DE2954699C2 - - Google Patents

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DE2954699C2
DE2954699C2 DE2954699A DE2954699A DE2954699C2 DE 2954699 C2 DE2954699 C2 DE 2954699C2 DE 2954699 A DE2954699 A DE 2954699A DE 2954699 A DE2954699 A DE 2954699A DE 2954699 C2 DE2954699 C2 DE 2954699C2
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Germany
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formula
methyl
radical
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DE2954699A
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Jean Georges Pantin Fr Teutsch
Roger Les Pavillons-Sous-Bois Fr Deraedt
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
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Description

Die der vorliegenden Ausscheidungsanmeldung zugrunde liegende Stammanmeldung P 29 28 374 betrifft neue 17α-acetylenische Derivate des Androst-4-ens, ihr Herstellungsverfahren, ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Stammanmeldung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R₂ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aryalkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest bedeutet,
die gestrichelten Linien in den Ringen A und B eine oder zwei mögliche Doppelbindungen in 1(2)- und 6(7)-Stellung angeben, unter der Voraussetzung, daß, wenn R₁ einen Methylrest bedeutet, wenn R₂ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeutet und wenn der Ring B gesättigt ist, Y einen Methylrest bedeutet.
R₁ bedeutet vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest. Bedeutet R₂ einen gesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, n-Octyl- oder 2,2-Dimethylhexylrest.
Bedeutet R₂ einen ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Vinyl-, Isopropenyl- oder Isobutenylrest oder auch um einen Allyl- oder 2-Methylallylrest.
Bedeutet R₂ einen Aryl- oder Aralkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder Benzylrest.
Unter den Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen der Formel I nennen, worin R₁ einen Methylrest bedeutet.
Unter den Verbindungen kann man vor allem die Verbindungen der Formel I nennen, worin der Ring A eine äthylenische Unsättigung in 1(2)-Stellung enthält, und diejenigen, worin der Ring B eine äthylenische Unsättigung in 6(7)-Stellung enthält.
Die Stammanmeldung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und diejenigen, worin Y einen Methylrest bedeutet.
Natürlich betrifft die Stammanmeldung insbesondere die Verbindungen, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist, und vor allem das 11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregna- 1,4,6-trien-20-in-3-on.
Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit, welche die Grundstruktur des Testosterons sowie eine 11β-Hydroxygruppe besitzen, sind in US-37 93 308 und US-27 40 798 beschrieben. In 6α-Stellung substituierte Derivate sind bekannt aus Fieser/ Fieser, Steroide, Verlag Chemie, Weinheim (1961), S. 765. Gegenüber dem anerkannt gut wirksamen Hydrocortison weisen anspruchsgemäße Verbindungen, wie Untersuchungen zeigen, überlegene Wirkung beim Ödem-Test auf.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vor allem auf topischem Weg bemerkenswerte anti-inflammatorische Aktivität.
Die Verbindungen können bei der Behandlung der Polyarthritis, der Arthrose und von Lumbalneuralgien verwendet werden. Sie sind insbesondere interessant für die Behandlung von lokalen inflammatorischen Reaktionen, wie beispielsweise Ödeme, Dermatosen, Pruriten, verschiedene Ekzemformen und Sonnenerythema.
Die Stammanmeldung betrifft somit die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel, die für die topische Verabreichung bestimmt sind.
Unter den Arzneimitteln kann man insbesondere die vorstehend angegebenen bevorzugten Produkte nennen.
Die Arzneimittel können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder vorzugsweise auf lokalem Weg durch topische Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten verwendet werden. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, injizierbaren Lösungen und Suspensionen, Salben, Crèmes, Gels und Aerosolpräparaten verordnet werden.
Die Stammanmeldung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die insbesondere für die Verabreichung auf topischem Weg bestimmt sind und als Wirkstoff zumindest ein vorstehend definiertes Arzneimittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise bei derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung. Sie kann z. B. zwischen 1 und 4 Verabreichungen einer Salbe je Tag liegen, die 0,1 bis 5% des Produkts von Beispiel 2 enthält.
Bei der oralen Verabreichung kann sie zwischen 10 mg und 1 g des Produkts von Beispiel 2 liegen.
Die Stammanmeldung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:
worin R₁, Y und die gestrichelten Linien die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel:
HC≡CR₂
worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines tertiären Alkoholats unterzieht, um eine Verbindung der Formel I:
zu erhalten.
Die Stammanmeldung betrifft insbesondere das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren, bei dem das verwendete Ausgangsprodukt der Formel IIA:
entspricht, worin R₁ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beibehält.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens verwendet man als tertiäres Alkoholat ein Alkalimetall- tert.-butylat oder -tert.-amylat, wie beispielsweise das tert.-Butylat oder tert.-Amylat von Natrium, Kalium oder Lithium.
Die Stammanmeldung betrifft auch eine Variante des Herstellungsverfahrens der Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III:
worin K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketonfunktion bedeutet, oder eine Verbindung der Formel IV:
worin L einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁ und Y in den Formeln III und IV die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel V:
TC≡CR₂ (V)
unterzieht, worin T ein Lithium- oder Kaliumatom oder einen Rest HalMg bedeutet, wobei Hal ein Halogenatom darstellt, um eine Verbindung der Formel VI:
oder eine Verbindung der Formel VII:
zu erhalten, anschließend die Verbindung der Formel VI oder der Formel VII
  • - entweder der Einwirkung eines Mittels für die saure Hydrolyse unterzieht, um die Verbindung der Formel IA: zu erhalten,
  • - oder der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das befähigt ist, die Ketonfunktion freizusetzen und das System der Δ4,6- Doppelbindungen zu bilden, um die Verbindung der Formel IB: zu erhalten,
  • - oder der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das befähigt ist, die Ketonfunktion freizusetzen und das System der Δ1,4,6- Doppelbindungen zu schaffen, um die Verbindung der Formel IC: zu erhalten.
Bei der beschriebenen Verfahrensvariante handelt es sich, wenn K eine Ketalgruppe bedeutet, vorzugsweise um eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere um Äthylenketal oder Propylenketal oder auch um ein Dialkylketal, wie z. B. das Dimethyl- oder das Diäthylketal.
Bedeutet K eine in Form des Oxims blockierte Ketonfunktion, so handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe NOH oder NOAlk, wobei Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
L bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest.
Hal bedeutet vorzugsweise ein Bromatom.
Das Mittel für die saure Hydrolyse ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Das Mittel, das die Ketonfunktion freisetzen kann und das System der Δ4,6-Doppelbindungen bilden kann, ist vorzugsweise ein Derivat des p-Benzochinons, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, oder das Chloranil, wobei die Reaktion in dem Medium einer wäßrigen Acetonlösung erfolgt.
Man kann jedoch auch für die Schaffung des Δ4,6-Doppelbindungssystems den biochemischen Weg mit Hilfe beispielsweise der Bakterie "Arthrobacter simplex" verwenden.
Um die Ketonfunktion freizusetzen und das System der Δ1,4,6- Doppelbindungen zu schaffen, verwendet man vorzugsweise ein p-Benzochinon-Derivat, wie das Chloranil oder das 2,3-Dichlor- 5,6-dicyanobenzochinon, wobei die Reaktion in einem Benzolmedium stattfindet.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II, III und IV (mit Ausnahme der anspruchsgemäßen Verbindung) sind Produkte, die allgemein bekannt sind. Sie können z. B. gemäß den in den FR-PS 13 59 611 und 12 22 424 oder in den US-PS 30 10 957 und 30 72 684 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Jedoch ist das 3-Äthoxy-11β-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on ein neues Produkt, dessen Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben wird. Die vorliegende Erfindung betrifft daher diese Verbindung als neues chemisches Produkt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung sowie die Weiterverarbeitung der anspruchsgemäßen Verbindungen zu den Endprodukten der Formel I.
Beispiel 1 11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregna-4,6-dien-20-in-3-on Stufe A: 3-Äthoxy-11β,17β-dihydroxy-21-methyl-pregna-3,5-dien- 20-in
Man kühlt 70 cm³ einer 0,75-m-Äthylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran auf 0°C ab. Man leitet während 2 Stunden Propin ein und läßt wieder auf Raumtemperatur erwärmen. Man fügt 3,45 g 3-Äthoxy-11β-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on (beschrieben in der BE-PS 8 64 170) und 14 cm³ trockenes Tetrahydrofuran zu. Man hält die Reaktionslösung 45 Minuten bei 20 bis 25°C. Man gießt in eine kalte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält das gewünschte Produkt, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe B: 11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregna-4,6-dien-20-in-3-on
Man löst 4 g 3-Äthoxy-11β,17β-dihydroxy-21-methyl-pregna-3,5- dien-20-in in 100 cm³ Aceton. Man fügt 5 cm³ destilliertes Wasser und 4,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit einer 0,5-M-Natriumthiosulfatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man engt zur Trockne ein und erhält 3,8 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 50/50). Man isoliert das Produkt von Rf=0,25, das man durch Umkristallisation aus Isopropyläther reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt vom F.=200°C.
Analyse: C₂₂H₂₈O₃ = 340,466
Berechnet:
C 77,6, H 8,29%;
gefunden:
C 77,8, H 8,3%.
Beispiel 2 11β,17β-Dihydroxy-21-methyl-pregna-1,4,6-trien-20-in-3-on
Man gießt unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom eine 3,7 g 3-Äthoxy-11β,17β-dihydroxy-21-methyl-pregna-3,5-dien- 20-in und 50 cm³ Benzol enthaltende Lösung in eine 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon enthaltende Lösung. Nach 25 Minuten langem Rühren wäscht man mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer 0,5-M- Natriumthiosulfatlösung und trocknet anschließend die organische Phase über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 2,75 g eines Rohprodukts, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 50/50). Man isoliert 1,2 g Produkt vom Rf=0,20, das man aus der Mischung Isopropyläther/Aceton/ Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält so 819 mg des gewünschten Produkts vom F.=216°C.
Analyse: C₂₂H₂₆O₃ = 338,45
Berechnet:
C 78,07, H 7,74%;
gefunden:
C 77,9,  H 7,7%.
Beispiel 3 11β,17β-Dihydroxy-21-phenyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on
Man bringt unter Rühren und bei Raumtemperatur 2,91 g Kalium- tert.-butylat und 2,75 cm³ Phenylacetylen in 100 cm³ Dioxan ein. Man hält das Rühren während einer Stunde aufrecht und bringt 3 g 11β-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion (hergestellt nach dem in der US-PS 30 10 957 angegebenen Verfahren) und 30 cm³ Dioxan ein. Nach 2stündigem Rühren der so erhaltenen Suspension fügt man eine wäßrige Essigsäurelösung zu, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wischt die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Man erhält 4,25 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 6/4). Man isoliert 1,265 g Produkt vom Rf=0,20, das man aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so das gewünschte Produkt vom F.=262°C. [α]D=-21±2° (0,7%, CHCl₃).
Beispiel 4 11β,17β-Dihydroxy-21-trifluormethyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on
Man rührt unter Stickstoffatmosphäre bei -70°C eine 2,1 g 11β-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion, 35 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und 3,5 cm³ Hexamethylphosphortrisamid enthaltende Lösung. Man leitet einen Trifluormethylacetylenstrom ein. Man fügt tropfenweise eine 3,4 g 96%iges Kalium-tert.-butylat, 70 cm³ Tetrahydrofuran und 3,5 cm³ Hexamethylphosphortrisamid enthaltende Lösung zu. Man gießt das erhaltene Produkt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äthyläther, trocknet die organische Phase und dampft das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 6/4). Man isoliert so 2,7 g eines Produkts, das man aus einem Gemisch von Isopropyläther und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält so 2,248 g des gewünschten Produkts vom F.=254 bis 255°C. [α]D=-6,5±1,5° (0,75%, CHCl₃).
Beispiel 5 11β,17β-Dihydroxy-6α,21-dimethyl-pregna-1,4-dien-20-in-3-on
Man leitet 1 Stunde und 30 Minuten Propin in eine 200 cm³ Tetrahydrofuran und 10,3 g 96%iges Kalium-tert.-butylat enthaltende Lösung ein. Man rührt einige Stunden nach Beendigung des Einleitens und fügt 20 cm³ Hexamethylphosphortrisamid zu. Man bringt auf -15°C und bringt bei dieser Temperatur eine 5,75 g 11β-Hydroxy-6α-methyl-androsta-1,4-dien- 3,17-dion in 60 cm³ Tetrahydrofuran enthaltende Lösung (hergestellt gemäß dem in der FR-PS 13 59 611 angegebenen Verfahren) ein. Man beläßt 4 Stunden bei -15°C unter Rühren. Man gießt in eine wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 6,05 g eines Produkts, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Aceton 8/2) und danach durch eine zweite Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 6/4) reinigt. Man kristallisiert aus Isopropyläther um und erhält so 1,105 g des gewünschten Produkts, F.=196°C. [α]D=-14±2° (0,5%, CHCl₃).
Beispiel 6 11β,17β-Dihydroxy-6,21-dimethyl-pregna-4,6-dien-20-in-3-on
Man leitet bei 0°C unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom in eine 1,15-M-Äthylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran einen Propinstrom ein. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt noch während einer Stunde und 30 Minuten. Man fügt 6,3 g 3-Äthoxy-11β-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien- 17-on (Produkt, dessen Herstellung am Ende des experimentellen Teils angegeben ist) zu. Man hält erneut während einer Stunde und 30 Minuten unter Rühren. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, kühlt und extrahiert mit Äther. Man wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man isoliert 4,7 g eines Produkts, das man in einer 100 cm³ Aceton und 5 cm³ Wasser enthaltenden Lösung löst. Man fügt 2,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon zu. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumthiosulfat, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol/ Äthylacetat 1/1) und erhält 2,95 g des gewünschten Produkts.
NMR-Spektrum: (CDCl₃) 60 MHz
CH₃=81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz,
H bei 270 Hz,
äthylenischer Wasserstoff bei 352 Hz.
Analyse: C₂₃H₃₀O₃ = 354,47
Berechnet:
C 76,76, H 8,57%;
gefunden:
C 76,6,  H 8,7%.
Beispiel 7 11β,17β-Dihydroxy-21-phenyl-pregna-4-en-20-in-3-on
Man fügt tropfenweise bei 0°C 7,2 cm³ Phenylacetylen zu einer 40 cm³ einer 1,3-M-n-Butyllithiumlösung in Hexan und 40 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung. Man fügt anschließend 3 g 3-Äthoxy-11β-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on zu und rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat mit 0,2% Triäthylamin). Man isoliert das Produkt mit dem Rf=0,35, das man 30 Minuten mit einer 125 cm³ Methylalkohol und 25 cm³ 1-N-Chlorwasserstoffsäurelösung enthaltenden Lösung behandelt. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet über Natriumsulfat. Man dampft die Lösungsmittel ab und reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie. Man erhält so 1,1 g des gewünschten Produkts. [α]D=-4°±2° (c=0,7%, CHCl₃).
Beispiel 8 11β,17β-Dihydroxy-6,21-dimethyl-pregna-1,4,6-trien-20-in-3-on
Man leitet bei 0°C unter Rühren während 30 Minuten und unter einem Inertgas-Strom Propin in eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1,15 M) ein. Man läßt die Temperatur unter Beibehaltung des Einleitens während einer Stunde und 30 Minuten wieder ansteigen. Man fügt 4,5 g 3-Äthoxy-11β-hydroxy- 6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on zu. Man rührt 1 Stunde bei 20°C und gießt danach das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung bei 0°C. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und trocknet. Man dampft das Lösungsmittel ab und erhält 4,3 g Produkt, das man in 80 cm³ Benzol löst. Man fügt hierzu eine Lösung von 9 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 200 cm³ Benzol. Man rührt 30 Minuten bei 20°C, gießt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer 0,5-N-Natriumthiosulfatlösung, anschließend mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 3,4 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3/7) eluiert. Man erhält 2,95 g des erwarteten Produkts, das man aus Methanol umkristallisiert. F.=148°C.
Analyse: C₂₃H₂₈O₃, MeOH
Berechnet:
C 74,97, H 8,39%;
gefunden:
C 75,3,  H 8,4%.
IR-Spektrum (CHCl₃):
Anwesenheit von OH, -C≡C-CH₃, C=O (1660-1653 cm-1), C=C (1608 cm-1).
UV-Spektrum (EtOH):
Max. 228 nm (ε=12 700);
Infl. 250 nm (ε=8600);
Max. 304 nm (ε=10 700).
Herstellung des zu Beginn des Beispiels 6 oder des Beispiels 8 verwendeten 3-Äthoxy-11β-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien- 17-ons, d. h. der anspruchsgemäßen Verbindung
Man suspendiert 1,80 g 11β-Hydroxy-6α-methyl-androst-4-en-3,17- dion in einer 10 cm³ Äthanol und 2 cm³ Triäthoxymethan enthaltenden Lösung. Man rührt die Suspension unter einem Stickstoffstrom bei 50°C. Man fügt 0,25 cm³ einer 480 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 cm³ Äthanol enthaltenden Lösung und nach 5 Minuten 0,4 cm³ Triäthylamin zu, kühlt in einem Eisbad ab und gibt tropfenweise Wasser zu. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Hilfe eines Gemischs von Äthanol und Wasser (7/3) und trocknet ihn. Man gewinnt so 1,66 g Produkt vom Rf=0,55 (Benzol/Äthylacetat 1/1).
Beispiel 9 Pharmakologische Untersuchung der Produkte der Beispiele 2 und 4, die nachstehend als Produkte A und B bezeichnet werden
Die Produkte werden in einem wäßrigen Dispergiermittel verwendet, das 0,25% Carboxymethylcellulose und 0,20% Polysorbat 80 (Polyoxyäthylensorbitan-monooleat) enthält.
1. Untersuchung der anti-inflammatorischen Aktivität bei oraler Verabreichung
Die anti-inflammatorische Aktivität wurde gemäß dem klassischen Granulom-Test untersucht.
Bei der verwendeten Technik einer Modifikation der Methode von R. Meier und Mitarb. (Experientia, 1950, 6, 469) erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von zwei Baumwoll-Pellets von jeweils 10 mg unter die Haut des Thorax. Die orale Behandlung, die unmittelbar nach dieser Implantation beginnt, dauert zwei Tage bei zwei Verabreichungen je Tag. 16 Stunden nach der letzten Einnahme, entsprechend dem dritten Tag, werden die Tiere getötet.
Die Pellets, die von dem gebildeten Granulomgewebe umgeben sind, werden in frischem Zustand und nach einer Verweilzeit von 18 Stunden bei 60°C gewogen: Das Granulomgewicht wird durch Abziehen des Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.
Die als AD₅₀ ausgedrückten Ergebnisse (d. h. in der Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms zu 50% hervorruft) sind die folgenden:
AD₅₀
Produkt A
10 mg/kg
Produkt B 4 mg/kg
Schlußfolgerung
Die Produkte A und B besitzen eine recht gute Aktivität, wenn sie auf oralem Weg verabreicht werden.
2. Untersuchung der dermischen Aktivität der Produkte
Die dermische Aktivität wurde gemäß dem Ödem-Test mit Croton untersucht.
Ödem-Test mit Croton
Die verwendete Technik wurde von derjenigen von Tonelli und Mitarb. (Endocrinology, 1965, 77, Seite 625) inspiriert:
  • - Man ruft ein Ödem bei der Maus durch Aufbringen von Crotonöl auf ein Ohr hervor.
  • - Man bringt bei Mäusen der ersten Gruppe die Crotonöl-Lösung auf das rechte Ohr auf.
  • - Man bringt bei Mäusen der zweiten Gruppe auf das rechte Ohr die mit dem Produkt A und B versetzte Lösung des Crotonöls auf.
  • - Man bringt überhaupt kein Produkt auf die linken Ohren der Mäuse auf.
Nach 6 Stunden schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Gewichtsunterschied zwischen dem rechten und dem linken Ohr ergibt den Inflammationsgrad.
Die Ergebnisse werden als AK₅₀ oder aktive Konzentration, die das durch Crotonöl bei den Versuchstieren hervorgerufene Ödem zur Hälfte vermindert, ausgedrückt.
AK₅₀
Produkt A
0,07 mg/ml
Produkt B 0,3 mg/ml
Hydrocortison 2,5 mg/ml
Der gleiche Test ergibt für die Verbindung des Beispiels 8 folgende Resultate: Bei einer Konzentration von 0,2 mg/ml beträgt die Inhibierung der Entzündung 21%; bei einer Konzentration von 1 mg/ml beträgt die Inhibierung 60%.
Schlußfolgerung
Die Produkte A und B besitzen eine bemerkenswerte Aktivität bei lokaler Verabreichung, ebenso die Verbindung des Beispiels 8.
Beispiel 10 Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen
Man stellte eine Salbe für die topische Anwendung gemäß der folgenden Formulierung her:
Produkt A: 1,5 g,
Excipient quantum satis für: 100 g,
Bestandteile des Excipienten: Lanolin und Vaselin.

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13-Äthoxy-11β-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on.
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