DE1643033A1

DE1643033A1 - Steroidester,Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1643033A1
Application number: DE1967SC041129
Authority: DE
Inventors: Finckenor Lawrence E; Collins Elliott J; Shapiro Elliot L
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1966-08-11
Filing date: 1967-08-10
Publication date: 1971-01-07
Also published as: US3422193A; FR1566176A; CH504423A; NL6710908A; FR8355M; DE1643033B2; DK120190B; GB1193464A

Description

Patentanwälte

Dr.*lng. von Kreisler Dr.-lne. SchörtvrtM

^i^bÄE^F 1843033

JULY-25-1967

926-PTG-l

HS-rb

SCHERICO LTD., Luzern, Schweiz

Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen

Die Erfindung betrifft eine Klasse therapeutisch wirksamer Steroide der Pregnanreihe, Verfahren zur Herstellung dieser Steroide und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen. Insbesondere betrifft die Erfindung 17a-Carbonsäureester von Steroiden der Pregnanreihe, Verfahren zur Herstellung der Ester und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen.

Entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe sind bekannt und werden in der Medizin bei der Behandlung von Entzündungen, Rheumatismus und anderen Krankheiten verwendet. Unter den ersten dieser Steroide, für die enztUndungshemmende Wirksamkeit und Brauchbarkeit bei der Therapie besonders von Entzündungen gezeigt wurde, waren Verbindungen, die durch folgende Merkmale gekennzeichnet waren: eine 4-ständige Doppelblndung oder

009882/2156
-1-

JULY-25-1967

926-FTG-2

HS-rb

Doppelbindungen in den Stellungen 1 und 4, 3- und 20-ständige Ket oasauerstoffatome, eine 17a-Hydroxylgruppe, ein Ketonsauerstoffatom oder eine ß-Hydoxylgruppe in Stellung 11 und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe in Stellung 21. In den letzten Jahren haben auch Verbindungen der Pregnanreihe mit 9a- und llß-ständigem Halogen als entzündungshemmende Mittel an Interesse gewonnen.

Es wurde nun gefunden, dass eine 17a-ständige Carbonsäureestergruppe gewissen 9a,llß-Dihalogen-l6a-niedrig-allorl' steroiden der Pregnanreihe besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften verleiht. Die bemerkenswerteste dieser Eigenschaften ist eine verstärkte entzündungshemmende Wirksamkeit, so dass die 17a-Carbonsäureesterderivate der 9a,llß-Dihalogen-l6a-niedrig-alkylverbindungen als Klasse gegenüber den entsprechenden freien 17a-Hydroxyverbindungen eine stärkere entzündungshemmende Wirksamkeit zeigen.

Gegenstand der Erfindung ist demnach insbesondere die neue Verbindungsklasse der 9&>Hß-Dihalogen.-l6a-niedrig-alkyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dione und ihrer 4-Pregnen-Analoga mit einer 17a-ständigen Carbonsäureestergruppe. Die Verbindungen können im Steroidkern noch in anderen Stellungen, insbesondere in 6a-Steilung, Substituenten tragen.

009882/2156

926-FTG-3 HS-rb

Innerhalb dieser Klasse von ΓΓα-Carbonsäureestern sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I von besonderer Wichtigkeit t

Darin bedeuten X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatomen R eine ,Niedrig-Alkylgruppe, R¹ ein Acylradikal und W Wasserstoff, Halogen oder eine Niedrig-Alkylgruppe.

Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen benutzte Ausdruck "Niedrlg-Alkyl" bedeutet durchwegs eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen. Die bevorzugte Niedrig-Alkylgruppe in der l6a-Stellung und, wenn W Niedrig-Alkyl ist, in der 6a-Stellung ist Methyl.

Bevorzugt unter den Verbindungen der Pormol I sind die 17a-Carbonsäureester von 6a-W'-9aillß-Dihalogen-, insbesondere -90,1Ip-DiChIOr-, -l6a-methyl-l,ⁱl-pregnadien-17ai21-diol-3j20-dionverbindungcn, in denen W¹ Viasserstoff, Fluor, Chlor odu-r Methyl bedeutet. Dio Bedeutung dieser besonders bevorzugten Verbindungen rührt von ihror durch pharmakologischo und andere Tests gezeigten ungewöhnlichen entzündungshemmenden Wirksamkeit her, worin sie den entsprechenden 9a,llß-Dihalogcnvcrbindungen. mit einer freien 17a-Hydroxygruppe überlegen sind. Ferner ist dio entzündungshemmende Wirksamkeit dieser Verbindungen der von

~⁵~ 009882/2156

JULY-25-1967 926-FTG-4 U HS-rb

enstprechenden 16-Desmethyl-Analoga überlegen und länger andauernd .

Das 17<z-ständige Aeylradikal enthält in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Dieses Aeylradikal kann zum Beispiel ein gesättigtes oder ungesättigtes, gorad- oder verzweigtkettiges aliphatisches oder ein' gesättigtes oder ungesättigtes cycloaliphatisches Radikal sein. Geeignete Acylradikale leiten sieh zum Beispiel von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobutt er säure, Valoriansäure, Isovaleriansäure, 2-Methy!buttersäure und Cyclopropylcarbonsäurc ab.

Die folgenden Verbindungen sind Beispiele bevorzugter crfin— dungsgemässer 17a-Ester: 9cijllß~Dichlor-l6a-methyl-l,4-prognadien-lTa^l-diol-JiSO-dion-lT-acetat; 9a,llß-Dichlor-l6amothyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3i20-dion-17-propionat; Qa₃ llß-Dichlor-l6a-mothyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3_J20-dion-17-butyrat; 9a,llß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isobutyratj 9a,llß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadion-17ot,21-diol-3,20-dion-17-valerat; 9a,llß-Dichlor-l6amothyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isovalerat; 9a, llß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 9a,llß-Dichlor-loa-methyl-l,4-prognadien-17e,21-dlol-3,20-dion-17-cyclopropyl-carboxylat; 9a,llß-Difluor-Analoga der voranstuhenden Verbindungen; 9a-Fluor-llßchlor-Analoga der voranstehenden Verbindungen; 9<*-Chlor-llßbrom-Analoga der voriins tonend en Verbindungen; 9a-Brom-llß-fluor Analoga der voranstuhenden Vorbindungen; 6a-Pluor-9ot,llß-dichlor-l6α-methyl-l_ί4-ρregnadien-17α,21-diol-3_J20-dion-17-acetatj 6a-Pluor-9otillß-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-\,^s" 17a,21-diol-3,20-dion-17-propionat; öa-Pluor^a^lß-dichlorl6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat; 6a-Pluor-9a,llß-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6a-Pluor-9a,llß-dichlor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-valerat; 6a-Pluor-

₄ 009882/215S

926-PTO-5

-- HS-rb

9a,ll&-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isovalerati öa-Fluor^aAlß-dichlor-loa-methyl-l^-pregnadien-17cii21-.diol-3i20-dion-17-(2 methylbutyrat); 6a-Fluor-9a, Ilß-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-cyclopropylcarboxylat; 9^ajHß-Difluor~Analoga der voranstehenden ^-Fluorverbindungen; 9a~Fluor-llf}-chlor-Analoga der voranstehenden ^-Fluorverbindungen; 9a-Chlor-llß-brom-Analoga der voranstehenden 6a-Fluorverbindungen, 9a-Brom-llß-fluor-Analoga der voranstehenden 6a-Fluorverbindungen; 6a,9«#llß-Trichlor-l6α-methyl-l_J4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-17-acetat; 6a,9a,llß-Trichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3i20-dion-17-proplonat; 6a,9ciillß-Trichlor-l6a-methyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat; 6a,9a,llß-Trichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17Ä,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6a,9ö,llß-Trichlor-l6a-raethyl-l,4-pregnadien-17oti 21-diol-3,20-dion-17-valerat; 6a,9a,llß-Trichlor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-17a*21-diol-3,20-dion-17-isovalerat; βα,9α,llß-

(2-methylbutyrat); 6a,9a,llß-Trichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-cyclopropylcarboxylat; 9a,llß-Difluor-Analoga der voranstehenden'6a-Chior-verbindungenj 9tt-Fluor-llßchlor-Analoga der voranstehenden 6a-Chlor-verbindungen; 9^t-ChIOi?- llß-brora-Analoga der voranstehenden 6a-Chlor-verbindungen; 9a-Brom-llß-fluor-Analoga der voranstehenden 6a-Chlor-verbindungen; 9a,llß-Dichlor-oa,l6a-dimethyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3>20-dion-17-acetat; 9a,llß-Dichlor-6a_Jl6a-dimethyl-l_>4-pregnadien 17a,21-diol-3,20-dion-17-propionat; 9a*llß-Diohlor-6a,l6adimethyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat; 9α,11β-Dichlor-6a,l6a-dimethyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3*20-dion-17-isobutyrat; 6a,llß-Dichlor-6a,l6a-dimethyl-l_i4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-valerati 9a,llß-Dichlor-6a,l6a-dlmethyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isovalerat¹i 9a,llß-■Dichlor-6a,lβa-dimethyl-l,4-pregnadien-17a,2I-diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat); 9a,llß-Dichlor-6a,l6a-dimethyl-l _t 4-pregnadlen-17ct,21-diol-3,20-dion-17-cyclopropyl-carboxylat; 9a,llß-Difluor-Analoga der voranstehenden βα-Methyl-verbindungen; 9a-Pluor~llß-chlor-Analoga der voranstehenden βα-Methyl-verbin-

_c 009882/21SI

" ^D " ©AD

JULY-25-1967

_f 926-FTG-5 a

t HS-rb

• düngen; 9a-Chlor-llß-brom-Analoga der voranstehenden 6α-Methyl-: verb indungen; und 9a-Brom-llß-fluor-Analoga der voranstehenden 6a-Methyl-verbindungen.

Wie zuvor erwähnt, zeigen die 17a-Carbonsäureester der 9a,llß-Dihalogensteroids, insbesondere die 17<x-Ester der 6a-W^!-9<x, llfr-Dihalogen-, zum Beispiel -9a,llß-Diohlor-, -loa-methyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3i20-dion-verbindungen (mit W'= Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl) eine starke entzündungshemmende Wirkung, die im allgemeinen um ein Vielfaches grosser als die der entsprechenden freien 17a-Hydroxyverbindungen ist.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Monoesterverbindüngen wurde in vivo an Hunden bestätigt, wobei man pharmakologische Standardtests durchführte, zum Beispiel den Intrakutanversuch ("intracutaneous pouch assay") und klinisch bei lokaler Anwendung den McKenzie-Test (siehe McKenzie und Atkinson, Topical Activities of Betamethasone Esters in Man. Arch. Derm. 1964, Vol. 89, 741-746).

009882/2156

- 5 a -

BAD ORiGfNAL

JULY-25-1967 6β

HS-rb

Bei dieser Untersuchung der therapeutischen Wirksamlce.it der neuen 17a-Monoesterverbindungen fiel die ungewöhnliche Eigenschaft auf, dass sie bei oraler Verabreichung an Hunden eine verstärkte Wirkung zeigen. Ferner hält die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen nach einer einzigen oralen therapeutischen "Dosis 24 Stunden lang an. Bezeichnenderweise zeigen ■die 17a-Ester diese andauernde Wirksamkeit ohne Ausbleiben einer raschen Wirkung. Ergebnisse von Parallelversuchen, bei denen die Staramalkohole und die entsprechenden 17<x-Esterverbindungen benutzt wurden, zeigen keine Zeitunterschiede beim Beginn von Eosinopenie. Die 17»-Esterverbindungen zeigen Jedoch eine Eodnopente?irkuhg noch lange nach dem Aufhören der Wirkung der freien 17a-Hydroxy-Analoga. Eosinopenie wird allgemein als Anzeichen wirksamer Corticoid-Entzündungshemmungstherapie aner- ' kannt und wird oft als empirisches Mass für Entzündungshemmungswirksamkeit verwendet.

Die 17a~Ester sind nicht nur im Vergleich zu ihren 17a,21-Diol-Analoga als entzündungshemmende Mittel überlegen; sie sind, wie Tests zeigen, dabei auch wirksamer als eine 21-Monoesterverbindung, wie Prednisolon-21-acetat. Gibt man etwa Hunden eine einzige orale therapeutische Dosis von 9otjllß-Dichlorl6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,2l-diol-3,20-dion-17-butyrat, so kann man eine länger andauernde entzündungshemmende Wirkung beobachten als jene bei zehnmaliger Gabe von therapeutischen Dosen von Prednisolonacetat. Diese 17a-Esterverbindungen zeigen auch eine stärkere und länger andauernde orale Wirksamkeit als ihre 16-Desmethyl-Analoga.

Die sowohl hohe als auch lang andauernde Wirksamkeit dieser 17a-Ester ermöglicht das Erreichen und Aufrechterhalten einer

__β_ 009882/2156

BAD ORIGINAL

JULY-25-1967 926-FTG-6a Jf HS-rb

angemessenen entzündungshemmenden Wirkung bei einer Minimaldosis-Therapie, wobei einerseits die bewirkte Linderung verstärkt und andererseits die Wahrscheinlichkeit des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen vermindert wird.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 17a-Carbonsäureesterderivate. Srfindungs-· gemäss können diese hergestellt werden, indem entweder

(a) eine entsprechende 9a,llß-Dihalogen-l6a-niedrig-alkylverbindung mit substituierter 21-ständiger Hydroxygruppe in die entsprechende Verbindung mit freier Hydroxygruppe übergeführt wird·; oder

(b) ein entsprechender 9a,llß-Dihalogen-l6a-niedrig-alkyl-17a,21-orthoester in den entsprechenden 17a-Monoester übergeführt wird; oder

(c) ein entsprechendes 16a-Niedrig-alkyl-1,4,9(ll)-pregnatrien in den Stellungen 9a und llß dihalogeniert wird.

Je nach dem speziellen Fall ist dabei die eine oder andere der genannten Alternativmethoden bevorzugt.

Zum Beispiel kann man von einem Ausgangsstoff ausgehen, der sich von der gewünschten 17a-Esterverbindung nur durch eine substituierte^ beispielsweise veresterte. Hydroxygruppe an Stelle der freien Hydroxygruppe in der Stellung 21 unterscheidet. Ein Beispiel für diesen Verbindungstyp sind 6a-W-9a,llß-Dihalogen-

dicarbonsäureesterverbindungen. Dabei besteht das Verfahren in der Umwandlung der 21-ständigen Gruppe, zum Beispiel eines 21-Esters, in eine freie Hydroxygruppe.

Aehnlich besteht das Verfahren bei Verwendung eines 17a,21-Orthoesters als Ausgangsstoff in der Umwandlung in die entsprechende 17a-Esterverbindung.

-6a. 009882/2156

JULY-25-1967 926-FTG-7 η HS-rb

643033

Man kann in das Verfahren auch eine Verbindung einsetzen, die sich von der gewünschten Verbindung durch eine 9iH~Doppelbindung an Stelle der 9&iHß-Dihalogengruppierung unterscheidet. Ein Beispiel für diesen Verbindungstyp sind 6a-W-l6a-Niedrigalkyl-1,4,9(li)-pregnatrien-l?a,2!-diol-3,20-dion-17a-carbonsäureesterverbindungen. Dabei besteht das Verfahren in der Halogenierung nach bekannten Verfahren, wobei Halogen in die Stellungen 9a und llß eingeführt wird.

Man wandelt eine veresterte oder anders substituierte 21-ständige Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe üblicherweise durch selektive Hydrolyse in Stellung 21 um. Zweckmässig erfolgt die Hydrolyse durch Behandeln der Verbindung mit einer Lösung einer Säure in einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Für diesen Zweck ist wässrige Perchlorsäure in einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel in Methanol, besonders geeignet, doch können auch andere Säuren und andere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan und Tetrahydrofuran, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen praktisch inert sind, verwendet werden.

Die in diesem Hydrolyseverfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind leicht erhältlich. 17a*21-Diester können zum Beispiel aus dem entsprechenden 17a*21-Diol nach bekannten Veresterungsverfahren hergestellt werden, wobei man beispielsweise von einer geeigneten Carbonsäure oder ihrem Halogenid oder Anhydrid ausgeht.

Die 17<x,21-Dibutyratester von 6a-W~9&>llß-Dihalogen-l6a-niedrigalkyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3₄20-dionverbindungen können beispielsweise durch einstündige Reaktion des entsprechenden Diols mit einer Mischung von Buttersäure und Trifluoressigsäureanhydrid bei ungefähr 80 bis 100⁰C hergestellt Vferden. Das so hergestellte 9ct#Hß-Dlchlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,80«dion-17a._s21-dibutyrat wird zweckmässig durch

009882721SS

-7- BAD ORIGINAL

JULY-25-1967 926-FTG-8 HS-rb

Hinzufügen von Wasser aus der Re akt ions mi se hung ausgefällt;. Der Niederschlag kann dann durch Filtration abgetrennt werden und, falls gewünscht, durch Umkristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel aus Methanol, Aethanol, Aceton, Essigsäureäthylester, Aceton-Hexan, Aether-in-Hexan, oder durch Chromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, zum Beispiel Silicagel oder Magnesiumsilicat, gereinigt werden. Durch Reaktion mit anderen aliphatischen Carbonsäuren, zum Beispiel mit Essigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Isovaleriansäure oder Cyclopropylcarbonsaure, erhält man in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid oder mit dem entsprechenden Säureanhydrid' in Pyridin -in ähnlicher Weise die entsprechenden Diester, zum Beispiel das Acetat, Propionat, Isobutyrat," Valerat, Isovalerat oder Cyclopropylcarboxylat.

Unterwirft man daraufhin den 17a,21-Diester fc.B. 17«,21-Dibutyrat) einer selektiven Säurehydrolyse, so erhält man die 17a-Monoesterverbindung.

Diese Veresterung und selektive Hydrolyse ist für die Herstellung von 17a-Estern der Formel I im folgenden Reaktionsschema zusammengefasst:

-8-

009882/2156

JULY-25-1967

926-FTG-9

HS~rb

In den Formeln II und III haben X,Y,W,R und R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R ist identisch R'.

In einem Alternativverfahren zur Herstellung der 17a,21-Diester-Ausgangsverbindungen aus den entsprechenden 17a,21-Diolen wird die 21-ständige Hydroxygruppe zuerst nach irgendeinem bekannten Veresterungsverfahren geschützt, zweckmässigerweise durch Umwandlung in eine Esterfunktion, zum Beispiel in ein Acetat, und die 21-Esterverbindung selektiv an Stellung 17 verestert. Die Veresterung der 17a-ständigen freien Hydroxygruppe kann durch Behandlung des 21-Monoesters, zweckmässig 1 bis Stunden lang bei Zimmertemperatur, mit einem Acyliermittel erzielt werden, das zum Beispiel Trifluoressigsaureanhydrid, einen stark sauren Katalysator und eine entsprechende Carbonsäure enthält. Geeignete stark saure Katalysatoren sind solche Säuren, die in wässriger Lösung praktisch vollständig ionisiert sind und unter Verwendung eines stark sauren Farbindikators titriert werden können, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Salzsäure und Schwefelsäure. Die nach diesem Verfahren im allgemeinen in guten Ausbeuten erhaltene 17a,21-Diesterverbindung wird dann einer selektiven Säurehydrolyse unterworfen, um die 21-ständige Esterfunktion zu verseifen und den gewünschten 17ot-Monoester zu erhalten. Dieses Verfahren ist für die Herstellung der 17«-Ester der Formel I im folgenden Reaktionsschema zusammengefasst:

009882/2156

-9-

JULY-25-1967

926-FTG-lO

HS-rb

CHpOR² f

C=O

Veresterung

an Stellung O

—- R

IV

Veresterung
an Stellung 17

CH₂OR C«0

-■■-- 0R^! ,—-R

Hydrolyse des 21-Esters

In den Formeln IV und V haben X, Y, W, R und R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R ist ein Acylradikal, das von R^f verschieden sein kann.

Die 17a,21-0rthoester-Ausgangsverbindungen sind auch leicht zugänglich; sie werden üblicherweise aus dem entsprechenden 17α,21-01ο1 durch Reaktion mit einem Alkylester einer Orthocarbonsäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators und eines geeigneten organischen Lösungsmittels erhalten, das keine Hydroxygruppen enthält. Der stark saure Katalysator kann zum Beispiel eine der zuvor in diesem Zusammenhang erwähnten Säuren sein, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Geeignete hydroxygruppenfreie organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und

009882/2156

-10-

JULY-25-1967 926-FTG-ll

HS-rb

1β43033

N-Methy!pyrrolidon. Benzol ist das für die Orthoesterbildung am häufigsten gebrauchte Lösungsmittel, obwohl die anderen erwähnten Lösungsmittel mit Vorteil für Diole verwendet werden können, die in Benzol nicht besonders löslich sind. Man wandelt den Steroidorthoester durch milde Hydrolyse in Gegenwart einer schwachen Säure, zum Beispiel in wässriger Essigsäure-, in die gewünschte 17<x-Monoesterverbindung um. Man kann den 17a-Ester dadurch isolieren, dass man ihn durch Hinzufügen von Wasser niederschlägt oder nach Verdünnung mit Wasser mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und aus den Auszügen gewinnt. Dieses Verfahren ist für die Herstellung von 17a-Estern der Formel I im folgenden Reaktionsschema zusammengefasst:

CH₂O

Veresterung

VI

In der Formel VI haben X, Y, W, R und R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I oben und R^ ist ein Alkylradikal, wie zum Beispiel Methyl.

Enthält die Ausgangsverbindung eine 9(H)-Doppelblndung, zum Beispiel irn Falle eines 6a-^"l6a-Uethyl-l^₃S(Il)-pregnatvlen-17a,21-diol-3,20-dion-17a-esters, so kann sie leicht nach bekannten Verfahren selektiv ssur 9a,llß-Dihalogenfunktion halogeniert werden.

-11-

009882/21SS

JULY-25-19Ö7

AU 926-FTG-12

HS-rb

Geeignete Halogenierungsverfahren sind unter anderen üie in der deutschen Patentschrift 1175 668 beschriebenen, die generell die Reaktion der Pregnatrienverbindung mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, und die ans chi ies s ende Isolierung der 9ct.^llß-Dihalogenverbindung zum Inhalt haben. Die in den voranstehenden Verfahren gebrauchten Halogenierungsmittel sind (a) molekulare glaichatoinige ISLogene^wie Chlor oder Brom, (b) molekulare Halogendonoren, wie die Additionsverbindungen Pyridiniumbromidperbromid, Jodbenz oldichlorid und p-Jodtoluoldichlorid, (c) Interhalogenverbindungen, wie Jodmonochlorid, (d) Mischungen von Reagenzien, die einen positiven Halogendonor, wie ein molekulares Halogen oder eine Verbindung wie N-Chlorsuccinimid und N-Bromacetamid, zusammen mit einem Halogenidion enthalten, das eine gleiche oder grössere Elektronegativität als die des positiven Halogendönors hat, und (e) Fluoriermittel, wie Schviermetallpolyfluoride, zum Beispiel Bleitetrafluorid oder Mischungen von Schwermetalloxiden mit Fluorwasserstoff. Zum Beispiel kann die Einführung von Chloratomen in die Stellungen 9a und llß durch Chlorierung nach diesem Verfahren erfolgen, indem man die Pregnatrienverbindung mit einem Chlorierungsmittel reagieren lässt, beispielsweise mit Chlor oder mit N-Chlorsuccinimid/ Chlorwasserstoff, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Eisessig oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, unter Zusatz einer tertiären organischen Base, wie Pyridin. Man führt das 9iH-Dlhalogenierungsverfahren zweckmässig bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 5 bis 50°C · und einer Reaktionsdauer im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden aus, je nach der Reaktivität der Reagenzien.

Dieses Verfahren ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel I am Beispiel der 9a,llß-Dichlor~17a-ester-verbindungen der Formel I¹ im folgenden ReaktIonsschema susammengefasst:

009882/2156 ^{BAD 0RIGINAL}

JULY-25-1967

926-FTG-I3 HS-rb

CH₂OH

In den Formeln VII und I¹ haben W, R und R' dieselbe Bedeutung

₂
wie in Formel I oben und R ist identisch R^f.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

009882/2156

JULY-25-1967

926-PTG-14

HS-rb

Beispiel 1

3,20-dion

A. 6,0 g 6α-Fluor-l6α-methyl-l,4-pregnadien-llß,17α·,21-triol~ 3,20-dion-21-acetat werden in 30 ml Dimethylformamid und 30 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 8o C erhitzt, 5*0 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt und die Temperatur eine Stunde lang auf 80°C gehalten. Zur Mischung werden einige Eisstücke gegeben und die Reaktionsmischung in heftig gerührtes Eiswasser gegossen und so das Produkt niedergeschlagen. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, das Produkt getrocknet und dann aus Aceton-Hexan umkristallisiert und so 6a~Fluor-l6a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten.

B. 4,12 g des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen 6a-Pluor-l6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion- 21-acetat werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, welches 4,0 ml Pyridin enthält. Eine Lösung von 7Ö0 mg Chlor in 14,7 ml Tetrachlorkohlenstoff wird zur Steroidlösung bei -15°C hinzugefügt. Man hält die Reaktionsmischung 30 Minuten auf -15°C und lässt sie dann Zimmertemperatur annehmen. Danach wird die Lösung mehrmals mit Wasser, verdünnter Säure und wiederum mit Wasser extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um ihr Volumen zu verkleinern. Gleichzeitig fügt man Hexan hinzu und erhält so einen dicken Kristallbrei. Dieser Brei wird auf 0⁰C gekühlt und eine Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wird filtriert und dann mit Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation als Aceton erhält man 6a-Pluor-9a,llß-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat.

009882/2156

JULY-25-1967 926-FTG-15 Λ T HS-rb

C. 150 mg des nach Teil B dieses Beispiels, erhaltenen Produktes werden in 10 ml Methanol und 0,27 ml 70 #-iger Perchlor säure gelöst. Die Reaktionsmischung wird dann l8 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. 100 ml einer 5 #-igen Salzlösung wird dann hinzugefügt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wird mit einer 5 #-igen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen und der Auszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiI trat zu einem Kristallbrei eingeengt. Der Brei wird über Nacht auf 0⁰C gekühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und das Piltrat mit wenig Diäthyläther gewaschen. Das so erhaltene

3,20-dion wird bei 60°C getrocknet.

Das Verfahren des voranstehenden Beispiels ist von allgemeiner Anwendbarkeit für die Herstellung von 17«,21-DIoI-Ausgangsverbindungen, die in die gewünschten 17«-Monoesterverbindungen umgewandelt werden können. Zum Beispiel kann das Verfahren auf geeignete 6a-substituierte Verbindungen angewendet werden, wobei man etwa folgende Verbindungen erhält: 6a-Chlor-9a,llßdichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion, 6α,ΐ6α-Dimethyl-9a,ll$-dichlor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion und 9aallß~Dichloro-l6a-raethyl-l,4-pregnadien-17ct,21-diol-3,20-dion.

Beispiel 2

9α,llS-Dlchlor-l6o-methyl-l,4-pregnadien-17α,gl-diol-3,20-d ion-17-propionat

A. 8,5 g von nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhältlichem 9a,llß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion werden in 85 ml Propionsäure gelöst. 30 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden unter Rühren hinzugefügt und die Mischung auf einem Dampfbad auf 80°C erhitzt. Man erhitzt und rührt eine Sfeunds* Dann wird die Mischung auf 50⁰C abgekühlt,

009882/2158

-15-

JULY-25-1967

926-FTG-16

HS-rb

25 ml Wasser hinzugefügt und die Lösung 10 Minuten gerührt, währenddessen das Anhydrid hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und langsam in 85O ml heftig gerührtes Eis/Wasser gegossen. Das Produkt wird mit 35O ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird dann mehrmals mit Wasser, 5 $-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Der Auszug wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, der dann in Essigsäureäthylester gelöst und daraus kristallisiert wird, um so 9a,llß-Dichlor-l6a-methyl-l,²l·- pregnadien-17ot,21-diol-3>20-dion-17*21-dipropionat zu erhalten.

B. 5 S des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen Dipropionats werden in 350 ml Methylalkohol gelöst und 9*0 ml 70 %-ige Perchlorsäure hinzugefügt. Die entstandene Mischung wird l8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 5 Volumenteilen Salzwasser verdünnt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Auszug mit Wasser, einer 5 ^-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zuletzt wiederum mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Die organische Lösungsrnittelschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird in Essigsäureäthylester unter Rückfluss gelöst, die heisse Lösung filtriert, das Filtrat zu einem Kristallbrei eingeengt und auf 5°C abgekühlt. Die kristalline Suspension wird dann filtriert, und man erhält so 9a,llß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-propionat.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Teils A des voranstehenden Beispiels lässt man 6a,9a,llß-Trichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17aj21-dLol-3,20-dion mit Propionsäure in Gegenwart von Trifluor-

009882/2156

-L6-

JULY-25-1967

926-PTG-17

HS-rb

essigsäureanhydrid reagieren, um 6a,9°iillß-Trichlor-l6amethyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17,21-dipropiohat zu erhalten. Dieser Di-ester wird dann mit einer Perchlorsäure-Alkohol-Lösung nach dem Verfahren des Teils B des voranstehenden Beispiels behandelt, wobei die 21-Estergruppe selektiv hydrolysiert wird und man 6a,9a,116-Trichlor-l6amethyl-1 „ 4-pregnadien-17<x, 21-diol-j5> 20-dion-17-propionat erhält.

Beispiel 4

9a,110-DiChIOr-Oa,loa-dimethyl-l,^—pregnadien-17a,21-diol-5, 20-dion-17--butyrat

A. ^HΛ g des nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen 9^α*11β-Οΐοη1θϊ*-βα,l6a-dimethyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dions werden in 525 ml Benzol gelöst, 17 ml Trimethylorthobutyrat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden hinzugefügt und die erhaltene Mischung 30 Minuten unter Rückfluss gerührt. 5,0 g festes Natriumhydrogencarbonat und 5,0 ml Triäthylamin werden hinzugefügt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Dann wird das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt, um so den 17,21-Methyl-orthobutyratester der Ausgangsverbindung zu erhalten.

B. Der in Teil A dieses Beispiels erhaltene 17,21-Methylorthobutyrat-Rückstand wird in 175 ml einer 95 #igen wässrigen Essigsäure unter Aussenkühlung gelöst. Die Lösung wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Produkt durch Hinzufügen von 10 Volumenteilen Wasser ausgefällt wird. Der Niederschlag wird auf einem geeigneten Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser säurefrei ist. Das Produkt wird dann getrocknet und aus Aceton-Hexan kristallisiert und so gereinigtes 9a,116-Dichlor-

009882/2156

- 17-

BAD ORfGiNAL

JULY-25-1967 926-PTG-18 · HS-rb

pregnadien-lTa^l-diol-^^O 17-butyrat erhalten.

Beispiel 5

^ 21-diol-3 , 20-dion-17-valerat

A. 2,0 g öa-Fluor^a, 110-dichlor■-l6α■··methyl-l,4■-pregnadien-17α,21-.diol-3,2O-dion-21-acetat werden in 20 ml Valeriansäure und 7 ml Trifluoressigsäureanhydrid gelöst. Die erhaltene Mischung wird auf einem Dampfbad eine Stunde lang auf 80°C erhitzt und dabei gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung . auf 50⁰C abgekühlt, zu ihr 5 ml Wasser gefügt und die Lösung 10 Minuten gerührt. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren in 200 ml Eis/Wasser gegossen.

Das Produkt wird mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridauszug mit Wasser, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, bis der Auszug neutral ist. Dann wird der Auszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung zu einem Rückstand eingeengt.

B. Man löst diesen Rückstand in l40 ml Methanol, fügt 3,6 ml 70 #-ige Perchlorsäure hinzu und lässt die Mischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird dann in 1400 ml einer 5 #-igen Salzlösung unter Rühren gegossen, dann das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und der Auszug mit Wasser neutral gewaschen. Er wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung unter Zugabe von Hexan eingeengt, bis ein Kristallbrei von 6a-Pluor-9a,Ilß-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-valerat erhalten wird. Dieser Brei wird über Nacht auf 0⁰C abgekühlt. Das Produkt wird filtriert und bei 6O⁰C getrocknet.

009882/2156

- 18 -

JULY-25-1967

926-PTG-19 HS-rb

16A3033

Die Verfahren der voranstehenden Beispiele 2 bis 5 sind allgemein anwendbar_s und man kann damit mit geeigneten Reagenzien erfindungsgemäss jede 17a-Esterverbindung herstellen.

Zum Beispiel kann man durch Einsetzen des entsprechenden 6a-W-17a,21-Diols und der entsprechenden Carbonsäure oder des entsprechenden Trialkylorthoesters der entsprechenden Carbonsäure und Anwendung der Verfahren der Beispiele 2 oder 4 oder durch Einsetzen des entsprechenden 6a-W-17oi-Hydroxy-21-esters und der entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung der Verfahren des Beispiels 5 andere 17a-Ester herstellen, wie zum Beispiel: 9a,llß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien- m 17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat; 9a,llB-Dichlor-löa-methyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 9a,llß-

17-valeratj 9a,llR-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a_J21-diol-3,20-dion-17-isovalerat; ga^llß-Dichlor-löa-methyl-l^- pregnadien-17a,21-diol-3_i20-dion-17-(2-methylbutyrat); 9a,118-Dichlor-6a,l6a-dim3thyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-propionatj ga^llB-Diohlor-oailö^ pregnadien-17a_i21-diol-5,20-dion-17-valerat;

butyratj 9a_J110-Dichlor-6a-dimethyl-l,4-pregnadien-17a_J21-diol 3,20-dion-17-isovalerat; 9a_illß-Dichlor-6a_Jl6a-dimethyl-1,4-pregnadien-17a, 21-α1ο1-3,20-dion-17- (2-tnethylbutyrat); 6α,9α,llB-Trichlor-l6a-methyl-l_J4-ρregnadien-17a_J21-diol-3,20-dion-17-acetat; 6a,9a,116-Trichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-dlol-3,20-dlon-17-butyratj 6a,9a,110-Trichlorl6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isobutyratj 6a,9a,lie-Trichlor-loa-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-valez!at; 6a,9a,llß-Trichlor-loa-methyl-l^-pregnadien-17a,21-dlol-3,20-dion-17-isovalerat; 6a,9a,113-Trichlorl6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat ); 6a-Pluor-9a,llß-dichlor-löa-methyl-l^-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-propionat; 6a-Pluor-9a,110-dichlorl6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat;

. ₁₉ _m 009882/2156

JULY-25-1967

- * 926-PTG-20

***-* HS-rb

6a-Pluor-9ct_illB-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a_i 21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat; 6a-Fluor-9a,HB-dichlor-loa-methyll_i4-pregnadien-17oc,21-diol-5_J.20-dion-17~isovalerat; und 6a-Pluor-9a,llß-dichlor-iea-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-(2-methylbutyrat).

Die erfindungsgemässen 17a-Ester können als Arzneimittel zweckmässig in der Form von therapeutischen Zubereitungen verwendet werden, die den Ester als aktives Ingredienz in Mischung oder in Verbindung mit einem Träger enthalten. Solche Zubereitungen sind ebenfalls Gegenstand.der Erfindung.

Für die lokale Anwendung, zum Beispiel für die Linderung von Entzündungen, sind die therapeutischen Zubereitungen meist in der Form von hydrophilen oder hydrophoben Salben, in der Form von Lotionen, die wässrig, nicht wässrig oder emulsionsartig sein können, in der Form von Cremes oder in der Form von Aerosolen. Geeignete Träger sind feste oder flüssige» organische oder anorganische Substanzen, die die 17-Ester nicht angreifen, zum Beispiel eine oder eine Mischung der folgenden Substanzen: Wasser, OeIe, Fette, Polyester, Fettsäuren, Polyalkylenglycole, Wachse und Gele. Im allgemeinen beanspruchen die erfindungsgemässen 17a-Ester den kleineren Anteil und der Träger den grösseren Anteil einer solchen therapeutischen Zubereitung. Insbesondere enthalten für lokale Anwendung geeignete Zubereitungen ungefähr OjOl bis 0,25 Gewichtsprozent Diester. Andere Substanzen, wie bakteriostatische Mittel, Pigmente* Parfüms und Anästhetika, die mit den 17a-Estern verträglich sind, können auch, falls erwünscht, in den Zubereitungen enthalten sein.

Die folgenden Beispiele 6 und 7 beschreiben erfindungsgemässe therapeutische Zubereitungen, die für lokale Anwendung geeignet sind.

009882/2156

" ²⁰" BAD ORIGINAL

JULY-25-1967

926-FTG-21

HS-rb

Beispiel 6

Die Zubereitung dieses Beispiels ist eine hydrophile wasserfreie Salbe.

Komponenten Gramm pro Kilogramm

Polyäthylenglycol (Molekulargewicht: 4000),

usp 365,0

Polyäthylenglycol (Molekulargewicht: 400),

usp 634,9 m

9a,llß-Dichlor-l6a-methy1-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17a-propionat ... 0,1

Parfüm nach Belieben

Die Salbe wird durch Zusammenschmelzen des Polyäthylenglycols 4000 mit dem Polyäthylenglycol 400 bei 60°C hergestellt. Die Glycolmischung wird .auf 55°C abgekühlt und das 9a,llß-Dichlor-I6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-r3,20-dion-17a-propionat hinzugefügt, während die Mischung gerührt wird. Das Parfüm wird dann hinzugefügt und die Mischung unter Rühren auf 30°C abgekühlt.

Beispiel 7 Die Zubereitung dieses Beispiels ist eine wässrige Lotion.

Komponenten Gramm pro Kilogramm

6a-Fluor-9a,Ilß-dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17a-propionat ... 1,0 ACRYSOL A3 850,0

(25 #-ige wässrige Lösung von Polyacrylsäure, erhältlich von der Firma Rohm und Haas)

Gereinigtes Wasser 149,0

Parfüm nach Belieben

009882/2156

-21-

JULY -25 -1967

926-FTG-22

HS-rb

Man bereitet die Lotion, indem man das öa l6a-methyl-l_J4-pregnadien-17ctj21-diol-3,20-dion-17a-propionat in Wasser dispergiert und die Dispersion zum ACRYSOL A3 bei Zimmertemperatur unter fortwährendem Rühren hinzufügt. Das Parfüm wird hinzugefügt und die Mischung gerührt, bis sie homogen ist.

Trotz der Tatsache, dass die 17«.-Esterverbindungen lokale entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, werden sie mit grossem Vorteil in der Form von Zubereitungen gebraucht, die für orale Verabreichung geeignet sind. In dieser Form können sie am besten die verlängerte Wirksamkeit zeigen, worin sich die erfindungsgemässen 17a-Esterverbindungen von den bisher be- kannten entzündungshemmenden Steroidmitteln unterscheiden.

Zubereitungen für orale Verabreichung sind üblicherweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren und Sirupen, wobei als geeigneter Träger beispielsweise Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Saccharose, Glycerin oder ein Alkohol Verwendung finde: Die folgenden Beispiele 8 bis 10 veranschaulichen einige erfindungsgemässe therapeutische Zubereitungen, die für orale Verabreichung geeignet sind.

Beispiel 8

Die Zubereitung dieses Beispiels ist in der Form von 5-mg-Tabletten

Komponenten Gehalt

(mg pro Tablette)

9a,llß-Dichlor-l6a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17-butyrat ... 5,0mg Stärke, wie sie für Nahrungsmittel
Verwendung findet 5*0 mg

Lactose (durch, -Versprühen getrocknet), USP 89,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

009882/2156

.₂₂. BAD ORIGINAL

JULY-25-1967

926-FTG-23 HS-rb

Zubereitung i

Das Steroid wird zu einer einheitlichen Korngrösse vermählen und mit der Stärke gemischt. Ein gleiches Gewichfcsteil Lactose wird hinzugefügt und bis zur Homogenität vermischt. Diese , Mischung wird in ein grösseres Mischgefäss gegeben, die restliche Lactose hinzugefügt und das Gemenge bis zur Homogenität gemischt. Man entnimmt der Mischung 10 bis 20 mg und vermischt dies mit dem Magnesiumstearat und gibt es zur Steroidmischung wieder zurück, welche dann bis zur Homogenität gemischt vjird. Danach wird die Mischung in die gewünschte Form verpresst.

Beispiel 9

Die Zubereitung dieses Beispiels ist in der Form von 5-rag-Kapseln.

Komponenten Gehalt

9a,llß-Dichlor-6a,l6a-dimethyl-l,4-pregnadien-

17a,21-diol-3,20-dion-17-propionat 5,0mg

Lactose (durch Versprühen getrocknet), USP ... 19^5 mg Magnesiumstearat, USP 0,5 mg

Gesamt 200,0 mg

Zubereitung;

Das Steroid wird zu einer einheitlichen feinen Korngrösse vermählen (150 bis 200 mesh) und dann mit ungefähr 10 % der Lactose in einem geeigneten Gefäss gemischt. Dieser Teil wird zur restlichen Lactose in einen geeigneten Mischbehälter gegeben und mit dem Magnesiumstearat bis zur Einheitlichkeit vermischt und zum Abfüllen von Hartschalendeckelkapseln ("hard shell slip capsules") verwendet.

SAO ORIGINAL 009882/2156

JULY-25-1967

926-ftg-24

Beispiel 10

Die Zubereitung dieses Beispiels ist in der Form eines Sirups (5 rag pro Teelöffel).

Komponente Gehalt

(mg pro ecm)

öa^ajllß-Trichlor-loa-methyl-l^-pregna-

dien-17a,21-diol-3,20-dion-17-isobutyrat.. 1,0

Saccharose, USP 150,0

Glycerin 350,0

Alkohol 50,0

Aroma '. nach Belieben

Farbstoff nach Belieben

Gereinigtes Wasser, USP ' ad 1,0 ecm

Zubereitung:

Das Steroid wird im Alkohol gelöst und dann zu einer Mischung der restlichen Ingredienzien hinzugefügt und bis zur Einheitlichkeit gemischt. Dann wird der Sirup filtriert, wobei man entweder Filterbetten ("filter pads") oder eine für das Aufklären geeignete Filterhilfe verwendet. Der so erhaltene klare Sirup wird in Flaschen von geeigneter Grosse abgefüllt.

Die wirksame Dosierung der Zubereitungen für orale Verabreichung hängt von der Schwere, dem Stadium und dem individuellen Merkmal eines jeden Falles ab und wird entsprechend vom behandelnden Arzt oder Tierarzt festgelegt. Im allgemeinen ergibt jedoch eine Dosierung von ungefähr 0,4 bis 2,0 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro 48 Stunden die erwünschte Besserung. Für Fälle, die man als subakut bezeichnen kann, sollte eine Dauerdosierung im niedrigen Dosierungsbereich genügen und in schweren oder schwerer gewordenen Fällen kann eine höhere Dosierung Anwendung finden.

009882/2156

-oll-

JULY-25-1957

926-PTG-25

HS-rb

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Zubereitungen für lokale und orale Verabreichung können die erfindungsgetnässen 17a-Esterverbindungen zur Linderung gewisser Entzündungen bei subkutaner, intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung zweckmässig in der Form einer wässrigen für Injektionen geeigneten Suspension sein.

Eine injizierbare therapeutische Zubereitung, in diesem Fall in der Form einer parenteralen wässrigen Suspension (25 mg pro ecm) wird im folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiel 11 Komponenten Gehalt

6a~Fluor-9a,llß~dichlor-l6a-methyl-l,4-preg-

nadien-17a,21-diol-3_J20-dion-17-valerat .... 25^00 mg

Methylcellulose, 15 cps, US? , .. 0,25 mg

Natriumcitrat-Dihydrat 30,00 mg

Benzylalkohol, N.F 9,00 mg

p-Hydroxybenzoesäuremethylester, USP l,8o rag

p-Hydroxybenzxiesäurepropylester., USP 0,20 rag

Injektionswasser^ USP ad 1,00 ecm A

Zubereitung (lOO ecm);

Man gibt ungefähr 25 ecm Wasser in ein Schüttelgefäss von geeigneter Grosse und erhitzt auf 85 bis 90⁰C. Dann fügt man langsam die Methylcellulose unter Schütteln hinzu, und fügt noch ungefähr 30 ecm kaltes Wasser zur Lösung, worauf sie auf 8 C abgekühlt wird.

Das Natriumcitrat-Dihydrat wird in Wasser gelöst und diese Lösung zur Methylcelluloselösung unter Rühren hinzugegeben.

009882/2156

-25-

JULY-25-19 6?

926-PTG-26

· HS-rb

Die p-Hydröxybenzoesäureester werden im Benzylalkohol bei 30⁰C gelöst und diese Lösung zur Natriumeitrat-Methylcellulose-Lösung hinzugegeben und die Mischung bis zur Einheitlichkeit gerührt. Diese Lösung wird sterilisiert, indem sie durch einen Sterilisierfilter in eine sterile Vorlage filtriert wird. Ungefähr 10 ecm der Lösung werden aseptisch entnommen und das Steroid'in der Lösung suspendiert. Der entstandene Brei wird bis zu einer Korngrösse von 0,05 ram vermählen und dann zum Ansatz hinzugefügt. Dann werden am Arbeitsgerät verbliebene Reste mit sterilem Wasser in den Ansatz gespült und das Volumen mit weiterem sterilem Wasser auf 100 ecm eingestellt. Die Suspension wird dann in sterile Ampullen von geeigneter Grosse unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

009882/2156

-26-

Claims

PATENTANSPRtTSCHB

diol-3,20-dionverbindungen mit einer 17a-ständigen Carb^nsäureestergruppe und ihre 4-Pregnen-Analoga .
2. Verbindungen nach Anspruch 1, die zusätzlich einen 6astandigen Substituenten haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, bei denen der 6a-ständige Substituent Halogen oder Niedrlg-Alkyl ist.
4. 1,4-Pregnadienverbindungen mit folgender allgemeiner Formel Ii

worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, R eine Niedrig-Alkylgruppe, R' ein Acylradikal und W Wasserstoff» Halogen oder eine Niedrig-Alkylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach .Anspruch 4, bei denen R Methyl ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5, wobei X und Y Chlor sind.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei W Wasserstoff ist. 009882/2156

-27-

JÜLY-25-1967

926-FTG-28

HS-rb
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 6>. wabe! W Chlor ist.
9. Verbinungen najch einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei W Methyl ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei VJ Fluor ist.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis UO, wobei das Acylradikal ein gesättigtes oder ungesättigtes gerad- »der verzweigtkettiges aliphatisches oder ein gesättigtes •der ungesättigtes cycloaliphatisches Acylradikal ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei das Acylradikal. ein bis fünf Kohlenstoffatome enthalt.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei sich das Acylradikal von Essigsäure, Propionsäure» Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, 2-Methylbuttersäure oder Cyclopropylcarbonsäure ableitet.
14. 9a,llß-Dichlor-16a-Biethyl-l,4-pregnadien-17a,21rdiol-3,20_i dion-17a-propionat.
15. eajgajllß-Trichlor-iea-methyl-l^-pregnadien-lVajai-diol-3,20-dion-17a-propionat.
16. 9a,llß-Dichlor-6a,16a-dimethyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17a-butyrat.
17. 6a-Fluor-9a,llß-dlchlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-17a-valerat.

009882/2156

■' '" ^ -28-

JULY-25-1967

M926-FTG-29 HS-rb
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass entweder"

(a) eine entsprechende 9ce₉llß-uihalogen»16a-niedrig-alkylverbindung mit substituierter 21-ständiger Hydroxygruppe in die entsprechende Verbindung mit freier Hydroxygruppe übergeführt wird| oder

(b) ein entsprechender 9a,llß-Dihalogen-16a-niedrig-alkyl-17a,21-orthoester in den entsprechenden 17a-Monoester übergeführt wirdj oder

(c) ein entsprechendes 16a-Niedrig-alkyl-l_s4,9(ll)-pregnatrien in den Stellungen 9a und llß dihalogeniert wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die 21-ständige substituierte Hydroxygruppe eine Estergruppe ist, die durch selektive Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe übergeführt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Hydrolyse durch Behandlung mit einer Lösung erzielt wird, die wässrige Perchlorsäure in einem inerten, mit -vasser mischbaren organischen Lösungsmittel enthalt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindung ein 17a,21-Diester ist, der aus dem entsprechenden 17oc,21-Diol durch vorangehende Veresterung der 21-Hydroxygruppe und anschliessenda selektive Veresterung der 17a-Hydroxygruppe erhalten wurde.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Veresterung der 17a-Hydroxygruppe durch Behandlung des 21-Monoesters mit einem Acylierungsmittol erzielt wird, das Trifluoressigsäureanhydrid, einen starksauren Katalysator und die entsprechende Carbonsäure enthalt.
23. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende 17a,21-Orthoester einer selektiven Hydrolyse mittels einer wässrigen Losung einer schwachen Säure unterworfen wird.

009882/2156 -29- ^8AD

JULY-25-1S67

_mA S26-FTG-3O

3*C HS-rb
24. Verfahren nach Anspruch 18 oder 23, dadurch gekennzeichnet j dass die Ausgangsverbindung ein 17a,21-Orthoester ist₅ der aus dem entsprechenden 17a,21-Diol durch Umsetzung mit einem Alkylester einer Orthocarbonsäure in Gegenwart eines starksauren Katalysators und eines hydroxylgruppenfreien Lösungsmittels erhalten wurde.
25. Therapeutische Zubereitung mit entzündungshemmender Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem der in den 'Ansprüohon..l bis 17 definierten Verbindungen.
26. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet j dass sie in einer für orale Verabreichung geeigneten Form ist.

009882/2158

BAD ORIGINAL