DE2633925A1 - Topisch anwendbare steroidzusammensetzung - Google Patents
Topisch anwendbare steroidzusammensetzungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue ein Steroid mit antiandrogener Wirksamkeit enthaltende Zusammensetzung, die zur Behandlung von
dermatologischen Erkrankungen geeignet ist.
Bestimmte dermatologische Zustände wie Akne, Seborrhoe, Hirsutismus
und der musterförmige Haarausfall des Mannes stehen direkt in Verbindung mit androgen stimulierenden Einflüssen.
Eine mögliche Methode zur Verbesserung "dieser Zustände liegt darin, den androgen stimulierenden Einfluß durch die Anwendung
einer Substanz entgegenzuwirken, die eine antiandrogene Aktivität aufweist. Ein ideales antiandrogenes Mittel für den hier
beschriebenen Zweck ist ein Mittel, das topisch wirksam ist, ohne beträchtliche systemische Nebenwirkungen aufzuweisen.
Ein antiandrogenes Mittel dieser Art ist bisher nicht bekannt geworden.
Das Progestin, Cyproteronacetat· •(6«Chlor-1aif2a-methylen~4y6-pregnadien-17oc-ol~3920-dionacetat)
ist als systemisches antiandrogenes Mittel bekannt, bei der topischen Untersuchung jedoch erwies es sich als nicht wirksam gegen Akne oder Sebumsekretion
(Gunliffe et al., Brit. J. Dermat. 81:200, 1969).
709807/102$
Voigt und Hsia, Endocrinology 92:1216, 1973 haben berichtet,
daß 3-Oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure und deren Methylester
eine antiandrogene Wirksamkeit bei Labortieren mit inhibitorischer Wirkung auf die Steroid-5a-r.eductase-Aktivität aufweisen.
Sie bloekerten jedoch nicht die Wirkung von Dihydrotestosteron auf die Reaktion des Plankenorgans von kastrierten
Hamstern.
Methy!testosteron und 17a-Äthylandrost-4-en-17ß-ol-3~on, bekannte
Homologe von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß--ol-3-on
und 17a-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on weisen eine systemische
androgene Wirkung auf (Saunders, National Cancer Institute Monograph 12:139-159, 1963). Die entsprechenden 19-nor-Steroide,
17ß-Hydroxy-17-niedrig-alkylester-4-en-3-one werden als hypotensiv und als anabolische Mittel mit geringer androgener
Wirksamkeit beschrieben (US-Patentschrift 2 721 871 vom 25. Oktober 1955).
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von dermatologischen Zuständen bzw. Erkrankungen,
die mit androgen stimulierenden Beeinflussungen einhergehen, welche eine antiandrogen wirksame Menge von
17oc—H-Aadrost-4—en-17ß-ol-3-on oder einen pharmazeutisch verwendbaren
bzw. verträglichen Ester davon enthält, worin R die Bedeutung von n-Propyl oder η-Butyl hat, in einer pharmazeutischen
Formulierung, die zur topischen Anwendung geeignet ist. Verschiedene erfindungsgemäß verwendete Verbindungen sind bekannt,
jedoch lediglich als Zwischenprodukte (US-PS 3 704 295 " und GB-PS 846 920).
Es wurde gefunden, daß 17<x-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-one der
Formel R
CH.
worin R die .Bedeutung von CH2CH2CH3 oder CH2CH2CH2CH5 hat und
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deren pharmazeutisch verwendbare bzw. verträgliche Ester als
antiandrogene Mittel bei topischer Verabreichung für den Säugetierorganismus wirken, ohne irgendwelche bedeutsamen systemischen
Effekte zu zeigen. Diese Verbindungen sind nützlich in Präparaten, die zur topischen Anwendung zur Behandlung von
Zuständen bzw. Erkrankungen geeignet sind, die mit androgen stimulierenden Einflüssen verbunden sind, insbesondere Akne
und Seborrhoe.
17a-R-Aiidrost-4-en-17ß-ol-3-on, worin R n-Propyl oder n-Butyl
bedeutet oder ein pharmazeutisch verwendbarer bzw. verträglicher Ester davon zeigt folgende Eigenschaften, die es als topisch
antiandrogenes Mittel geeignet machen:
1. Es wirkt den Einwirkungen von Androgen entgegen, wenn
letzteres topisch oder subkutan an kastrierte männliche Hamster verabreicht wird, oder wenn das Androgen normalerweise beim
gesunden männlichen Tier vorhanden ist.
2. Es verhindert die Einwirkungen von Testosteron und Dihydrotestosteron
auf Talgdrüsen, ohne die Reaktion der Geschlechts-"Yzw.
Geschlechtsnebenorgane _aüf Androgen zu modifizieren.
3. Es ist ein aktiver in vitro-Inhibitor für das Enzym Steroid-5a-reductase,
das die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron katalysiert; letzteres ist angeblich das aktive Androgen
in Talgdrüsen.
Die Wirkung von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on und ·
17a-(n-Butyl)-androst-4-en~17ß-ol-3-on auf die Testosteron- ■
stimulierenden Flankenorgane und auf endrokrine Organe beim
kastrierten Hamster wurde wie folgt bestimmt:
Kastrierte Hamster wurden an beiden Plankenorganen topisch mit
Testosteronpropionat (TP), äquivalent zu 1 Mikrogramm Testosteron 14 mal während eines Zeitraums von 2 Wochen behandelt,
wobei die zu untersuchenden Mittel in 5 Mikrolitem absoluten •Äthanol gelöst waren oder nicht. Die Hamster waren 4-5 Wochen
alt (55 bis 75 g Körpergewicht) und befanden sich in Einzel- . käfigen. Am. Ende des Zeitraums von 2 Wochen wurde die Ent-
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wicklung (Ausmaß der Pigmentierung) und der Durchmesser der Flankenorgane bewertet und gemessen und die Flankenorgane wurden
mit einem 8 mm Korkbohrer zur Bestimmung des Naßgewichtes und des Cholesteringehaltes ausgestanzt. Die Gewichte der endokrinen
Organe (Adrenalindrüse, Samenbläschen und Thymusdrüse) wurden ebenfalls bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. In der ersten Tabelle bedeutet TP Testosteronpropionat, Verbindung
I bedeutet 17«-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on, Verbindung
II bedeutet 17«-(n-Butyl)-androst~4-en-17ß-ol-3-on
und η bedeutet die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe.
Plankenorgan, Durchscnitt - S.E. Entwick-. lung α.
Flanken-
Gruppe Behandlung
organs
/ \ Durchmesser ÜTaßgewicht Cholesterin(Ked.
' mg Pg Bewertung)
mm
I | Vehikel Kontrolle |
(8) | 2.21+0.16 | 36.7+0.95 | 79.6+2.9 | 0.0 |
II | 1 ug TP | (8) | 4.30+0.15 | 42.0+1.2 | 238+26 | 4.0 |
III | 1 pg TP + 100 pg Verb. I |
(8) | 3.71+0.22 | 28.5+1.0 | 162+5.8 | 3.5 |
IV | 1 μ§ TP + 200 ug Verb. I |
(8) | 3.91+0.14 | 27.5+1.3 | 163+9.4 | 3.0 |
V | 1 ug TP + 200 ug Verb. II |
(V "*■ h |
3.24+0.13 | 21.6+1.2 | 151+8.9 | ' 1.0 |
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- | Samen bläschen |
2633925 | |
Organe (JMg) E. |
|||
.Gruppe - | u-ewicht der end öler inen Durchschnitt Ϊ S. |
31.6+1.7 | Thymus- - - drüse- -r |
Adrenalin- ärüse |
35.0+2.9 | ||
I | 39.5+2.9 | 50.4+3.9 | |
II | 11.4+.40 | 34.0+2.6 | 55.2+6.5 |
III | 11.8+0.81 | 34.0+4.1 | 58.3+6.7 |
IV | 12.1+0.32 | 43.5+4.9 | |
V | 11.6+0.48 | 60.7+7.6 | |
12.4+0.53 |
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabellen zeigen, daß sowohl die Verbindung I als auch die Verbindung II das durch Testosteron
stimulierte Anwachsen des Durchmessers des KLankenorgans wirksam herabsetzen. Die Verbindung II zeigte einen beträchtlich stärkeren
Inhibierungseffekt als die Verbindung I in der Dosis von , 200 jig.
Sowohl die Verbindung I als auch die Verbindung II verringerten das Naßgewicht der Flankenorgane unter das des Eontrollversuchs
mit dem Vehikel. Die Verbindung II zeigte eine stärkere inhibierende Wirkung in Dosierungen von 200 ug als die Verbindung I.
auch
Sowohl die Verbindung I alsTdie Verbindung II waren wirksam für die durch Testosteron stimulierte Zunahme des Cholesterinkontakts der Flankenorgane.
Sowohl die Verbindung I alsTdie Verbindung II waren wirksam für die durch Testosteron stimulierte Zunahme des Cholesterinkontakts der Flankenorgane.
Sowohl die Verbindung I als auch die Verbindung II waren wirksam bei der Unterdrückung der Entwicklung des Plankenorgans, bestimmt
durch das Pigmentierungsausmaß, bewertet durch eine mittlere
Bewertungsskala im Bereich von einem Minimum von 0 bis zu einem
Maximum von 4. Die Verbindung II war bei dieser Untersuchung wesentlich wirksamer als die Verbindung I und zeigte eine mittlere Bewertung von 1 im Vergleich von'. 3 für die Verbindung I beim
gleichen Dosierungsniveau von 200 ug.
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Die Gewichte der endokrinen Organe wurden durch, die topische
Anwendung der Verbindungen I oder II nicht wesentlich verändert.
Es wurden auch folgende andere Ergenisse mit 17a-(n-Propyl)~
androst-4-en-17ß-ol-3-on erhalten:
Die tägliche Anwendung von 200 /ig 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on
an normale geschlechtsreife männliche Hamster bewirkte
ein Zurückgehen der Entwicklung des Flankenorgans derart, daß nach 6 Wochen die Talgdrüsen des Elankenorgans denen von
unreifen Hamstern ähnelten. Die Größe und der Lipidgehalt der Talgdrüsen waren beträchtlich verringert, jedoch waren die Gewichte
der Samenbläschen der Hamster nicht verringert.
Es wurde die Wirksamkeit von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ßol-3-on
bei der Inhibierung der Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron durch das Enzym Steroid-5ct-reduktase gemessen
unter Anwendung von zerkleinertem Elankenorgan des Hamsters als Quelle für das Enzym und von tritiiertem Testosteron als
Substrat. Bei Konzentrationen von 1/100 molar und 1/1000 molar erwies sich das 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on als
100$ bzw. 53f° inhibitorisch wirksam.
Bei Standard-Testuntersuchungen zeigte sich, daß 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on
keine wesentlichen androgenen, östrogenen onder anabolischen Eigenschaften auf v/eist. Beim Claubert-Versuch
zeigen 32 mg/kg 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on
beim topischen Auftrag eine minimale progestative Wirkung, wohingegen 2 rag/kg Progesteron ebenfalls topisch aufgetragen eine
maximale Reaktion hervorriefen.
Wurde 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on intramuskulär verabreicht,
so betrug seine progestative Wirkung etwa 1/40 der von Progesteron.
Wurde 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on topisch bei geschlechtsreifen
Hamstern in einer Menge von 200 μg pro Elankenorgan
während 3 Wochen aufgetragen, so blieben die Serum-Testosterongehalte im Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren un-
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- 7 verändert.
Die subkutanen und oralen Toxizitäten (LD50) für 17«-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on
lagen "bei der Maus und bei der Ratte bei > 1000 mg/kg und
>5000 mg/kg.
17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on wird zweckmäßig in einer
3-stufigen Synthese, ausgehend von 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on
in einer Gesamtausbeute von 43$ hergestellt. Die erste Stufe
.ist eine Grignard-Reaktion mit Allylmagnesiumbromid unter Bildung
von 17a-Allylandrost-5-en-3ß,17ß-diol in 81$-iger Ausbeute.
Die zweite Stufe besteht in einer Hydrierung über einem 10$
Palladium-auf-Kohle-Katalysator unter Bildung von 17a-Propylandrost-5-en-3ß,17ß-diol
in 88$-iger Ausbeute. Die dritte Stufe besteht in einer Oppenauer-Oxidation mit Aluminiumisopropoxid
unter Bildung des gewünschten 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ßol-3-orB
in 6O,5$-iger Ausbeute.
Das 17oc-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on kann durch Umsetzen
von Androst-5-en-3ß-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther mit
n-Butyllithium, Entfernen der Tetrahydropyranylgruppe durch
saure Hydrolyse unter Bildung von 17a-(n-Butyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol
und Oxidieren des letzteren nach der Oppenauer-Methode unter Anwendung von Aluminiumisopropoxid hergestellt
werden.
Die therapeutisch verwendbaren·>
bzw. verträglichen Ester von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on und 17a-(n-Butyl)-andrqst-4-en-17ß-ol-3-on
leiten sich vorzugsweise von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Molekulargewichten von unter '
etwa 250 ab. Beispiele für den Acylrest in diesen Estern sind
Alkanoyl, z.B. Pormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Caproyl, Octanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl und dergleichen;
Halogenalkanoyl, z.B. Chloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen;
Carboxyalkanoyl, z.B. Succinyl, Glutaryl und dergleichen; Cycloalkylalkanoyl, worin Cycloalkyl vorzugsweise 5 bis 6 Ringglieder
aufweist, z.B. ß-Cyclopentylpropionyl, tf-Cyclohexylbutyryl
und dergleichen; Benzoyl; Phenylalkanoyl oder -alkenoyl,
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— ο —
z.B. Phenylacetyl, ß-Phenylpropionyl, Cinnamoyl und dergleichen;
Phenoxyalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl und dergleichen; und Aminoacyl,
z.B. Mcotinoyl, Isonicotinoyl, Dimethylaminopropionyl,
^-Morpholinobutyryl und dergleichen.
In Acylresten, die eine Phenylgruppe aufweisen, kann diese gegebenenfalls
substituiert sein durch 1 bis 3 Substituenten, die
unter den zur Bildung der Ester angewendeten Bedingungen inert sind, beispielsweise niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen,
Hitro und dergleichen.
Die Ester von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3~on oder
17a-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on werden aus dem Stammalkohol
durch übliche Veresterungsreaktionen, wie Einwirken des geeigneten Säurehalogenids oder Säoreanhydrids hergestellt.
Eine Mischung von 20,4 ml Essigsäureanhydrid ind 8,6 ml Ameisensäure
wurde 2 Stunden auf 550C erwärmt. Zu der resultierenden Lösung,
die Ameisensäure-Essigsäureanhydrid enthielt, wurden 5,00 g 17a~(n.-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on gefügt und die Mischung
wurde 4 Stunden auf 550G erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde
anschließend in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Eatriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und das lösungsmittel wurde entfernt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß noch etwas Ausgangsmaterial
vorhanden war, so daß das Rohprodukt 4 Stunden bei 550C mit einem frischen Ansatz von Ameisensäure-Essigsäureanhydrid,
hergestellt wie vorstehend beschrieben, erwärmt wurde. Das lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit latriumbicarbonatlösung gewaschen, filtriert
unä konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Äther-Pentanmischung
unter Bildung von 2,54 g 17ß-IOrmyloxy-17a-(n-propyl)-androst-4-en-3-on
vom P. = 121 - 1220C (bei Umkristallisation
aus Methanol) kristallisiert; Ca]2^ = 53,4° (1$ in Chloroform).
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Das korrespondierende Acetat, 17ß-Acetoxy-17a-(n-propyl)-androst«
4-en-3-on kann durch Erwärmen von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on
mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure
hergestellt werden.
In gleicher Weise können durch Anwendung des entsprechenden Säureanhydrids oder Säurehalogenids die folgenden Ester hergestellt
werden:
173-Caproyloxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on·,,
17ß-Decanoyloxy-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-om
17ß-T.rifluoroacetoxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on;
173-Succinyloxy-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on,
173-Grlutaryloxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on, '
173-(ß-Gyclopentylpropionyloxy)-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-oix,
173- (γ-Oyclohexylbutyryloxy) -17a- (n-propyl) androst-4-en^·
173-&nzoyloxy-17a-(n-propyl) androst-4-en-3-onv " ":~
173-Bhenylacetoxy-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on>
173-Cinnamoyloxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on·,
173-Bhenoxyacetoxy-l7a-(n-propyl)androst-4-en-3-on, 173-lilcotinoyloxy-17a-(n-propyl)
androst-4-en-3-on,.., 173- (γ-EJorpholinobutyryloxy) -17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on,
173- (p-Cihlorobenzoyloxy) -17a- (n-propyl) androst-4-en-3-onV'
173-(3,4# 5-Trimethoxybenzoyloxy)-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on,
^1
173- (m-Hitrobenzoyloxy) -17a- (n-propyl) androst-*4-en-3-on^
173-(p-Chlorophenoxyacetoxy)-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on
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In gleicher Weise können die entstellenden Ester von 17ct-(n-Butyl)-androst-4-en-17-ol-3-on
hergestellt werden.
17ß-Pormyloxy-17a-(n-propyl)-androst-4-en-3-on verringerte "bei
der Untersuchung von 200 ug, topisch aufgetragen mit 1 ug Testo
steronpropionat auf das Plankenorgan von kastrierten Hamstern leicht die Größe des Plankenorgans, zeigte keine Auswirkung auf
die Entwicklung des Plankenorgans, verringerte das Naßgewicht um etwa 13$ und den Cholesteringehalt um 32$. Beim letzten
Parameter zeigte der Pormiatester eine etwa 40$-ige Wirksamkeit
des Stammalkohols.
Beispiel 2
a} ila-in
a} ila-in
Zu einer Lösung von 101,6 g Androst-5-en~3ß-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther,
die unter einer StickstoffatomoSphäre gehalten
wurde, wurden 1 Mol Butyllithium (2,4 m in Hexan, 417 ml) gefügt und die Mischung wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Weitere 0,24 Mol Butyllithium (2,4 m in Hexan, 100 ml) wurden anschließend zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde
etwa 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt und 2 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde
durch Destillieren entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äther und Eiswasser, das Ammoniumchlorid enthielt, aufgeteilt.
Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation zu einem bernsteinfarbenen
Öl konzentriert.
Der resultierende rohe 3-Tetrahydropyranylather von 17a-(n-Butyl)·
androst-5-en-3ß,17ß-diol wurde in 500 ml 95$-igem Äthanol mit
einem Gehalt von 5,0 g p-Toluolsulfonsäure gelöst und die
Mischung wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Säure wurde mit 2,0 g Kaliumhydroxyd neutralisiert, das Lösungsmittel
durch Destillieren im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die ätherische
Lösung wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Dünnschichtehromato-
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matographie zeigte, daß das Produkt eine Mischung war und die
nicht umgesetzte 17-Oxo-Verbindung vorhanden war. Dementsprechend
wurden zu der ätherischen Lösung 51,0 g Grignards P-Reagens,
800 ml Äthanol und 80 ml Essigsäure gefügt und diese Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt und anschließend mit
Wasser auf etwa 4500 ml verdünnt. Die wäßrige Mischung wurde viermal mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte wurden
mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 1 1 Methylenchlorid gelöst und auf einer
Säule.von 2 kg mit Äther vorbehandeltem Aluminiumoxid chromato=
graphiert, wobei der Äther steigende Mengen an Methylenchlorid enthielt und schließlich Methylenchlorid allein verwendet wurde„
Die Säule wurde mit Methylenchlorid eluiert, das steigende Mengen an Äther enthielt, bis zu einem Äthergehalt von 75$,
wonach 1 und 2$ Methanol zugesetzt wurden. Das Eluiermittel
enthielt 2% Methanol, 75$ Äther und 23% Methylenchlorid und
führte zu 34,4 g an kristallinem Produkt, das bei TJmkristallisation
aus Äthylacetat und anschließend zweimalige Umkristallisation aus Methanol 13,4 g 17a-(n-Butyl)-adrost-5-en-3,17-diol
vom Έ. = 144 - 1460C ergab«,
Eine Lösung von 13,4 g 17a-(n-Butyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol
und 52 ml 1-Methyl-4-piperidon in 300 ml Toluol wurde destilliert unter Entfernung von 50 ml Toluol und Spuren von Feuchtigkeit...
Zu der resultierenden Lösung wurden 19,5 g gereinigtes Aluminiumisopropoxid gefügt und die Mischung wurde unter langsamer
Destillation während etwa einer Stunde erwärmt, so daß man 125 ml Destillat erhielt. Die Reaktionsmischung wurde in einem
Eisbad gekühlt und ein Überschuß an 3n-Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt, bis die Mischung stark sauer war. Die Schichten
wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-.net.
Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand
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kristallisiert und aus Chloroform umkristallisiert, wobei man
6,0 g 17oc-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on in der Form von
farblosen Prismen vom P. = 73 - 740C (Erweichen bei 710C) enthielt,
die Kristallisationslösungsmittel enthielten. Letzteres wurde bei 600C (0,1 mm) 8 Stunden lang getrocknet, wobei man
17a-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on als glasartige Substanz
mit einem Gehalt von 0,55 Mol Chloroform erhielt; [a]£ (1$ in
Chloroform) = +54,6°.
Werden 17a-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-on oder ein therapeutisch
verwendbarer Ester davon zur topischen Anwendung hergestellt, so können sie in verschiedene Exzipienten unter Bildung von
Lösungen, Suspensionen, Gels, Salben oder Cremen eingearbeitet werden. Diese Exzipienten umfassen beispielsweise Substanzen
wie Wasser, Äthanol, Glycerin, Carboxypolymethylen (Carbopol), Xthylhydroxyäthylcellulose, Methylcellulose (Methocel), Tyloxapol
(Superionon ), feuergetrocknetes gebranntes Siliciumdioxid (Cab-O-Sil), komplexes Magnesium-Aluminiumsilikat-Gelierungsmittel
(Yeegum), Tonquellmittel, tris(Hydroxymethyl)aminomethan,
Triäthanolamin und ausgewählte Duftstoffe. Das Steroid liegt
vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 5,0 Gew.-S^,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierungen vor.
Es wurden folgende Formulierungen hergestellt, die 17a-(n-Propyl)-anärost-4-en-17ß-ol-3-on
(Verbindung I) enthielten:
709807/1026
- 13 - | 2633925 | 2 3 | |
Formulierung ($ Gew/Gew) | 1.00 .0.200 | ||
16.0 16.0 | |||
Verbindung I | 5.0 | 41.0 41.0* | |
Aceton | 16.0 | 1.00 1.00 | |
Äthanol (95$ Vol/Vol) | . 41.0 | 1.50 1.50 | |
Superinon | 1.00 | 7.00 7.00 | |
Carbopol 940 | 1.50 . | 0.125 0.125 | |
Propylenglykol | 7.00 | 32.5 33.3 | |
Monoisopropanolamin | 0.125 | ||
Gereinigtes Wasser | 28.5 |
Verbindung I | 1.00 | 1.00 |
Äthanol (95$ Vol/Vol) | 41.0 | 41.00 |
Saperinon | 1.00 | 1.00 |
Propylenglykol | 20.0 | 20.0 |
Monoisopropanolamin | 0.120 | — |
Carbopol 940 | 1.00 | - |
Methocel 6OHG, 4000 cP | - ■ | 1.50 |
Veegum PRO | —- | - |
Gereinigtes Wasser | 35.9 | 36.5 |
1.00
10.0 89.0
Die vorstehenden Formulierungen 1 bis 5 können in Form von Lösungen mit niedriger Viskosität ("Splashl?-Formulierungen) hergestellt
werden, wenn man das Carbopol-Gelmittel wegläßt.
709807/1026
Claims (2)
- Patentansprüche(V) Zusammensetzung zur topischen Behandlung von dermatologischen Zuständen bzw. Erkrankungen, die mit androgen-stimulierenden Einwirkungen einhergehen, enthaltend eine anti-androgen-wirksame Menge von 17a-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-on oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon, worin R die Bedeutung von n-Propyl oder η-Butyl hat, in einer für die topische Anwendung geeigneten pharmazeutischen Formulierung bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
- 2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das 17a-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-on in einer Konzentration von 0,1 bis 5,0$, bezogen auf das Gewicht, vorliegt.V '709807/1026
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