate
Die Erfindung betrifft 21.-Adamantan-1'-carboxylate der Pregnanreihen,
deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Verbesserungen auf diesem Gebiet.
In der belgischen Patentschrift 785 812 ist Betamethason-21-ad.amantan-1'-carboxylat
und sein entsprechendes 9oc-Chloranaloges beschrieben, wobei beschrieben wird," daß diese Verbindungen eine
verlängerte antiinflammatoryehe Aktivität bei innerer Verabrei-
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chung aufweisen. Wie in der "belgischen Patentschrift aufgezeigt,
können-die vorstehenden Verbinungen vorteilhaft in'Intervallen
von einigen Tagen hinsichtlich-ihrer verlängerten Wirkungsdauer
verabreicht werden, wobei ein Zeitraum von 14 Tagen für intramuskuläre
und intraartikuläre Verabreichung der Verbindungen an Menschen und ein Zeitraun von 7-21 Tagen für die Verabreichung an
Tiere erwähnt wird. In dieser Patentschrift werden weiter Dosierungen
beschrieben, bsi denen die Verbindungen über diese Zeit— rä,ume verabreicht werden, um eine zufriedenstellende antiinflasmatorisclis
Wirkung au erzielen. So wird für die intramuskuläre
Verabreichung an erwachsene Ilenschen eine Dosis von 5-40 mg,
vorzugsweise 10 - 20 rag Steroid empfohlen, während für die intraartikuläre Verabreichung die empfohlene Dosis bei 1 20,
vorzugsweise 3 - 6 mg des Steroids liegt. Pur Tiere beträgt
eine empfohlene Dosis 0,1 - 0,5 mg Steroid pro kg Körpergewicht. Es sind Dosiseinheiten beschrieben, die 1 - 50 mg
Steroid enthalten.
Es wurde nun gefunden, daß bei der Behandlung von inflammatorischen
Erkrankungen, die mit einer beträchtlichen immunologischen Komponente einhergehen, sehr wertvolle, lang anhaltende
therapeutische Wirkungen durch Verabreichung gewisser 21-Adamantan-1l-carboxylatester
von 17OC,21-Dihydroxy-20-ketopregnanen
in größerenvDösierungen als die bisher vorgeschlagenen erzielt werden können.
Die erfindungsgemäßen 21-Adamantan-1'-carboxylate umfassen
Steroide der Formel
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CH2OCO-
/""worin R eine Methylgruppe in der r<
- oder ß-Konfiguration, eine Methylengruppe oder (wenn X und Y jeweils Chloratome darstellen)
ein OL-Chloratom "bedeutet; X ein Chlor- oder Fluoratom
darstellt; und Y eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration, eine Ketogruppe oder (wenn X ein Chloratom darstellt) ein
Chloratom bedeutet, wobei jedoch, falls X ein Fluoratom darstellt,
R Methylen ist/ und die 21-Adamantan-1'-carboxylatester
von Prednisolon, Hydrocortison, Paramethason und Fluorandrenoloni
Prednisolon- und Beclomethason-21-adamantan-i'-carboxylate
sind bevorzugt. Andere Steroide, die verwendet werden können, umfassen die 21-Adamantan-1'-carboxylate von 9 oo -Fluor-16-methylen-prednisolon,
9iX,11ß, 16^-Trichlorpregna-1t4-dien-17
<\, 21 -diol-3,20-dion, 9 c\.-Chlor-16ß-methyl-prednisolon und
9 OC -Chlor-16 oC-methyl-prednisolon.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von
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21-Adamantan-1'-carboxylaten der vorstehenden 21-Hydroxysteroide,
das darin besteht, das 21-Hydroxy-steroid oder ein
reaktives Derivat davon mit Adamantan-1 «-carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon zu verestern. Dabei kann etwa,
wie in der belgischen Patentschrift 785 812 beschrieben, vorgegangen werden.'
der erfindungsgeinäßen Verwendung von hohen Ausgangsdosierungeri
des aktiven Steroids ist es beispielsvjeise bei der Behandlung
der aufgezeigten Erkrankungen möglich, einen Systemeffekt mit einer weit längeren Wirkungsdauer su erhalten, als dies
lediglich von der erhöhten Menge der verwendeten Verbindung: su
erwarten wäre. Tatsächlich hat sich die Wirkungsdauer als beträchtlich
größer erwiesen, als die eines jeden vergleichbaren. Steroids. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen aktiven
Steroide in gewissen Fällen eine Erleichterung von entzündlichen^ bzw. inflammatorisehen Erkrankungen mit einer hohen immunologischen
Komponente für Zeiträume von bis zu 4 - 8 Wochen oder sogar langer bei Anwendung einer, geeigneten Ausgangsdosis des
Steroids wie nachfolgend genauer beschrieben, b.rine;en,
wohingegen bei Steroiden wie Betamethason keine Erleichterung während längerer Zeiträume nach der Verabreichung beobachtet
wurden und in einigen Fällen die Symptome rasch wiederkehren, was in einem erhöhten Ausmaß erfolgen kann.
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Es wurde veiter gefunden, daß die Verwendung von großen Dosierungen
der aktiven Steroide eine ungewöhnlich nützliche, immunsuppressive Wirkung ergibt. Untersuchungen haben gezeigt,
daß anscheinend die pathologische Immunitätsantwort gegemmt
wird, während die normale immunologische Befähigung wieder erlangt wird. So können die Steroide allgemein zur Behandlung von
Erkrankungen auf einer immunologischen Basis verwendet werden, zum Beispiel zur Unterdrückung von schädlichen ,immunologischen
Reaktionen« ■ ·
Untersuchungen an Ratten haben ferner gezeigt, daß die 11-Hydroxycorticosteroid-Blutspiegel
lediglich für einen relativ kurzen Zeitraum gesenkt werden, wohingegen die entzündungswidrigen
bzw. antiinflammatorisehen und/oder immun-supressiven Wirkungen
während längerer Zeiträume'zu bestehen scheinen.
Bei der systemischen Behandlung von immunologischen Erkrankungen oder inffammat or i sehen Erkrankungen mit einer beträchtlichen
immunologischen Komponente liegt die Anfangsdosis bei erwachsenen Menschen (durchschnittliches Gewicht 70 kg) über 50 mg, vorteilhaft
jedoch nicht über 500mg und vorzugsweise 200-500 mg. ·
Betamethason und Dexamethason werden gewöhnlich systematisch zur
Behandlung inflaminatorischer Zustände beim Menschen in ziemlich
geringen Dosierungen, beispielsvreise etwa 2 mg, verabreicht. In der vorstehenden belgischen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin
werden Dosiseinheiten beschrieben, die bis zu. 50 mg Beta« methason-21-adamantan-i'-carboxylat'enthalten.
Um den erfindungsgemäßen Torteil, nämlichydaß hohe Anfangsdosierungen
der Adamantoate außergewöhnlich günstig sind, auszunutzen,
ist es zweckmäßiger, sie in Dosierungseinheiten zu formulieren, die mehr als 50 mg aktives Steroid enthalten und es ist ersichtlich,
daß Dosierungseinheiten, die so große Corticomengen enthalten, sich weitgehend von der bisherigen Praxis entfernen.
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Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung werden daher pharmazeutische
und veterinärmedizinische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform geschaffen,die,je 50 mg bis 500 mg, vorzugsweise
50 Ms 200 mg eines Steroid-21-adamantan-1'-carboxylats,
wie vorstehend definiert, enthalten.
Die Ausgangsdosierung an Steroid,die sowohl an erwachsenen'Menschen
und Kindernais auch an Eiere' verabreicht wird, kann am besten
auf einer Basis von mg/kg ausgedrückt werden. So kann der Dosis-?
bereich von 50 - 500 mg, der einem erwachsenen. Menschen von 70 kg
verabreicht wird, dargestellt werden als Bereich von 0,7 bis 7,1 mg/kg. Obwohl solche Dosierungen im Hinblick auf Kinder und
Tiere auch von der Oberfläche abhängen, fallen die Dosierungen auch unter diesen vorstehenden Bereich. Ein bevorzugter Dosisbsreich
liegt bei 1-5 mg/kg für Menschen und bei 3-7 rog/kg bei Tieren.
Um den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die vorstehend definierte Ausgangsdosis an einem einzigen. 'Tag verabreicht werden oder kann in einzelne Dosierungen aufgeteilt werden,
die während eines Zeitraums von nicht über. 7 Sage, beispielsweise
in Intervallen von 1-3 Tagen verabreicht werden. Das Dosierungssystera
kann so beispielsweise drei Verabreichungen des Steroids während drei Tagen oder zwei Verabreichungen während
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zwei.oder drei Tagen umfassen, wolbei die Gesamtdosis während
dieses einleitenden Zeitraums innerhalb der vorstehend aufgezeigten Grenzen liegt.
Es ist ersichtlich, daß die genaue Anfangsdosierung und die Anzahl
und Häufigkeit von getrennten,aufgeteilten Dosierungen im
allgemeinen unter anderem von der Natur der zu "behandelnden Krankheit dem Grad ihrer'Schwere, dem genauen Yerabreiehungsweg
des Steroids und dem Zustand, dem Alter und dem Gewicht des Patienten abhängt. Es ist ersichtlich, daß Abweichungen, z.B.
basierend auf dem Körpergewicht oder der Oberfläche bei der Berechnung der Dosierungen für Kinder gemacht werden sollten.
Die Ausgangsdosierung des Steroids schafft eine Unterdrückung bzw. Aufhebung der Erkrankung während einer langen Ausgangsperiode,
z.B. für einen Zeitraum von 2-8 ¥ochen oder sogar länger. In einigen Fällen, insbesondere "bei der Behandlung von
rheumatoider Arthritis, kann die Ausgangsdosierung des Steroids
zu einer völligen Hemmung der "behandelten Krankheit führen. Eine derartige Aufhebung wurde "bisher als nisht durchführbar erächtet.
In sdiweieai Fällen kann eine weitere Verabreichung des Steroids
bei einem niedrigeren Dosierungsspiegel9beXsMelsweise. 1/16
bis 1/4 der Originaldosis, z.B. 10-20 mgv'erforderlich sein,
um eine Unterdrückung der Krankheit aufrechtzuerhalten, jedoch kann diese Behandlung eventuell aufgehoben werden, ohne daß die
Erkrankung wieder auftritt, was gewöhnlich bei der Behandlung mit.üblichen Corticosteroiden "beobachtet wird.
Die Steroidverbindungen werden vorteilhaft durch Injektion, vorzugsweise
auf intramuskulärem Wege, verabreicht, obwohl die subkutanen, intravenösen oder intraartikulären Wege gegebenenfalls
angewendet werden können.
Die Steroidverbindungen werden so zweckmäßig in Form von injizierbaren
Präparaten angeboten, die zur Verabreichung des Steroids auf solchem Wege geeignet sind.
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Die vorstellend erwähnten pharmazeutischen und veterinar-medizinischen
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen so zweckmäßig das aktive Steroid.
Die Zusammensetzungen umfassen normalerweise einen pharmazeutischen
oder veterinärmedizinischen !Träger oder Exzipienten. Zusammensetzungen, die zur parentaralen Verabreichung, vorzugsweise
auf dem intramuskulären Wege geeignet sind, können "beispielsweise
in einem sterilen, wässrigen Vehifcel formuliert werden. Die injizierbaren Zusammensetzungen können zweckmäßig in
verschlossenen Ampullen oder Fläschchen angeboten werden, die eine wässrige Suspension des aktiven Steroids, formuliert mit
"beispielsweise üblichen Exzipienten wie Dispergiermittel, Suspendiermittel,
Stabilisatoren u.s.w. enthalten«
Alternativ können die Steroide über den Gastrointestinaltrakt verabreicht werden, z.B. in Form von oralJverträglichen Präparaten
oder in Form von Suppositorien. Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung mit einem oder mehreren geeigneten
pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Trägern oder Exzipienten formuliert werden, die fest oder flüssig sein können.
Solche oral verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten u.s.w.
formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können die Dosierungen des Steroids größer sein (beispielsweise bis zu dem Vierfachen
größer) als die vorstehend zur Verabreichung der Verbindungen durch Injektion aufgezeigten.
Die Verwendung der Steroidverbindungen in der vorstehend beschric
benen Weise ermöglicht die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die im allgemeinen roh als Erkrankungen klassifiziert
werden können, die mit inflammatorischen Zuständen mit einer bedeutenden immunologischen Komponente einhergehen und Erkrankungen,
die aus schädlichen, immunologischen !Reaktionen entstehen.
Die Verabreichung der Verbindungen in der vorstehend beschriebe-
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nen Weise ist "besonders wertvoll zur Behandlung von rheumatoider
Arthritiß, da die Ausgangsdosis die Erkrankung rasch unter·
Kontrolle "bringt, was durch eine Verminderung des Fiebers (falls
die Erkrankung schwer ist), Erleichterung der Schmerzen und Verminderung der Schwellungen an den Gelenken angezeigt wird. Nach
medizinischer Ansicht ist die' rheumatoide Arthritis eine Erkrankung,
bei der sowohl immunologische als auch infammatorische Reaktionen eine Rolle spielen.
Die immun-suppressive Komponente der hier diskutierten Wirksamkeit
der Corticosteroide kann durch ihre Wirkungen "bei der Behandlung von experimenteller allergischer Encephalomyelitis
bei Ratten demonstriert werden. Dieser experimentelle Zustand, von dem bekannt ist, daß er eine beträchtliche immunologische
Komponente aufweist, kann als Modell für multiple Sclerose beim Menschen angesehen werden. Die Ergebnisse haben gezeigt, daß
die Erkrankungen nach der vorstehenden Methode erfolgreich behandelt
werden können.
Die Methode kann bei Erkrankungen angewendet werden, wo ein inflammatorischer und/oder immunologischer Prozess vorliegt, der
Gewebsschädigungen verursacht. Erkrankungen, von denen angenommen wird, daß ein derartiger Mechanismus bei der Pathogenese
eine Rolle spielt, sind nachfolgend aufgeführt.
In der Literatur wurden einige dieser Krankheiten als "autoimmun" beschrieben, was im strikten Sinne des Wortes eine Immunitätsreaktion
des Patienten gegen seine eigenen Gewebe bedeu- ' tet. Das einleitende ätiologische Ereignis kann selbst nicht
autoimmun gewesen sein, sondern kann durch infektiöse oder toxische
Mittel hervorgerufen worden sein.· Jedoch rufen diese Mittel direkt oder indirekt immunologische Prozesse mit einer Zerstörung
der Gewebe hervor. Solche Erkrankungen sind in den
vorliegenden Fall eingeschlossen.
Die Erkrankungen, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen exfoliative Dermatitis
und schweren Pemphigus, schweren systemischen lupus erythe-
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matodes", Status asthmaticus und schweres Asthma, Komplikationen,
aie sich aus akuter lymphatischer Leukämie und anderen Leukämien (wie hämolytische Anämie und thromboeytopenische Purpura)
ergeben, erworbene hämolytische Anämie, schwere Hypersensivitätsreaktionen (z.B. Serumerkrankungen, angioneurotisches Ödem
und Irichiniasis), Collagenerkrankungen, rheumatisches Fieber, insbesondere wenn das Herz, miteinbezogen ist, chronischer discoider
Lupus exythemato&es, Polyarteritis Nodosa, Scleroderma,
Polymyositis, Dermatomyositis, Riesenzellenarteritis (besonders
wenn die Sicht beeinflußt ist), ankylosische Spondylitis, uleerative
Colitis, regionale Ileitis, Sarcoidosis (besonders bei Hyperealeämie, Lungenfibrose .. oder ZNS-Beteiligung),
Bluterkrankungen aufgrund von zirkulierenden Antikörpern (z.B.
hämolytische Anämien, thrombocytopenische Purpura, Agranulocy— tose ), Augenerkrankungen (wie das Sjögrens Syndrom), nephrotische
Syndrome, post-hepatische Cirrhose mit Fieber und andere
autoimmune Erkrankungen wie die Hashimoto-Erkrankung. Die Steroidverbindungen können auch, gemäß der .Erfindung zur Kontrolle
oder zur Verhinderung von Transplantations-Abstoßungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wie vorstehend
angezeigt, zur Behandlung von veterinärmedizinischen Erkrankungen verwendet werden, die mit inflammatorisehen Zuständen einhergehen,
die eine beträchtliche immunologische Komponente aufweisen und/oder von Erkrankungen, die durch schädliche immunologische
Reaktionen verursacht werden. Solche Erkrankungen umfassen beispielsweise:
1. Chronische Eczeme von Katzen und Hunden.
2. Inflammatorisehe Zustände der Lunge (Pneumonie)
(speziell bei Rindern)
3. Inflammatorisehe Zustände des Euters von Rindern (Mastitis).
4. Inflammatorisehe Zustände des Gastrointestinaltrakts (z.B.
Kälber- und Ferkeldurchfälle.
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5v. Muskel- und Gelenkerkrankungen (rheumatisch und arthritisch).
Die hier erwähnten Steroid-adamantoate können beispielsweise wie in den folgenden Herstellungsverfahren beschrieben,' hergestellt
werden. . ; '
9 >x -Chlor-16ß-methyl-prednisolon-21-adamantan-1-carboxylat
Eine Lösung von Adamantan-carbonylchlorid (hergestellt aus 527 mg Adamantan-1-carbonsäure) in 3 ml Tetrahydrofuran wurde
zu einer Lösung von 600 mg 9c^-Chlor-i6ß-methy!prednisolon in
20 ml Tetrahydrofuran gefügt. 0,4 ml Pyridin wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 14 Std. am Dampfbad erwärmt. Ein weiterer
Anteil von Säurechlorid (aus 260 mg Adamantan-carbonsäure) wurde zugesetzte und die Mischung wurde weitere 2,5 Std. unter
Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde in verdünntes Natrium-bicarbonat gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde
durch Filtration entfernt und durch präparative Dünnschichtchromatogräphie
und Kr*stallisation aus Aceton-Petroläther gereinigt,
wobei man 9ot~Chlor-i6ß-methylprednisQlon-21-adaman-"
tan-1'-carboxylat vom F0 240° erhielt^ f^J-n + 144,9° (c = 1,0,
dioxan), 1 238-239 nm.( £.16 440).
-Fluor-16-methylenprednisolon-21-adamantan-1'-carboxylat
Zu 600 mg ot-Fluor-16-methylenprddnisolon in .20 ml Tetrahydrofuran
^Ϋurden 0s152 g Adamantan-carbonylchlorid in 6 ml Tetrahydrofuran
und 1,3 ml Pyridin gefügt. Die Mischung wurde 5 Std. unter Rückfluß erwärmt und anschließend im Vakuum auf eine geringe
Menge verdampft. Durch Verdünnen mit Natriumbicarbonatlösung erhielt man ein Öl5 das mit Äthylacetat extrahiert wurde."
Der durch Verdampfen des Extrakts erhaltene, fast weiße Feststoff wurde am Dampfbad mit 10 ml Pyridin und 1,5 ml Wasser
weitere 4 Std. erwärmt. Durch Verdünnen mit Wasser erhielt man den rohen Ester B der mit Ithylacetat extrahiert wurde. Der
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gewaschene und getrocknete Extrakt wurde verdampft und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie über
Siliciumdioxid und Kristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 9 öi--Fluor-i6-methylenprednisolon-21-adamantan-1'-carboxylat
vom F. = 292-296° (Zersetzung), erhielt.
(c*1,0.Dioxan)
IUcL-X.
237,5 nm ( £. 16 100)
Die erfindungsgemäßen, aktiven Steroide können erfindungsgemäß zu folgenden injizierbaren Präparaten verarbeitet werden:
2,00 % Gew/Vol
0,015
Beispiel 1
Zusammensetzung
aktives Steroid (Teilchengröße; ^100μ; 10-75% >
5[x)
Benzalkoniumchlorid (wasserfreies Äquivalent) Tween 80 (Polyoxyäthylen-(20)-sorbitan
mono-oleat)
Tween 81
Tween 81
Hydroxyäthylcellulose
Natriumdihydrogen-phosphat (Dihydrat)
Dinatriumhydrogen-phosphat (wasserfrei) Natriumchlorid
Benzylalkohol
Wasser zur Injektion auf
Natriumdihydrogen-phosphat (Dihydrat)
Dinatriumhydrogen-phosphat (wasserfrei) Natriumchlorid
Benzylalkohol
Wasser zur Injektion auf
pH 6,0 - 7,0
Das Natriumchlorid und die Phosphate werden mit der Hydroxyäthylcellulose,
gelöst in Wasser, versetzt mit Benzylalkohol, vermischt, und die Lösung wird anschließend gesiebt oder filtriert
und im Autoklaven zur Herstellung des Vehikels für die Suspension sterilisiert. Die Tweens und das Benzalkoniumchlorid
werden zusammen in einem geringen Teil des verfügbaren Wassers gelöst oder dispergiert, mit dem aktiven Steroid vermischt, und
I* 0 9 8 2 7 / 1 1 1 2
0,010 | I! |
0,005 | 11 |
0,100 | Il |
0,017 | It |
0,043 | Il |
0,710 | Il |
1,00 % | Vol/Vol |
100,00 |
240003B
die Suspension wird im Autoklaven 1 Std. bei 0,70 kg/cm
(10 psi) sterilisiert.
Das.sterile Yehikel und die Steroidsuspension werden anschließend
aseptisch vermischt und mit hoher Scherkraft gerührt. Die Suspension wird mit Wasser auf das Volumen aufgefüllt,
gesiebt und in Ampullen von 3, 4- oder 5ml, die jeweils
20 mg/ml aktives Steroid enthalten, gefüllt.·
Ähnliche Präparate können in Ampullen von 1,2,3,4 oder 5 ml, die 50 mg/ml aktives Steroid enthalten, oder in Ampullen von
2,3>4 oder 5 ml, die jeweils 30 mg/ml aktives Steroid enthalten,
hergestellt werden.
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Steroid 21-Adamantan-1'-carboxylat der FormelCH2OCO/worin R eine Methylgruppe in der ^L - oder ß-Konfiguration, eine Methylengruppe oder (wenn X und Y jeweils Chloratome darstellen) ein öl -Chloratom ist; X ein Chlor- oder Fluoratom darstellt; und Y eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration, eine Ketogruppe oder (wenn X ein Chloratom darstellt) ein Chloratom bedeutet, wobei jedoch, wenn X ein Fluoratom ist, R die Bedeutung von Methylen hat/, und das 21-Adamantan-1"-carboxylat von Prenisolon, Hydrocortisons Paramethason oder Fluorandrenolon.Verfahren zur Herstellung der 21-Adamantan-1'-carboxylate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 21-Hydroxysteroid oder ein reaktives Derivat davon4 0 9 8 2 7/1112mit Adamantan-1'-carbonsäure oder einem reaktiven Derivat . davon verestert wird.3. Pharmazeutische und veterinärmedizinsche Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform', dadurch gekennzeichnet, daß jede DQsiseinheit 50 bis 500 mg eines 21-Adamantan-1r-carboxylats gemäß Anspruch 1 enthält.4. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 50 bis 200 mg des 21-Adamantan-1'-carboxylats enthält.5. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur parenteralen Verabreichung geeignet sind.6. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur intramuskulären Verabreichung geeignet sind.7. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein steriles, wäßriges Vehikel enthalten.8. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7 in Form von Ampullen oder Pläschchen.9. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeich-. net, daß jede Dosiseinheit 50 bis 500 mg Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat enthält.10. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichx net, daß jede Dosiseinheit 50 bis 500 mlg Prednisolon- oder Beclomethason-21-adamantan-1'-carboxylat enthält.409827/1112 /
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