DE3336292A1 - Neue dichlorderivate der 16(alpha)-methylpregnanreihe, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents
Neue dichlorderivate der 16(alpha)-methylpregnanreihe, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungenInfo
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Description
ROUSSEL-UCLAF
Paris / Frankreich
Neue- Dichlorderivate der Ißoc-Methylpregnanreihe, deren Herstellung,
deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dichlorderivate der 16cx--Methylpregnanreihe, deren Herstellungsverfahren, deren
Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel (I)
CKoCC-R
worin R einen Trimethylsilylphenyl-, Cyclododecyloxy-, P.icyclopentylmethoxy-
oder Cyclohexylmothoxyrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Produkte gehören einer bekannten Familie
von Produkten an, die z.B. nach dem in der FP-PS 2 34 2 7 38
oder in dem Zusatz-Zertifikat Nr. 2 381 06 5 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden können.
Das vorstehend genannte Patent beschreibt und beansprucht die
Produkte der Formel
worin L ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 18
Kohlenstoffatomen bedeutet und
entweder Y in 11 β -Stellung °in Chloratom darstellt und X in
9üo-Stellung ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet;
oder Y in 11p -Stellung ein Fluoratom darstellt und X in
9OC -Stellung ein Chloratom bedeutet.
Das Zusatz-Zertifikat 2 381 06 5 beschreibt und beansprucht
exakt das 9a, 11 ρ -Dichlor-16<x -methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Die französische Patentanmeldung 2 462 443 beschreibt und beansprucht
das 9a, 11fr -Dichlor-16 c^-Riethyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxy-pregna-1,
4-dien-3,20~dion.
Die erfindungsgemäßen Produkte, die sämtlich der Familie der
Produkte der FR-PS 2 342 738 angehören, wurden bisher niemeils
beschrieben.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkt.e der allgemeinen
Formel (I) wie vorstehend definiert, worin R einen 3-Trimethylsilylphenyl-
oder Cyclododccyloxyrost bedeutet, und insbesondere
das 9OC, 11 ,' -Dichlor-16a -methyl-21-/7"(3-trimethylsilylphenyl)
-Ccirbonyl/oxy/pregna-i ,4-dion-3 , 20-dion.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Produkte der Forint» 1 (I), wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 9'/-, 11 β ~Dichlor-16CA.-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
mit einem Produkt der Formel
R-C-Ilal
Il
0
Il
0
worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt, umsetzt und das erwartete Produkt erhält. Hai bedeutet vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom
und die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 9a, 11ß -Dichlor-16 a methyl-21-hydroxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion
mit dem 3-Trimethylsilylbenzoesäurechlorid
umsetzt, um das 9a, 11 β -Dichlor-16 amethyl-21-//(3-trimethylsilylphenyl)-carbonyljkjxy/prcgna-i,
4-dien-3,20-dion zu erhalten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels wie z.B. Pyridin oder Collidin durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind nicht nur neu, sondern sie
besitzen überdies bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften,
und vor allem eine überraschende anti-inflammatorische Aktivität
"in loco", die auf den Ort der Inflammation, wo sie verabreicht
werden, beschränkt ist, wobei die Produkte von systemischen Wirkungen frei sind.
Der nachstehende experimentelle Teil zeigt klar die Unterschiede
der anti-inf lamnvi tori sehen Aktivität "in loco" zwischen einem
erfindungsgemäßen Produkt und den Produkten der vorstehend genannten FR-PS 2 342 738, und insbesondere dem 9a, 11/3 -Dichlor-16-methyl-21-eirct.oxy--preqna-1
,4-dien-3 , 20-dion, das; ein weiterer Ester von 9t*, 11.; -Dichlor-1 f.-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
ist.
Der experimentelle Teil zeigt auch die bessere Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu dem Sbc, 11 ρ -Dichlor-1
6a -methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyImethyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
das in der französischen Patentanmeldung 2 4 62 44 3 beschrieben wird. Die erfindungsgemäßen Produkte
sind überdies bei oraler Verabreichung inaktiv.
Die Trennung zwischen anti- inf lamina torischer Aktivität "in loco"
und Aktivität über den allgemeinen Weg ist besonders interessant, da sie es ermöglicht, die erfindungsgemäßen Produkte in Dosen
zu verwenden, bei denen keine klassischen Nebenwirkungen vom Cortisontyp zu befürchten sind.
Die Trennung zwischen anti-inflammatorischer Aktivität "in loco"
und anti-inflammatorischer Aktivität über den allgemeinen Weg, und vor allem den oralen Weg, ist besonders interessant für
die Verwendung in Form eines Aerosols.
Die erfindungsgemäßen Produkte können somit in der Therapie
bei der Bekämpfung von Asthma und auch von Ödemen, Derrnatosen,
Pruriten, verschiedenen Ekzemformen und Sonnenerythemen, lokalen
Inflammationen wie Koliten etc. verwendet werden.
Die Erfindung betrifft somit die erfindungsgemäßen Produkte
als Arzneimittel, und vor allem die Produkte der Formel (I), worin R einen 3-Trimethylsilylphenyl- oder Cvclododecyloxyrest
bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff die vorstehend definierten Arzneimittel enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf lokalem
Weg durch Auftragen auf die Schleimhäute oder auf die Haut verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest ocU-r flüssig sein und in
pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in
der Humanmedizin eingesetzt werden, wie Aerosolpräparate, Puder,
Pomaden, Cremes und Gele, Klistire und Tabletten zum
Auflösen von Koliken.
Sie werden nach in der pharmazeutischen Industrie üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise
in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie wässrige oder nicht-wässrige
Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Alkohole wie Glykole, verschiedene Netz-,
Dispergier- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel sowie Talk und Stärke.
Die nützliche Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit
von dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung und kann z.B. bei dem Produkt des Beispiels 1 zwischen 1 und
6 Zerstäubungen je Tag eines Aerosolpräparats betragen, das die Verabreichung von 0,1 bis 2 mg Wirkstoff je Dunstwolke
ermöglicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: 9a, 11 ,- -Dichlor-16^rcethyl-21-/7(3-trimethylsilyl·--
phenyl) -carbonylZ-oxy/pregna-i, 4-dien-3 , 20-dion
a) Herstellung des 3-Trimethylsilylbenzoesäurechlorids
Man leitet Kohlendioxid in 15 cm3 einer 0,9 M 3-Trimethylsilylphenylmagnesiumbromidlösung
in Tetrahydrofuran ein. Nach Beendigung der exothermen Reaktion gießt man in Wasser, macht
mit 2N Natronlauge alkalisch und wäscht zweimal mit Äther. Man säuert die wässrige Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäure an
und extrahiert dann mit A'ther. Man trocknet die organische
Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in
S cm1. Thionylchlorid gelöst und bei Raumtemperatur zwei Stunden
aufbewahrt.
Man verdampft darauf das Thionylchlorid unter vermindertem
Druck, nimmt dreimal in wasserfreiem Benzol auf und dampft ein, Das so erhaltene Säurechlorid wird als solches für die Veresterung
eingesetzt.
b) Veresterung
Man gibt 5 cm3 Pyridin zu dem vorstehend erhaltenen Rohprodukt
zu, rührt in einem Eisbad und gibt 600 mg 9a, 11 /?>
-Dichlor-16a -methyl-2T-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion zu.
Man gießt darauf in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit 2N Chlorwasserstoff
säure und trocknet. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Siliciumdioxid
(Eluierungsmittel: Benzo] ~ J\thylacetat 9 : 1).
Man erhält 520 mg an erwartetem Produkt, das man in Methanol umkristallisiert.
Analyse: C51H-^Cl0O-Si
Jl Jo ζ 4
berechnet -Ci : 0 4,91 Wi : 6,68 ClS : 12,36
gefunden 6 5,3 6,8 12,6
Beispiel 2: 9a, 11/" -Dichlor-16/-methyl-21 --/'/ (cyclodr. lecyloxy)■
carbonyl."- oxy/pregna- 1 , 4-dien- 3, 20-dion
Zu einer Lösung von 2 g 9a, 1',' -Mehl πι -16ia-mothyl-21 -hyäroxy-
prcgna-1,4-dien-3,20-dion in 4 cn1 Py 1.1 din und 8 cm1 Dioxan
gibt man in einer Stunde 30 Minuten tinier Führen und unter
!Stickstoff eine Lösung von 4 , .3 g Cyclododecylchlorformiat
in 8 cm' Dioxan. Man Hetzt dan Rühren bei Raumtemperatur-16
Stunden fort.
Man gießt in 200 cm3 Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat,
danach mit Chloroform. Die organischen Phasen werden getrennt mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und danach vereinigt
und getrocknet.
Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und chromatographiert den Rückstand an 125 g Siliciumdioxid
(EluierungsmittelsChloroform -Äthylacetat 94 : 6), um 2,51 g
an erwartetem Produkt und 120 mg unreines Produkt zu erhalten.
Man teigt die 2,51 g in warmem Äthanol an, läßt auf Raumtemperatur
zurückkehren, führt eine Eiskühlung durch und saugt ab.
Nach 16-stündigem Trocknen bei 700C unter einem Druck von
0,5 mmHg erhält man 2,418 g an erwartetem Produkt.
Analyse: | C | 35H | 50 | Cl | 2°5 | Ht | 8, | 11 |
Berechnet: | C | % 6 | 7, | 52 | 8, | 1 | ||
Gefunden: | 6 | 7, | 5 | |||||
ClS 11,41 11,5
Beispiel 3: 9a, 11.3 -Dichlor-1 6o·- -methyl-2 1-/7"(dicyclopentyl~
methoxy)-carbonyl·^-oxy7-pregna-1,4-dien-3,20-dion
Zu einer Lösung von 1 g 9a, 11;* -Dichlor-16a -methyl-21-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
in 2 cm;i Pyridin und 4 cm' Dioxan
gibt man während zwei Stunden unter Rühren bei Pnurntcmprrntur
eine Lösung von 2 cm3 Dicyclopentylmei.hylchlorf ormiat in 4 cn,3
Dioxan zu. Nach Beendigung des Einbringens rührt ir.an noch vier Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in ein Ej s/Wasser-Gemisch,
extrahiert mit Äther, wäscht: die organische Phase mit 0,1 N Chlorwasserstoff säum, trocknet und verdampft, das Lösungsmittel.
Man Chromatographiort das erhaltene Produkt an Silicium-
dioxid und erhält 1,387 g an erwartetem Produkt.
Nach Umkristallisation in absolutem Äthanol erhält man eine
analytische Probe (F = 1700C).
Analyse: C | )4H46C | I2O | ,42 | H% | 7 | ,66 |
Berechnet: | C% | 67 | ,5 | 7 | ,1 | |
Gefunden: | 67 | |||||
Cl% 11,71 11,7
Das zu Beginn von Beispiel 3 eingesetzte Dicyclopentylmethylchlorformiat
wurde wie folgt erhalten.
a) Dicyclopenty!methanol
Zu 450 cm3 einer 0,7 M Cyclopentylmagnesiumbromidlösung in
Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur unter Stickstoff 12 cm3 Xthylforrniat und rührt dann 60
Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther,
trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 4O0C. Man destilliert den Rückstand. Man gewinnt
11 g Cyclopentylmethanol (K.p. = 35°C bei 0,3 mmHg).
Das verbliebene Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert ,man gewinnt 8,3 g an erwarteter. Produkt
(K.p. = 100DC bei 0,4 mmHg).
b) Dicvclopentylmethylchlorformiat.
Zu 31 cm3 einer Lösung von 0,13 g/ml. Phosgen in Benzol gibt
man 2,7 g K,N-Dinuithy] anilin und fügt dann tropfenweise
unter Rühren ointi Lösung von 3,1 η Picyclopontylmethanol in
6 cm3 Benzol zu.
Man rührt 42 Stunden bei Raumtemperatur unc3 kühlt dann in oinf-m
Eisbad ab. Man säuert durch Zugabe von 12 cm3 N Chlorwasserstoff
säure an, dekantiert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und gewinnt
7,5 g Rohprodukt. 5,5 g dieses Produkt/werden unter vermindertem
Druck destilliert (K.p. a- 135°C bei 1 mmHg). Man gewinnt
2 g an erwartetem Produkt.
Rf= 0,68 (Eluierungsmittel: Chloroform - Äthylacetat 9:1).
Rf= 0,68 (Eluierungsmittel: Chloroform - Äthylacetat 9:1).
Beispiel 4; 9a, 11 β -Dichlor-16 α -methyl-21-/"/(cyclohexylmethoxy) -carbonyl·?- oxy7~pregna-1,4-dien-3 ,20-dion
Zu einer Lösung von T g 9 a, 11/-'>
-Dichlor-16 α-methy 1-21-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
in 2 cm3 Pyridin und 4 cm3 Dioxan gibt man während zwei Stunden bei Raumtemperatur 2,1 g Hexahydrobenzylchlorformiat
in Lösung in 4 cm3 Dioxan. Nach dem Einbringen rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt
in 100 cm3 Eiswasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, trocknet und verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck.
Man chrorcatographiert an Siliciumdioxid (Eluierungsrnitto] :
Chloroform -Äthylacetat 9 2 : 8)und kristallisiert dann in reinem Äthanol um. Man gewinnt 1,054 q an erwartetem Produkt
(F = 15O0C).
Analyse: | C30H40C12°5 | H% 7, | 31 Cl% | 1 | 2 | ,86 |
Berechnet: | Cl 6 5,33 | 7, | 3 | 1 | 0 | ,0 |
Gefunden: | 6 5,0 | Zusammen | setzung | |||
Beispiel 5: | Pharmazeutische | |||||
Man stellte ein Aerosol hör, das Dosen freisetzt, die jeweils
enthalten:
Produkt von Beispiel 1 0,5 mg
Emulgiermittel 0,15 mg
Treibmittel 50 mg
Pharmakologischc Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
Bei den folgenden Tests ist das mit X bezeichnete Produkt das 9a, 11 β -Dichlor-16 r.c-methyl-21-acetoxy-pregna~1,4-dien-3 , 20-dion,
das in Beispiel 1 der FR-PS 2 342 738 beschrieben wird, das Produkt Y ist das 9a, 11^ -Dichlor-I6a -methyl-21-pentanoyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
das in Beispiel 5 der FR-PS 2 381 06 5 beschrieben wird und das als Produkt Z bezeichnete
Produkt ist das 9a, 11/3 -Dichlor-16 <x -methyl-21-oxycarbonyl-
dicyclohexylmethyl-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das in der
französischen Patentanmeldung 2 462 443 beschrieben wird.
A. Untersuchung der anti-inf laminator i se hen Aktivität "in loco"
Übliche weibliche W is tar- Ratten mit einem Gewicht von 100 bis
110 g erhalten unter die Haut des Thorax ein Implantat von 2 Baumwollpellets·, die das zu untersuchende Produkt enthalten.
Die Pellets wurden auf folgende Weise hergestellt: man löste die zu untersuchenden Produkte in 20 μΐ ethanol, die auf jeden
der Baumwollpollets aufgebracht werden, und rr.an läßt dann die Pellets 24 Stunden bei 400C,bevor sie; implantiert werden,
trocknen. Die Aktivität wird in r.ig je Pellet ausgedrückt.
Die Tiere werden am Morgen des dritten Versuchstags getötet und die Pellets, die von dem Granulomgowebe umgeben sind, werden
in frischem Zustand und dann nach einer VenvXiilzo.it von 18 Stunden
bei 600C gewogen. Das Granulomqewiel.i. wird nach Abziehen des
ursprünglichen Baunwollgewicht.s erhalten.
Man entnimmt auch die Thymusdrüsen. Deren Gewicht ermöglicht
die Bewertung der systc-mir-cht-n thymol yt. i .sehen Aktivität der
Produkte.
Die untersuchten Produkte sind die Produkte der Beispiele 1
und 2, die Produkte X, Y und Z sowie das Dexamethason.
Die Ergebnisse werden als AD 50 je Pe]let ausgedrückt, d.h.
in Form der Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms um 50%
und eine Involution des Thymus um 509, bewirkt.
Man erhält die folgenden Werte:
PRODUKTE
GRANULOM
THYMUS
Produkt von Beisp. 1 0,0004 mg
Produkt von Beisp. 2 0,000 5 mg
!Produkt X ' 0,012 mg
produkt Y > 0,1 mg
!Produkt Z 0,0008 mg
bexamethason 0,4 mg
Inaktiv bei 1
0,360 mg
"> 0 ,1 mg
Inaktiv bei 0,8 mg
0,015 mg
Schlußfolgerung
Die Produkte der Beispiele 1 und 2 besitzen eine Aktivität "in loco", die derjenigen der Produkte X, Y und Z und derjenigen
des Dexamethasons überlegen ist, wie die an dem Granulom erhaltenen
Ergebnisse zeigen.
Das Produkt von Beispiel 1 besitzt bei weitem weniger systemische
Wirkungen als die Produkte des Stands der Technik, insbesondero
das Dexamethason.
B. Untersuchung der anti-inf laminat ori riehen Aktivität bei oraler
Verabreichung
Sie wurde nach den. klassischen dranuloir.t est ermittelt. Hei dct
angewandten Technik einer Modifizierung der Methode von
R. MEIER et al (Exporientia, 1^50, 6_, 469), erhalten übliche
weibliche Kistar-Fatt ι:·η mit einoin Gewicht von 100 bis 110 ij
eine Implantation von 2 Raumwollpellets von jeweils 10 mg unter
die Haut des Thorax. Die orale Behandlung, die unmittelbar nach
dieser Implantation beginnt, hält zwei Tage bei zwei Verabreichungen
je Tag an. 16 Stunden nach der letzten Einnahme, entsprechend dem dritten Tag, werden die Tiere getötet.
Die Pellets, die von dem Gewebe des gebildeten Granuloms umgeben sind, werden in frischem Zustand und dann nach einer
Verweilzeit von 18 Stunden bei 600C gewogen: das Granulomgewicht
wird durch Abziehen des Anfanggewichts der Baumwolle
erhalten.
Das Gewicht der Thymusdrüsen, die gleichzeitig mit dem Granulom entnommen worden sind, gestattet die Bewertung der thymolytischen
Aktivität der Produkte.
Die als AD 50 ausgedrückten Ergebnisse (nämlich in Form der Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms um 50% und in .Form
der Dosis, die eine Involution des Thymus uir, 50% bewirkt) sind die folgenden.
PRODUKTE
Produkt v. Beisp. 2
Produkt X
Produkt Y
Produkt Z
Dexamethason
Produkt X
Produkt Y
Produkt Z
Dexamethason
GRANULOM
THYMUS
Inaktiv bei 50 mg /kg
^»100 mg/kg
>> 50 mg/kg
> 80 mg/kg
0,0 5 mg/kg
Inaktiv bei
50 mg/kg 50 mg/kg 15 mg/kg
> 80 mg/kg 0,03 5 mg/kg
Schlußfolgerung
Das Produkt von Beispiel 2 ist bei oralt.-r Verabreichung, insbesondere
im Vergleich zum Dexamethason, sehr wenig aktiv.
Claims (7)
- Dr, F. Zumsteinsen. *-*br."E. Ässmann O ό ob /^ /Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.P A T El N T A N W A 1.7 EZUOELAS S- ENt V F FV I M ί T Γ. U HlIM f N H ίΐ I1 Λ I ■> C. H t N PATKNtAMT R t" P R E S U N T A T 1 V I-:. V, H f '· <-) U I IMI LUKOfTAN I' A T L NT O Γ ί I f tCase 2050/DPatentansprüche!./Produkte der allgemeinen Formel (I)worin R einen Trimethylsilylphenyl-, Cyclododecyloxy-, Dicyclopentylmethoxy- oder Cyclohexylmethoxyrest bedeutet.
- 2. Produkte der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R einen 3-Trimethylsily!phenyl- oder Cyclododecyloxyrest bedeutet.
- 3. Das Produkt der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, mit der folgenden Bezeichnung: 9a, 11^—Dichlor-16a -methyl- 21-f[ (3-trimethyIs ilylpheny1)-carbonyl/oxy/pregna-1,4-dien-3,20-dion.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9α, 11ß -Dichlor-16 α -methyl-21-hydroxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion mit einem Produkt der FormelR-C-HaIworin Hai ein Halogenatom bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und das erwartete Produkt erhält.
- 5. Als Arzneimittel,die Produkte der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
- 6. Als Arzneimittel, eines der Produkte gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3.
- 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der in einem der Ansprüche 5 oder 6 definierten Arzneimittel enthalten.
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