CH621560A5

CH621560A5 - Process for the preparation of 3-ketosteroids disubstituted in position 16

Info

Publication number: CH621560A5
Application number: CH354376A
Authority: CH
Inventors: Frederick Cassidy
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-03-21
Filing date: 1976-03-22
Publication date: 1981-02-13
Also published as: IL49132A0; IE42308B1; IL58505A0; DE2610497A1; AU1220776A; JPS6355488B2; NL184111C; AT357700B; NL184111B; DK123476A; AU501246B2; DK143757C; CA1069498A; ZA761324B; FR2304345A1; SE7902256L; SE7603410L; JPS625920B2; JPS51118756A; IL49132A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer in 16-Stellung disubstituierter 3-Ketosteroide, die besonders wertvoll zur Behandlung von androgenabhängigen Hautkrankheiten sind. The invention relates to a process for the production of new 3-ketosteroids disubstituted in the 16-position, which are particularly valuable for the treatment of androgen-dependent skin diseases.

Man nimmt an, dass zahlreiche Hautzustände, wie Akne und Seborrhöe, aufgrund übermässiger Talgsekretion aus den Talgdrüsen durch androgene Stimulation entstehen. Man glaubt jetzt, dass Testosteron, das im Blut zirkulierende Hauptandrogen, in 5a-Dihydro-testosteron (DHT) bei den Androgen-Targetzellen rungewandelt wird und dass deshalb DHT die Ursache dafür ist, dass das biologisch wirksame Androgen diese Stimulation verursacht. Das für diese Umwandlung verantwortliche Enzym ist A4-3-Ketosteroid-5a-reductose. Es ist daher einleuchtend, dass eine Verbindung, die die Wirkung dieses Enzyms auf das zirkulierende Testosteron zu hemmen vermag oder eine antiandrogene Wirkung kraft ihrer Fähigkeit besitzt, mit DHT um Targetzellen zu konkurrieren, bei der Behandlung der vorgenannten Hautbedingungen verwendbar sein wird. It is believed that numerous skin conditions, such as acne and seborrhea, are caused by excessive sebum secretion from the sebaceous glands through androgenic stimulation. It is now believed that testosterone, the main circulating androgen in the blood, is converted to 5a-dihydro-testosterone (DHT) in the androgen target cells and that is why DHT is the reason why the biologically active androgen causes this stimulation. The enzyme responsible for this conversion is A4-3-ketosteroid-5a-reductose. It is therefore obvious that a compound which can inhibit the action of this enzyme on the circulating testosterone or has an antiandrogenic action by virtue of its ability to compete with DHT for target cells will be useful in the treatment of the aforementioned skin conditions.

Es ist nun gefunden worden, dass bestimmte neue Androstene, die mit Testosteron verwandt sind, jedoch in der 16-Stellung durch bestimmte Kohlenwasserstoffreste disubstituiert sind, eine 5a-Reductase~Hemmwirkung besitzen und dass die entsprechenden Androstane schwache Antiandrogene kraft ihrer Fähigkeit, mit DHT um Targetzellen zu konkurrieren sind. Die Androstene besitzen ebenfalls eine sehr schwache antiandrogene Wirkung dieser konkurrierenden Art. Diese Steroide sind deshalb wertvoll bei der Behandlung der vorgenannten Hautzustände, wie Akne und Seborrhöe. Man nimmt an, dass eine Behandlung anderer androgenabhängiger Krankheiten, die mit Haut- und Haardrüsen zusammenhängen, wie weiblicher Hirsutismus, androgene Alopezie und männliche Glatzenbildungssymptome bei Frauen, ebenfalls mit diesen Steroiden möglich ist. It has now been found that certain new androstenes related to testosterone but disubstituted in the 16-position by certain hydrocarbon residues have 5a-reductase inhibitory activity and that the corresponding androstanes are weak antiandrogens by virtue of their ability to deal with DHT Target cells are competing. The androstenes also have a very weak anti-androgenic effect of this competing species. These steroids are therefore valuable in the treatment of the aforementioned skin conditions, such as acne and seborrhea. It is believed that treatment of other androgen dependent diseases related to skin and hair glands, such as female hirsutism, androgenic alopecia and male baldness symptoms in women, is also possible with these steroids.

W. Voigt und S. L. Hsia haben in der Zeitschrift «Endrocri-nology» 92 (1973), S. 1216 bis 1222, beschrieben, dass 4-Androsten-3-on-17ß-carbonsäure der nachstehenden Formel A und deren Methylester eine 5a-Reductase-Hemmwirkung besitzen: W. Voigt and SL Hsia have described in the journal “Endrocri-nology” 92 (1973), pp. 1216 to 1222 that 4-androsten-3-one-17ß-carboxylic acid of the formula A below and its methyl ester is a 5a- Have reductase inhibitory effects:

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

621560 621560

COOH COOH

Jedoch sind diese beiden Verbindungen strukturmässig weit weniger nahe verwandt mit den Androstenen vorliegender Erfindung als Testosteron, das Standard-Androgen, auf das stets Bezug genommen wird. However, these two compounds are structurally far less closely related to the androstenes of the present invention than testosterone, the standard androgen to which reference is always made.

Es ist ferner aus der US-PS 3 853 926 bekannt, dass 17ß-Hydroxy-16,16-dimethyl-östr-4-en-3-on der nachstehenden Formel (B) ein Antiandrogen ist und die Fähigkeit besitzt, die Talgsekretion bei Ratten zu unterdrücken: It is further known from US Pat. No. 3,853,926 that 17β-hydroxy-16,16-dimethyl-estr-4-en-3-one of the formula (B) below is an antiandrogen and has the ability to contribute to sebum secretion Suppress rats:

OH OH

CH. CH.

Dieses A4-3-Ketosteroid ist ein Östren-Derivat. Demgegenüber sind die ungesättigten Steroide vorliegender Erfindung Androstene. Die Tatsache, dass 19-Nor-testosteron ein Östren-Derivat ist und dass die meisten Derivate davon Gestagene sind und dass Testosteron, ein Androsten-Derivat, ein Androgen ist, zeigt deutlich, dass mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit keine Voraussage hinsichtlich einer pharmakologischen Wirksamkeit von einer Steroidklasse auf die andere Steroidklasse gemacht werden kann. This A4-3 ketosteroid is an estrogen derivative. In contrast, the unsaturated steroids of the present invention are androstenes. The fact that 19-nor-testosterone is an estrogen derivative and that most of its derivatives are gestagens and that testosterone, an androstene derivative, is an androgen clearly shows that there is almost no probability of a prediction of pharmacological activity can be made from one steroid class to the other steroid class.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von in 16-Stellung disubstituierten 3-Ketoste-roiden der allgemeinen Formel I The present invention now relates to a process for the preparation of 3-keto steroids of the general formula I which are disubstituted in the 16-position

0 0

in der in the

R3 Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylal-kylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeuten, wobei die Phenylreste substituiert sein können, R3 is alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, alkenyl or cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms or phenylalkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, where the phenyl radicals can be substituted,

R4 die Hydroxylgruppe oder der Rest — ORö ist, wobei R6 einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe darstellt, die substituiert sein kann, und R4 is the hydroxyl group or the radical OR0, where R6 represents an acyl radical having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or the benzyl group which may be substituted, and

Rs für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, Rs represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms,

wobei auch R4 und Rs zusammen mit dem Kohlenstoffatom, where R4 and Rs together with the carbon atom,

an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können. to which they are bound can form the carbonyl group.

Bei der allgemeinen Formel I sind die Reste R3 häufig Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und deren Phenyl-rest substituiert sein kann. In the general formula I, the radicals R3 are often alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group whose alkyl radical has 1 to 3 carbon atoms and whose phenyl radical can be substituted.

Geeignete Beispiele für die Reste R3 sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und Phenyläthylgruppen. Der Phenylrest der Benzyl- und Phenyl-äthylgruppen kann beispielsweise durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein. Die Reste R3 können auch zweckmässigerweise Allyl- oder Butenylgruppen sein. Vorzugsweise sind die Reste R3 Methyl-, Äthyl- oder n- oder Isopropylgruppen und am meisten bevorzugt Methylgruppen. Suitable examples of the radicals R3 are methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl and phenylethyl groups. The phenyl radical of the benzyl and phenyl-ethyl groups can be substituted, for example, by alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms or nitro groups. The radicals R3 can also expediently be allyl or butenyl groups. Preferably R3 is methyl, ethyl or n or isopropyl and most preferably methyl.

R4 ist am zweckmässigsten die Hydroxylgruppe. Wenn jedoch R4 der Rest — ORe ist, sind geeignete Beispiele für den Rest Rê die Acetyl-, Propionyl-, n- und iso-Butyryl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl- und die Benzylgruppe. Der Phenylrest der Benzylgruppe kann substituiert sein, beispielsweise durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Nitrogruppen. R4 is most conveniently the hydroxyl group. However, when R4 is - ORe, suitable examples of the Rê are acetyl, propionyl, n and isobutyryl, caproyl, heptanoyl, methyl, ethyl, n and isopropyl, n -, sec- and tert-butyl and the benzyl group. The phenyl radical of the benzyl group can be substituted, for example by an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms or nitro groups.

Geeignete Beispiele für den Rest Rs sind Wasserstoffatome und die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl- und die n-Butyl-gruppe. Vorzugsweise ist Rs ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom. Suitable examples of the radical Rs are hydrogen atoms and the methyl, ethyl, n and isopropyl and the n-butyl group. Preferably Rs is a hydrogen atom or the methyl group, most preferably a hydrogen atom.

Der Rest R4 weist zweckmässigerweise die ß-Konfiguration auf. The rest R4 expediently has the β configuration.

Innerhalb der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen diejenige in der Within the compounds of general formula I, a particularly preferred class of compounds is that in the

R4 die Hydroxylgruppe oder eine mit Acylresten mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen acylierte Hydroxylgruppe ist, R4 is the hydroxyl group or a hydroxyl group acylated with acyl radicals having 2 to 7 carbon atoms,

Rs ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wobei R4 und Rs auch zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können, und R3 die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt. Rs represents a hydrogen atom or the methyl or ethyl group, where R4 and Rs together with the carbon atom to which they are attached can form the carbonyl group, and R3 represents the methyl or ethyl group.

Beispiele für die Reste R4 sind die Hydroxyl-, Äcetoxy-, n-oder Isopropionyloxy-, Caproyloxy- und die Heptanoyloxy-gruppe. Examples of the radicals R4 are the hydroxyl, acetoxy, n or isopropionyloxy, caproyloxy and the heptanoyloxy group.

Vorzugsweise ist R4 die Hydroxylgruppe, und zwar normalerweise in der ß-Konfiguration. Preferably R4 is the hydroxyl group, usually in the β configuration.

Vorzugsweise ist Rs ein Wasserstoff atom oder die Methylgruppe, wobei auch R4 und Rs zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe darstellen. Am zweckmässigsten steht Rs für ein Wasserstoffatom. Rs is preferably a hydrogen atom or the methyl group, and R4 and Rs together with the carbon atom to which they are attached also represent the carbonyl group. Most conveniently Rs represents a hydrogen atom.

Vorzugsweise ist R3 die Methylgruppe. R3 is preferably the methyl group.

Unter die allgemeine Formel I fällt eine Verbindung von besonderer Bedeutung infolge ihrer 5a-Reductase-Hemmwir-kung, nämlich die Verbindung 16,16-Dimethyl-androst-4-en-17 ß-ol-3-on. General formula I includes a compound of particular importance owing to its 5a-reductase inhibitory effect, namely the compound 16,16-dimethyl-androst-4-en-17 ß-ol-3-one.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben definierten in 16-Stellung disubstituierten 3-Ketosteroide der allgemeinen Formel I, ist dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel IV The process according to the invention for the preparation of the 3-keto steroids of the general formula I which are disubstituted in the 16-position and is characterized in that a compound of the general formula IV

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

621 560 621 560

4 4th

in der X eine durch eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Carbonylgruppe ist, und R3, R4 und Rs die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die Schutzgruppe entfernt und dadurch die Carbonylgruppe erzeugt. in which X is a carbonyl group protected by a hydrolytically removable group, and R3, R4 and Rs have the meanings given above, the protective group is removed and the carbonyl group is thereby produced.

Die Doppelbindung bei der allgemeinen Formel IV lagert sich während der Abspaltung der Schutzgruppe um und liefert die gewünschte 4,5-Bindung beim Endprodukt. The double bond in the general formula IV rearranges during the deprotection and provides the desired 4,5 bond in the end product.

Beim erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Aufhebung des Schutzes bei der geschützten Carbonylgruppe in an sich bekannter Weise. Somit kann der Rest z.B. eine ketalisierte Carbonylgruppe sein, z.B. In the process according to the invention, the protection in the protected carbonyl group is removed in a manner known per se. Thus the rest e.g. be a ketalized carbonyl group, e.g.

(V) (V)

(CH2)n yO. (CH2) n yO.

o O

C, in der n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, C, in which n denotes the number 2 or 3,

IS IS

R'X R'X

oder or

\C, \ C,

R'X R'X

in der R'X der Rest eines Alkohols oder Thiols ist. In diesem Falle wird die Aufhebung des Schutzes in üblicher Weise mittels Säurehydrolyse durchgeführt. Es kann sich auch um eine thioketalisierte Carbonylgruppe handeln, die die Gruppen in which R'X is the residue of an alcohol or thiol. In this case, the protection is removed in the usual way by means of acid hydrolysis. It can also be a thioketalized carbonyl group that the groups

.Q .Q

(CH2)n (CH2) n

,C oder (CH2)n in denen n 2 oder 3 bedeutet, wobei in diesem Falle die Aufhebung des Schutzes in üblicher Weise unter Verwendung von Quecksilber(II)-salzen oder wiederum durch Säurehydrolyse erfolgt. , C or (CH2) n in which n is 2 or 3, in which case the protection is removed in the customary manner using mercury (II) salts or again by acid hydrolysis.

Nach der Aufhebung des Schutzes können gegebenenfalls die nachstehenden Stufen durchgeführt werden: After the protection has been removed, the following steps can be carried out if necessary:

(i) Wenn R4 und Rs keine Carbonylgruppe bilden, kann der Rest R4 nach üblichen Verfahren abgewandelt werden. Z.B. können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine acylierte oder verätherte Hydroxylgruppe ist, durch eine übliche Acylierung oder Verätherung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Derartige Reaktionen schliessen die Uset-zung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit Acylchlori-den oder Acylanhydriden, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, unter wasserfreien Bedingungen unter Erzeugung von Acylderivaten sowie die Umsetzung des Natriumsalzes der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit einem Alkylhaloge-nid unter Bildung eines verätherten Derivats ein; (i) If R4 and Rs do not form a carbonyl group, the radical R4 can be modified by conventional methods. E.g. compounds of the general formula I in which R4 is an acylated or etherified hydroxyl group can be prepared by customary acylation or etherification of the compounds of the general formula I in which R4 is a hydroxyl group. Such reactions include the use of the compound containing hydroxyl groups with acylchloride or acyl anhydrides, such as acetyl chloride or acetic anhydride, under anhydrous conditions to produce acyl derivatives, and the reaction of the sodium salt of the compound containing hydroxyl groups with an alkyl halide to form an etherified derivative;

(ii) Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre entsprechenden gesättigten analogen Verbindungen nach beliebigen, an sich bekannten Reduktionsverfahren, wie Hydrieren in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren, überführt werden. (ii) Compounds of the general formula I can be converted into their corresponding saturated analogous compounds by any reduction process known per se, such as hydrogenation in the presence of palladium catalysts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neu, und sie sind wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I und stellen somit ebenfalls einen Teil vorliegender Erfindung dar. The compounds of general formula IV are new and they are valuable as intermediates in the preparation of pharmaceutically active compounds of general formula I and thus also form part of the present invention.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV selbst lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V The compounds of general formula IV themselves can be prepared by using a compound of general formula V

10 10th

in der 16-Stellung mit den entsprechenden Resten R3 substituiert und gegebenenfalls danach die 17-Carbonylgnippe in andere Reste R4 und Rs nach üblichen Verfahren umwandelt, wobei R4 und Rs die bei der allgemeinen Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen. Man kann auch, was jedoch weniger empfohlen wird, in 16-Stellung monosubstituierte Zwischenprodukte bei dieser Umsetzung zuerst isolieren und dann nochmals in 16-Stellung substituieren. Die Substitution kann 20 in üblicher Weise durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung R3Y in Gegenwart einer starken Base mit niedriger Nukleophilizität durchgeführt werden. Geeignete Reste Y sind Halogene, Tosylate, Mesylate oder Azide, während die Base ein Hydrid, 25 wie Natriumhydrid, ist; die Umsetzung erfolgt unter wasserfreien Bedingungen. substituted in the 16-position with the corresponding radicals R3 and, if appropriate, thereafter converting the 17-carbonyl nucleus into other radicals R4 and Rs by customary processes, where R4 and Rs have the meanings given in the general formula IV. It is also possible, which is less recommended, to isolate monosubstituted intermediates in the 16-position in this reaction first and then to substitute them again in the 16-position. The substitution can be carried out in a conventional manner by reacting a corresponding compound of the general formula V with a compound R3Y in the presence of a strong base with low nucleophilicity. Suitable radicals Y are halogens, tosylates, mesylates or azides, while the base is a hydride, such as sodium hydride; the reaction takes place under anhydrous conditions.

Eine möglicherweise erforderliche Umwandlung der 17-Carbonylgruppe in andere Reste R4 und Rs kann nach üblichen, an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Z.B. können Verbindungen, bei denen R4 die Hydroxylgruppe und Rs entweder ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein sollen, aus den entsprechenden 17-Carbonyl-Verbindungen durch Reduktion oder durch Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem Alkyl-Metall- ' Komplex mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zweckmässigerweise mit einem Alkyl-Lithium-Komplex mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, gebildet werden. Die Reduktion kann zweckmässigerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt 40 werden. Danach kann gegebenenfalls die derart gebildete R4-Hydroxylgruppe selbst acyliert oder veräthert werden, um einen anderen Rest R4 nach den vorstehend unter- (i) beschriebenen Verfahren zu liefern. Any necessary conversion of the 17-carbonyl group into other radicals R4 and Rs can be carried out by conventional methods known per se. E.g. Compounds in which R4 is the hydroxyl group and Rs should either be a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms can be obtained from the corresponding 17-carbonyl compounds by reduction or by reaction with a Grignard compound with alkyl radicals having 1 to 5 carbon atoms or with an alkyl metal complex with 1 to 5 carbon atoms, expediently with an alkyl lithium complex with 1 to 5 carbon atoms. The reduction can conveniently be carried out using lithium aluminum hydride 40. Thereafter, the R4 hydroxyl group thus formed can itself be acylated or etherified in order to provide another R4 radical by the processes described under (i) above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch 45 Oxydieren der entsprechenden 17-Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel VI unter neutralen oder basischen Bedingungen hergestellt werden: The compounds of general formula V can be prepared by oxidizing the corresponding 17-hydroxyl compound of general formula VI under neutral or basic conditions:

OH OH

30 30th

35 35

55 55

(VI) (VI)

in der X die bei der allgemeinen Formel V angegebenen 60 Bedeutungen besitzt. in which X has the 60 meanings given for the general formula V.

Diese Umsetzung wird gewöhnlich unter Verwendung entweder von Silbercarbonat auf einem inerten Trägermaterial, wie Kieselgur, oder mittels Collins-Reagens durchgeführt, das ein Gemisch aus Chromtrioxid und Pyridin in Methylendichlo-65 rid darstellt. This reaction is usually carried out using either silver carbonate on an inert support such as diatomaceous earth or by means of Collins's reagent which is a mixture of chromium trioxide and pyridine in methylene dichloride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI selbst lassen sich durch Schutz der Carbonylgruppe der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VII herstellen: The compounds of the general formula VI themselves can be prepared by protecting the carbonyl group of the corresponding compound of the general formula VII:

5 5

621 560 621 560

OH OH

Diese Umsetzung wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt, um die gewünschte geschützte Carbonylgruppe X zu erhalten. Wenn beispielsweise eine ketalisierte Carbonylgruppe gewünscht wird, wird die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem geeigneten Alkohol oder s Thiol in Gegenwart einer Säure umgesetzt. So liefert beispiels-(VII) weise Äthylenglykol die 3,3-Äthylendioxy-carbonyl Schutzgruppe. This reaction is carried out under customary conditions in order to obtain the desired protected carbonyl group X. For example, if a ketalized carbonyl group is desired, the compound of general formula VII is reacted with a suitable alcohol or thiol in the presence of an acid. For example, (VII) ethylene glycol provides the 3,3-ethylenedioxycarbonyl protective group.

Ein besonders zweckmässiger präparativer Weg für die io Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgehend von einer Verbindung der unten angeführten Formel VII ist im nachstehenden Reaktionsschema angeführt: A particularly useful preparative route for the preparation of compounds of general formula I starting from a compound of formula VII below is given in the reaction scheme below:

(VII) (VII)

Schutz der V 3-Ketogruppe Protection of the V 3 keto group

OH OH

(VI) (VI)

Oxydation oxidation

.R .R

r r

(V) (V)

Disubstitution in 16-Stellung 16-position disubstitution

I I.

*J gegebenenfalls * J if applicable

^Umwandlung der Carbonylgruppe ^ Conversion of the carbonyl group

621 560 621 560

6 6

Entfernen der Schutzgruppe Remove the protecting group

Die derart gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschliessend in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I je nach Belieben nach entweder einer oder beider möglichen Stufen umgewandelt werden, wie sie in den Absätzen (i) und (ii) vorstehend beschrieben worden sind. The compounds of the general formula I formed in this way can then be converted into another compound of the general formula I as desired, according to either one or both possible stages, as described in paragraphs (i) and (ii) above.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden gewöhnlich in Cremes oder Salben zur örtlichen Anwendung auf der Haut eingearbeitet. Eine bevorzugte Zusammensetzung ist ein pharmazeutisches Präparat für eine örtliche Anwendung auf der Haut, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält und die als Creme oder Salbe formuliert worden ist. The compounds produced according to the invention are usually incorporated into creams or ointments for topical application on the skin. A preferred composition is a pharmaceutical preparation for topical application on the skin, which contains a compound of general formula I and which has been formulated as a cream or ointment.

Creme- oder Salbenformulierungen, die zum Einsatz für Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangen können, Cream or ointment formulations which can be used for compounds of the general formula I,

sind übliche, dem Fachmann wohlbekannte Formulierungen, z.B. wie sie in den Standardwerken der Pharmazie und Kosmetik, wie in dem Buch «Harry's Cosmeticology», Verlag Leonard Hill, und der Britischen Pharmacopöe beschrieben sind. Eine emulgierende Standard-Salbengrundlage oder ein wasserfreies Polyäthylenglykol sind einfache Beispiele für geeignete Formulierungen. are common formulations well known to those skilled in the art, e.g. as described in the standard works of pharmacy and cosmetics, as described in the book "Harry's Cosmeticology", published by Leonard Hill, and the British Pharmacopoeia. A standard emulsifying ointment base or an anhydrous polyethylene glycol are simple examples of suitable formulations.

Man nimmt an, dass bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I über den oralen Weg wirksam sind. Demgemäss können derartige Verbindungen mit inerten Trägerm aterialien in für eine Verabreichung üblichen Zusammensetzungen, wie 20 Tabletten, Kapseln, Sirupen u. dgl., formuliert werden. It is believed that certain compounds of general formula I are active via the oral route. Accordingly, such compounds with inert carrier materials in compositions customary for administration, such as 20 tablets, capsules, syrups and. Like. Be formulated.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind besonders wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von androgenabhängigen Hauterkrankungen und insbesondere zur Behandlung von Akne und Seborrhöe. Hierbei werden die 2s Verbindungen der allgemeinen Formel I örtlich auf die erkrankten Hautstellen aufgebracht. Die Verbindungen vorliegender Erfindung besitzen den Vorzug, dass sie eine wirksame Erleichterung bei der Behandlung von androgenabhängigen Hautkrankheiten ohne ersichtliche schädliche hormonale 30 Nebenwirkungen in sich vereinigen. The compounds produced according to the invention are particularly valuable medicaments for the treatment of androgen-dependent skin diseases and in particular for the treatment of acne and seborrhea. Here, the 2s compounds of general formula I are applied locally to the diseased skin areas. The compounds of the present invention have the advantage that they combine effective relief in the treatment of androgen-dependent skin diseases without apparent harmful hormonal side effects.

Selbstverständlich kann man auch ein oder mehrere antibakterielle Mittel, wie sie üblicherweise bei der Behandlung von Akne und Seborröe verwendet werden, in die Arzneimittel vorhegender Erfindung mit einarbeiten, wenn diese Mittel 35 für eine solche Behandlung eingesetzt werden müssen. Of course, one or more antibacterial agents, such as are commonly used in the treatment of acne and seborrhea, can also be incorporated into the medicaments of the present invention if these agents 35 have to be used for such treatment.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

a) a)

Aus Androst-4-en-17ß-ol-3-on erhält man nach dem Verfahren von J. A. Campbell, J. C. Babcock und J. A. Hogg in «J. Am. Chem. Soc.» 80 (1958), S. 4717 bis 4721, 3,3-Äthy- Androst-4-en-17ß-ol-3-one is obtained by the method of J.A. Campbell, J.C. Babcock and J.A. Hogg in «J. At the. Chem. Soc. » 80 (1958), pp. 4717 to 4721, 3,3-ethy-

lendioxy-androst-5-en-17ß-ol in Form feiner weisser Nädel-chen, die nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol ss bei 185 bis 186°C schmelzen. lendioxy-androst-5-en-17ß-ol in the form of fine white needles, which melt after recrystallization from aqueous methanol at 185 to 186 ° C.

b) b)

7 7

621 560 621 560

Man trocknet Silbercarbonat auf Kieselgur (20 g) mittels azeotropem Abdestillieren von Wasser mit Benzol. Das Oxydationsmittel wird in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und dann mit 1 g 3,3-Äthylendioxy-androst-5-en-17 ß-ol in 50 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dabei erhält man eine vollständige Oxydation. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 0,95 g 3,3-Äthylendioxy-androst-5-en-17-on in Form feiner weisser Nädelchen, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 189 bis 190°C schmelzen. Silver carbonate is dried on kieselguhr (20 g) by azeotropically distilling off water with benzene. The oxidizing agent is suspended in 200 ml of anhydrous benzene and then 1 g of 3,3-ethylenedioxy-androst-5-en-17-ß-ol in 50 ml of benzene is added. The mixture is heated under reflux for 4 hours. Complete oxidation is obtained. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. 0.95 g of 3,3-ethylenedioxy-androst-5-en-17-one is obtained in the form of fine white needles which, after recrystallization from methanol, melt at 189 to 190 ° C.

Die vollständige Oxydation wird ebenfalls erreicht, wenn man Chromtrioxid und Pyridin in Methylenchlorid verwendet. Complete oxidation is also achieved using chromium trioxide and pyridine in methylene chloride.

c) 0 c) 0

CH. CH.

CH CH

Man löst 2,92 g 3,3-Äthylendioxy-androst-5-en-17-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt nacheinander 2,92 g Natriumhydrid und dann 5 ml Methyljodid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die Äthylacetatschicht wird wiederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,21 g Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol 2,4 g farblose Kristalle von 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-on vom Fp. 138 bis 142°C liefert. 2.92 g of 3,3-ethylenedioxy-androst-5-en-17-one is dissolved in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 2.92 g of sodium hydride and then 5 ml of methyl iodide are added in succession. The reaction mixture is heated under reflux for 4 hours. Then the tetrahydrofuran is evaporated under reduced pressure and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer is again washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. 3.21 g of solid are obtained, which, after recrystallization from aqueous methanol, 2.4 g of colorless crystals of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-one, mp 138-142 ° C delivers.

In gleicher Weise werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt: The following connections are made in the same way:

3,3-Äthylendioxy-16,16-diallyl-androst-5-en-17-on, 3,3-ethylenedioxy-16,16-diallyl-androst-5-en-17-one,

Fp. 100 bis 101 °C (aus Methanol); 3,3-Äthylendioxy-16,16-dibenzyl-androst-5-en-17-on, als weisser Schaum; IR-Spektrum: 1725 cm-1 (C= O); 3,3-Äthylendioxy-16,16-di-n-butyl-androst-5-en-17-on, Fp. 165 bis 167°C (aus Methanol); 3,3-Äthylendioxy-16,16-diäthyl-androst-5-en-17-on, Fp. 146 bis 148°C (aus Methanol). Mp 100-101 ° C (from methanol); 3,3-ethylenedioxy-16,16-dibenzyl-androst-5-en-17-one, as a white foam; IR spectrum: 1725 cm-1 (C = O); 3,3-ethylenedioxy-16,16-di-n-butyl-androst-5-en-17-one, mp 165-167 ° C (from methanol); 3,3-ethylenedioxy-16,16-diethyl-androst-5-en-17-one, mp 146-148 ° C (from methanol).

d) d)

CH CH

0 0

0.25 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-on werden in 7,5 ml Methanol gelöst und mit 1,5 ml 2,5-n Salzsäure versetzt. Dann wird die Lösung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird ein Uberschuss an 0.25 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-one are dissolved in 7.5 ml of methanol and mixed with 1.5 ml of 2.5N hydrochloric acid. Then the solution is heated under reflux for 30 minutes. After cooling, there is an excess

Äthylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,2 g eines weissen Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,16 g weisse Nadeln von 16,16-Dimethyl-androst-4-en-3,17-dion vom Fp. 164 bis 165°C liefert. Ethyl acetate added. The organic phase is washed with water until neutral, then dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. This gives 0.2 g of a white solid which, after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., 0.16 g of white needles of 16,16-dimethyl-androst-4-en-3,17-dione, mp. 164 to 165 ° C delivers.

Die nachstehenden Verbindungen werden in der gleichen Weise hergestellt: The following connections are made in the same way:

16,16-Diallyl-androst-4-en-3,17-dion, 16,16-diallyl-androst-4-en-3,17-dione,

Fp. 118 bis 130°C (aus Petroläther vom Siedebereich Mp 118 to 130 ° C (from petroleum ether from the boiling range

60 bis 80°C); 60 to 80 ° C);

16,16-Dibenzyl-androst-4-en-3,17-dion, 16,16-dibenzyl-androst-4-en-3,17-dione,

Fp. 150 bis 152°C (aus Petroläther vom Siedebereich Mp 150 to 152 ° C (from petroleum ether from the boiling range

60 bis 80°C); 60 to 80 ° C);

16,16-Di-n-butyl-androst-4-en-3,17-dion, 16,16-di-n-butyl-androst-4-en-3,17-dione,

als dickflüssiges Öl; as a viscous oil;

IR-Spektrum: 1680 und 1720 cm-1 (C=0); 16,16-Diäthyl-androst-4-en-3,17-dion, IR spectrum: 1680 and 1720 cm-1 (C = 0); 16,16-diethyl-androst-4-en-3,17-dione,

als halbkristallines Öl; as a semi-crystalline oil;

IR-Spektrum: 1680 und 1720 cm-1 (C= O). IR spectrum: 1680 and 1720 cm-1 (C = O).

Beispiel 2 Example 2

a) OH a) OH

CH. CH.

1,5 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-on werden in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Überschuss des Hydrids durch Zugabe von überschüssigem Äthylacetat zersetzt. Das Gemisch wird dann mit einer Lösung von Kalium-Natrium-Tartrat geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 1,47 g 3,3,-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17ß-ol als weisses Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 178 bis 179°C schmilzt. 1.5 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-one are dissolved in 100 ml of anhydrous ether and 0.1 g of lithium aluminum hydride is added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The excess of the hydride is then decomposed by adding excess ethyl acetate. The mixture is then shaken with a solution of potassium sodium tartrate. The organic phase is separated, washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering and evaporating the filtrate to dryness, 1.47 g of 3,3, -ethylenedioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17ß-ol is obtained as a white powder, which after recrystallization from ethyl acetate at 178 to 179 ° C melts.

Die nachstehende Verbindung wird in gleicher Weise hergestellt: The following connection is made in the same way:

3,3-Äthylendioxy-16,16-diallyl-androst-5-en-17ß-ol, 3,3-ethylenedioxy-16,16-diallyl-androst-5-en-17ß-ol,

OH OH

CH- CH-

lCH. l.

0 0

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

621560 621560

8 8th

1 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17ß-ol wird in 30 ml Methanol gelöst und mit 5 ml einer 2,5-n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, um eine vollständige Hydrolyse des Ketals zu erreichen. Dann wird das Reaktionsgemisch in überschüssigem Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,88 g eines weissen Feststoffes, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,76 g weisse Nadeln von 16,16-Dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-onvomFp. 170 bis 172°C liefert. 1 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17ß-ol is dissolved in 30 ml of methanol and 5 ml of 2.5N hydrochloric acid are added. The mixture is heated under reflux for 1 hour to achieve complete hydrolysis of the ketal. Then the reaction mixture is taken up in excess ethyl acetate and washed neutral with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. This gives 0.88 g of a white solid which, after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., 0.76 g of white needles of 16,16-dimethyl-androst-4-en-17ß-ol- 3-onvomFp. 170 to 172 ° C delivers.

Die nachstehende Verbindung wird in der gleichen Weise hergestellt: The following connection is made in the same way:

16,16-Diallyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on, 16,16-diallyl-androst-4-en-17ß-ol-3-one,

als dickflüssiges Öl; IR-Spektrum: 1680 cm-1 (C= O). as a viscous oil; IR spectrum: 1680 cm-1 (C = O).

OCOCH OCOCH

CH. CH.

0,158 g 16,16-Dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on werden in 4 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit 0,14 g wasserfreiem Pyridin und 0,12 g Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und in eine überschüssige Menge Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatlö-sung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bevor sie über wasserfreiem Magnesitimsulfat getrocknet wird. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 0,156 g eines Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,100 g weisse Nadeln von 16,16-Dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on-acetat vom Fp. 153 bis 155°Cliefert. 0.158 g of 16,16-dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-one are dissolved in 4 ml of anhydrous benzene, and 0.14 g of anhydrous pyridine and 0.12 g of acetyl chloride are added. The mixture is heated under reflux for 30 minutes, cooled and poured into an excess amount of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with dilute hydrochloric acid and then with water before being dried over anhydrous magnesite sulfate. After filtering and evaporating the filtrate to dryness, 0.156 g of a solid is obtained which, after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., 0.100 g of white needles of 16,16-dimethyl-androst-4-en-17ß-ol- 3-on-acetate from mp. 153 to 155 ° C.

16,16-Dimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on-hexanoat, Fp. 105 bis 107cC (aus Methanol). 16,16-dimethyl-androst-4-en-17β-ol-3-one-hexanoate, mp 105-107cC (from methanol).

Beispiel 3 Example 3

a) OH a) OH

CH' CH '

0,5 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-on werden in wasserfreiem Äther gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt. Dann wird ein grosser Überschuss an 0.5 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-androst-5-en-17-one are dissolved in anhydrous ether and stored in a nitrogen atmosphere. Then there is a large surplus

Methyllithium (20 ml einer 1,75-m Lösung in Hexan) während einer Dauer von 10 Minuten zugegeben. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor der Überschuss an Methyllithium mittels vorsichtiger Zugabe von Wasser zersetzt wird. Das erhaltene Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,51 g eines weissen Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,40 g weisse Kristalle von 3,3-Äthylendioxy-16,16,17a-trimethyl-androst-5-en-17 ß-ol liefert. Methyl lithium (20 ml of a 1.75 m solution in hexane) was added over a period of 10 minutes. A precipitate forms immediately. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature before the excess methyl lithium is decomposed by carefully adding water. The product obtained is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. 0.51 g of a white solid is obtained which, after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., contains 0.40 g of white crystals of 3,3-ethylenedioxy-16,16,17a-trimethyl-androst-5-en- 17 ß-ol delivers.

OH OH

b) b)

0 0

1,1 g 3,3-Äthylendioxy-16,16,17<x-trimethyl-androst-5-en-17 ß-ol werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 2,5-n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren dampft man das Filtrat zur Trockne ein und erhält 0,94 g eines Rohprodukts, das nach Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8Ö°C 0,54 g weisse Flocken von 16,16,17 a-Trimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-onvomFp. 165 bis 166°C liefert. 1.1 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16,17 <x-trimethyl-androst-5-en-17ß-ol are dissolved in 50 ml of methanol and mixed with 10 ml of 2,5-N hydrochloric acid. The mixture is heated under reflux for 15 minutes. Then the product is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water until neutral. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering, the filtrate is evaporated to dryness and 0.94 g of a crude product is obtained which, after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., 0.54 g of white flakes of 16.16.17 a- Trimethyl-androst-4-en-17ß-ol-3-one from mp. 165 to 166 ° C delivers.

Beispiel 4 Example 4

*) OH *) OH

8,34 g 5<x-Androstan-17ß-oI-3-on werden in 375 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit einer Losung von 5 g Äthylengly-kol in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Dann gibt man 0,10 g p-ToluoIsulfonsäure zu und erhitzt das Gemisch 10 Stunden unter Rückfluss, wobei Wasser mittels einer Wasserfalle entfernt wird. Dann fügt man dem Gemisch Äthylacetat zu und schüttelt das Gemisch mit verdünnter Natriumbicarbo-natlösung, wäscht es 2 mal mit Äther und trocknet es über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 7,3 g 3,3-Äthy-lendioxy-5a-androstan-17ß-ol in Form weisser Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 170 bis 172°C schmelzen. 8.34 g of 5 <x-androstan-17ß-oI-3-one are dissolved in 375 ml of anhydrous benzene and mixed with a solution of 5 g of ethylene glycol in 50 ml of anhydrous benzene. Then, 0.10 g of p-toluosulfonic acid are added and the mixture is heated under reflux for 10 hours, water being removed by means of a water trap. Then ethyl acetate is added to the mixture and the mixture is shaken with dilute sodium bicarbonate solution, washed twice with ether and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering and evaporating the filtrate to dryness, 7.3 g of 3,3-ethylenedioxy-5a-androstan-17ß-ol are obtained in the form of white crystals which, after recrystallization from methanol, melt at 170 to 172 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

621560 621560

b) O b) O

2 g 3,3-Äthylendioxy-5a-androstan-17ß-ol werden in Gegenwart von 22,8 g Silbercarbonat auf Kieselgur durch 4-stündiges Erhitzen unter Rückfluss in 350 ml wasserfreiem Benzol oxydiert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 2 g farblose Kristalle von 3,3-Äthylendioxy-5a-androstan-17-on, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 156 bis 157,5°C schmelzen. 2 g of 3,3-ethylenedioxy-5a-androstan-17ß-ol are oxidized in the presence of 22.8 g of silver carbonate on diatomaceous earth by heating under reflux for 4 hours in 350 ml of anhydrous benzene. After filtering the reaction mixture and evaporating the filtrate to dryness, 2 g of colorless crystals of 3,3-ethylenedioxy-5a-androstan-17-one are obtained which, after recrystallization from methanol, melt at 156 to 157.5 ° C.

c) 0 c) 0

CH- CH-

CH. CH.

2,4 g 3,3-Äthylendioxy-5a-androstan-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 4 Stunden in Gegenwart von 2 g Natriumhydrid und 12 ml Methyljodid entsprechend dem in Beispiel 3 angegebenen Verfahren unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 2,78 g eines schmutzig-weissen Feststoffes, der nach Umkristallisieren aus Methanol 1,9 g weisse Kristalle von 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-on vom Fp. 153 bis 155°C liefert. 2.4 g of 3,3-ethylenedioxy-5a-androstan-17-one in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran are heated under reflux for 4 hours in the presence of 2 g of sodium hydride and 12 ml of methyl iodide according to the procedure given in Example 3. 2.78 g of a dirty-white solid are obtained which, after recrystallization from methanol, 1.9 g of white crystals of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-one, mp 153 to 155 ° C delivers.

d) d)

0 0

H H

0,5 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-on werden mit 40 ml Methanol und 5 ml 2,5-n Salzsäure unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 0,4 g rohes 16,16-Dimethyl-5a-androstan-3,17-dion, das nach Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C in Form weisser Platten anfällt und bei 135 bis 137°C schmilzt. 0.5 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-one are refluxed with 40 ml of methanol and 5 ml of 2,5-N hydrochloric acid using the method described in Example 6 for 1 hour . 0.4 g of crude 16,16-dimethyl-5a-androstan-3,17-dione is obtained, which after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C. is obtained in the form of white plates and melts at 135 to 137 ° C.

Beispiel 5 Example 5

2 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-on werden in 140 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 0,21 g Lithiumaluminiumhydrid unter Anwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens reduziert. Man erhält 1,89 g eines weissen Feststoffes, der eine Komponente in einem grösseren Anteil und eine andere Komponente in einem geringeren Anteil enthält. Das Gemisch wird mittels Säulenchromatographie an Siliciumdioxid aufgetrennt, und man erhält als Hauptprodukt 1,1 g farblose Nadeln von 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17ß-ol, das nach Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C bei 190 bis 192°C schmilzt. 2 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-one are dissolved in 140 ml of anhydrous ether and reduced with 0.21 g of lithium aluminum hydride using the method described in Example 4. 1.89 g of a white solid is obtained which contains one component in a larger proportion and another component in a smaller proportion. The mixture is separated by means of column chromatography on silica, and the main product obtained is 1.1 g of colorless needles of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17ß-ol, which after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C melts at 190 to 192 ° C.

b) b)

OH OH

CH. CH.

CH CH

0 0

H H

1,8 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-5 a-androstan-17 ß-ol werden mit 120 ml Methanol und 16 ml 2,5-n Salzsäure unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 1,56 g Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich von 60 bis 80°C 1,45 g weisse Kristalle von 16,16-Dime-thyl-5a-androstan-17ß-ol-3-on vom Fp. 184 bis 185,5°C liefert. 1.8 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-5-a-androstan-17β-ol are mixed with 120 ml of methanol and 16 ml of 2,5-N hydrochloric acid using the method described in Example 5 for 1 hour Reflux heated. This gives 1.56 g of crude product which, after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., 1.45 g of white crystals of 16,16-dimethyl-5a-androstan-17ß-ol-3-one, mp. 184 to 185.5 ° C delivers.

,CH, , CH,

H H

0,2 g 16,16-Dimethyl-5a-androstan-17ß-ol-3-on werden 0.2 g of 16,16-dimethyl-5a-androstan-17β-ol-3-one

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

621 560 621 560

10 10th

mit 0,6 ml Heptanoylchlorid und 0,3 ml Pyridin in 7 ml wasserfreiem Benzol 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann gibt man einen Überschuss an Äther hinzu, schüttelt das Gemisch mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, wäscht es 2 mal mit Wasser und trocknet es über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhält man einen Feststoff, der nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol 0,18 g weisse Platten von 16,16-Dime-thyl-5a-androstan-17ß-ol-3-on-heptanoat vom Fp. 74,5 bis 75,5°C liefert. heated under reflux for 90 minutes with 0.6 ml of heptanoyl chloride and 0.3 ml of pyridine in 7 ml of anhydrous benzene. Then you add an excess of ether, shake the mixture with dilute sodium bicarbonate solution, wash it twice with water and dry it over anhydrous magnesium sulfate. After filtering and evaporating to dryness, a solid is obtained which, after recrystallization from aqueous methanol, contains 0.18 g of white plates of 16,16-dimethyl-5a-androstan-17β-ol-3-one heptanoate, mp 74 , 5 to 75.5 ° C delivers.

Beispiel 6 Example 6

a) OH a) OH

CH. CH.

CH CH

0,25 g 3,3-Äthylendioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-on werden in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit 20 ml einer 1,75-m Lösung von Methyllithium in Hexan unter Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens behandelt. Man erhält 0,25 g eines Rohprodukts, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vöm Siedebereich 60 bis 80°C 0,17 g weisse Kristalle von 3,3-Äthylen-dioxy-16,16,17a-trimethyl-5a-androstan-17ß-ol vom Fp. 142 bis 144°C liefert. 0.25 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16-dimethyl-5a-androstan-17-one are dissolved in 20 ml of anhydrous ether and with 20 ml of a 1.75-m solution of methyl lithium in hexane using the one in Example 8 described procedure. This gives 0.25 g of a crude product which, after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., contains 0.17 g of white crystals of 3,3-ethylene-dioxy-16,16,17a-trimethyl-5a-androstane-17ß -ol from mp. 142 to 144 ° C.

OH OH

b) b)

CH CH

CH-, CH-,

O O

H H

0,75 g 3,3-Äthylendioxy-16,16,17a-trimethyl-5a-andro-stan-17ß-oI werden mit 55 ml Methanol und 3 ml 2,5-n Salzsäure unter Anwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 0,5 g eines rohen Feststoffes, der nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C 0,4 g weisse Platten von 16,16,17a-Trimethyl-5a-androstan-17ß-ol-3-on vom Fp. 152 bis 153,5°C liefert. 0.75 g of 3,3-ethylenedioxy-16,16,17a-trimethyl-5a-andro-stan-17ß-oI are mixed with 55 ml of methanol and 3 ml of 2,5-N hydrochloric acid using the method 10 described in Example 9 Heated under reflux for minutes. This gives 0.5 g of a crude solid which, after recrystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 ° C., 0.4 g of white plates of 16,16,17a-trimethyl-5a-androstan-17ß-ol-3-one from Mp. 152 to 153.5 ° C provides.

Pharmakologische Daten 1. Androgene/anabolische Untersuchung und antiandrogene Untersuchung Die angewendete Methode beruht grundsätzlich auf der von Hershberger et al. in «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.» 83 (1953), ■ S. 175, mit geringfügigen Modifikationen. Pharmacological data 1. Androgenic / anabolic examination and antiandrogenic examination The method used is basically based on that of Hershberger et al. in «Proc. Soc. Exp. Biol. Med. » 83 (1953), ■ p. 175, with minor modifications.

Unentwickelte männliche Ratten mit einem Gewicht von 50 Undeveloped male rats weighing 50

bis 60 g werden unter Anästhesie mit dem Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure kastriert. Den Tieren werden 4 Tage lang, beginnend vom fünften Tage nach der Kastration, Arzneimittel verabreicht. Während der Verabreichungszeit wird das Körpergewicht der Tiere aufgezeichnet. Am zehnten Tag nach der Kastration werden die Tiere getötet, und die Gewichte der Samenbläschen, der ventralen Prostata, des Musculus levator ani und der Thymusdrüse werden gemessen, zusammen mit dem Gesamtkörpergewicht. Diese Daten werden dann mit Daten von Kontrolltieren verglichen. Die Arzneimittel werden als Lösungen oder Suspensionen in Erd-nussöl hergestellt und subcutan verabreicht. up to 60 g are castrated under anesthesia with the sodium salt of 5-ethyl-5- (l-methylbutyl) barbituric acid. The animals are given drug for 4 days starting from the fifth day after castration. The body weight of the animals is recorded during the administration period. On the tenth day after castration, the animals are sacrificed and the weights of the seminal vesicles, ventral prostate, levator ani and thymus glands are measured, together with the total body weight. This data is then compared to data from control animals. The drugs are made as solutions or suspensions in peanut oil and administered subcutaneously.

Androgene/anabolische Untersuchungen Für diese Untersuchung werden die Verbindungen subcutan in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Ergebnisse werden mit denen von Kontrolltieren verglichen, denen subcutan 1 mg/kg Körpergewicht Testosteron verabfolgt worden ist. Beide Datenreihen werden verglichen mit kastrierten Kontrolltieren, die keine Arzneimittel bekommen haben. Androgenic / anabolic tests For this test, the compounds are administered subcutaneously in an amount of 50 mg / kg body weight. The results are compared with those of control animals which were subcutaneously administered 1 mg / kg body weight testosterone. Both data series are compared to castrated control animals that have not received any medication.

Antiandrogene Untersuchung Für diese Untersuchimg werden die Arzneimittel subcutan in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht gleichzeitig mit der subcutanen Verabreichung von 1 mg/kg Körpergewicht Testosteron verabreicht, um den Grad der Hemmwirkung zu bestimmen im Vergleich mit Kontrolltieren, denen lediglich subcutan 1 mg/kg Körpergewicht Testosteron verabreicht worden ist. Beide Datenreihen werden mit derjenigen von kastrierten Kontrolltieren verglichen, die keine Arzneimittel erhalten haben. Anti-androgenic test For this test, the drugs are administered subcutaneously in an amount of 50 mg / kg body weight at the same time as the subcutaneous administration of 1 mg / kg body weight testosterone, in order to determine the degree of inhibition in comparison with control animals, which only subcutaneously 1 mg / kg of body weight testosterone has been administered. Both data series are compared with that of castrated control animals that have not received any drugs.

Tabelle I Table I

Verbindung androgene Reizbeantwortung: anti-androgene Daten des relative Wirksamkeit prozentuale Hemmung Compound androgenic response: anti-androgenic data of relative efficacy percent inhibition

Beispiels in % gegenüber Testosteron For example in% compared to testosterone

Samen-bläschen Seed vesicles

Prostata prostate

Samenbläschen Seminal vesicles

Prostata prostate

2b 2 B

0,15 0.15

0,36 0.36

12,1 12.1

14,4 14.4

ld ld

— -

17,8 17.8

35,0 35.0

3b 3b

— -

6,5 6.5

19,7 19.7

5b 5b

0,72 0.72

1.81 1.81

28,7 28.7

31,6 31.6

4a 4a

— -

8,1 8.1

9,0 9.0

6b 6b

- -

11,0 11.0

29,0 29.0

Cyproteron Cyproteron

acetat* acetate*

20 mg/kg 20 mg / kg

- -

54,0 54.0

56,5 56.5

* (6-Chlor-l,2a-methylen-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat * (6-chloro-l, 2a-methylene-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dione acetate

2. Androgenverdrängungsversuche 2. Androgen repression attempts

Die Fähigkeit der Verbindungen, [3H]-5cx-Dihydro-testoste-ron aus den eine hohe Affinität zu Cytosol habenden Androgen bindenden Proteinen zu verdrängen, die aus der Prostata und den Nebenhoden (Epididymis) von Ratten isoliert worden sind, werden in vitro unter Anwendung der Methode geprüft, die von W. I. P. Mainwaring, F. R. Mangan, P. A. Feherty und M. Freifeld in «Molecular and Cellular Endocrinology» 1 (1974), S. 113 bis 128, beschrieben worden ist. The ability of the compounds to displace [3H] -5cx-dihydro-testoste-ron from the androgen-binding proteins, which have a high affinity for cytosol, and which have been isolated from the prostate and epididymis of rats, are examined in vitro Application of the method tested, which has been described by WIP Mainwaring, FR Mangan, PA Feherty and M. Freifeld in “Molecular and Cellular Endocrinology” 1 (1974), pp. 113 to 128.

Proben von Cytosol (0,1 ml) werden über Nacht in Gegenwart von 5xl0"10-m [3H]-5a-Dihydro-testosteron (47 Ci/ mMol; The Radiochemical Centre, Amersham) entweder allein oder zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung in Konzentrationen von 5xl0~6,5xl0-7 und 2,5xl0~7-m bebrütet. Die Fähigkeit der Verbindungen [3H]-5a-Dihydro-testo- Samples of cytosol (0.1 ml) are taken overnight in the presence of 5x10 "10-m [3H] -5a-dihydro-testosterone (47 Ci / mmol; The Radiochemical Center, Amersham) either alone or together with the compound to be investigated incubated in concentrations of 5xl0 ~ 6.5xl0-7 and 2.5xl0 ~ 7-m The ability of the compounds [3H] -5a-dihydro-testo-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

steron aus dem Androgen bindenden Proteinen zu verdrängen, wir ersehen in dem Erniedrigen der in dem Überstehenden bestimmten Endwerten. To displace steron from the androgen-binding proteins, we see in the lowering of the final values determined in the supernatant.

Tabelle II Table II

Prozentuale Verdrängung von [3H]-5a-Dihydro-testosteron aus Androgen bindenden Proteinen [3H]-5a-DHT-Konzentration: 5 X 10-10-molar Percentage displacement of [3H] -5a-dihydro-testosterone from androgen-binding proteins [3H] -5a-DHT concentration: 5 X 10-10 molar

Verbin Connect

2,5X10" 2.5X10 "

''-molar -molar

5,0X10" 5.0X10 "

''-molar -molar

■ ■

! © ! ©

X X

o O

"6-molar dung "6 molar dung

Prostata prostate

Epidi Epidi

Prostata prostate

Epidi Epidi

Prostata prostate

Epidi Epidi

dymis dymis

2b 2 B

36 36

0 0

50 50

4 4th

81 81

64 64

ld ld

16 16

0 0

27 27th

0 0

80 80

48 48

3b 3b

32 32

0 0

46 46

4 4th

88 88

81 81

5b 5b

49 49

18 18th

65 65

28 28

87 87

69 69

4a 4a

1 1

0 0

10 10th

0 0

86 86

64 64

6b 6b

38 38

0 0

50 50

10 10th

90 90

84 84

DHT DHT

86 86

72 72

86 86

75 75

90 90

83 83

3. Hemmung der Testosteron-5a-Reductase Die Aktivitätsbestimmung des Enzyms A4-3-Ketosteroid-5cc-Reductase erfolgt im wesentlichen in der Weise, wie sie von W. I. P. Mainwaring und F. R. Mangan in «J. Endocrino-logy» 59 (1973), S. 121 bis 139, beschrieben worden ist. 3. Inhibition of Testosterone-5a-Reductase The activity determination of the enzyme A4-3-ketosteroid-5cc-reductase is carried out essentially as described by W.I.P. Mainwaring and F.R. Mangan in «J. Endocrino-logy »59 (1973), pp. 121 to 139.

Die prozentuale Umwandlung von Testosteron (T) in 5a-Dihydro-testosteron (DHT) in diesem System gehört von 15 bis 30% zu zahlreichen Zubereitungen. Die Hemmung der Umwandlung wird durch die Herabsetzung bei cpm in Verbindung mit DHT gesehen. The percentage conversion of testosterone (T) to 5a-dihydro-testosterone (DHT) in this system belongs to numerous preparations from 15 to 30%. The inhibition of the conversion is seen by the reduction in cpm in connection with DHT.

cpm DHT cpm DHT

Umwandlung in % = —- X 100% Conversion in% = —- X 100%

cpm T + cpm DHT cpm T + cpm DHT

% Umwandlung ohne Verbindung- % Conversion without connection

% Umwandlung mit Verbindung % Conversion with connection

Hemmung in % = " ; , . ; Inhibition in% = ";,.;

% Umwandlung ohne Verbindung % Conversion without connection

Tabelle III Table III

Verbindung des Beispiels Connection of the example

Prozentuale Hemmung der 5a-Reductase-Verbindung bei 1X 10~5-molar Percent inhibition of 5a reductase compound at 1X 10 ~ 5 molar

5 2b 5 2b

30,0 (3) 30.0 (3)

6 ld 6 ld

23,1 (2) 23.1 (2)

9 3b 9 3b

27,3 (2) 27.3 (2)

14 5b 14 5b

10,3 (3) 10.3 (3)

15 4a 15 4a

5,3 (2) 5.3 (2)

18 6b 18 6b

12,3 (2) 12.3 (2)

Die Zahlen in Klammern geben die Anzahl der Versuche an. The numbers in brackets indicate the number of attempts.

4. Die Wirkung der Verbindungen auf das durch 4. The effect of the compounds on the through

Testosteron induzierte Wachstum einer Testosterone induced growth

Talgdrüse («flank organ») bei Hamstern Bei kastrierten männlichen Hamstern von nicht operierten Sebaceous gland ("flank organ") in hamsters In castrated male hamsters from non-operated

621560 621560

weiblichen Hamstern kann eine Talgdrüse («flank organ») zum Wachstum durch örtliche Anwendung von Testosteron angeregt werden. Testosteron wird in dieser Drüse in Sa-Dihydrotestosteron umgewandelt (S. Takayashu und K. Adachi, «Endocrinology» 90 (1972), S. 73 bis 80), von dem jetzt angenommen wird, das aktive Androgen in den meisten androgenabhängigen Auffangorganen zu sein. Die Fähigkeit der Verbindungen, diese Anregung zu hemmen, wird im wesentlichen unter Anwendung der von W. Voigt und S. L. Hsia in «Endocrinology» 92 (1973), S. 1216 bis 1222, beschriebenen Methode geprüft. In female hamsters, a sebaceous gland (“flank organ”) can be stimulated to grow by local application of testosterone. Testosterone is converted to Sa-dihydrotestosterone in this gland (S. Takayashu and K. Adachi, "Endocrinology" 90 (1972), pp. 73 to 80), which is now believed to be the active androgen in most androgen-dependent receptors . The ability of the compounds to inhibit this stimulation is tested essentially using the method described by W. Voigt and S.L. Hsia in "Endocrinology" 92 (1973), pp. 1216 to 1222.

Ausgewachsene männliche Hamster werden über den scro-talen Weg kastriert. Eine Woche später werden sie in zwei Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt und wie folgt behandelt. Eine Gruppe wird unbehandelt gelassen. Die zweite Gruppe erhält Aceton allein auf die Talgdrüse («flank organ») an der linken Seite des Tieres und 4 [ig Testosteron enthaltendes Aceton täglich auf die rechtsseitige Talgdrüse («flank organ»). Andere Gruppen erhalten Aceton allein auf die linksseitige Talgdrüse («flank organ») und 4 (ig Testosteron + 400 [ig der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung enthaltendes Aceton täglich auf die rechtsseitige Talgdrüse («flank organ»). Adult male hamsters are castrated via the scro-tal path. A week later, they are divided into two groups of 4 animals each and treated as follows. One group is left untreated. The second group receives acetone alone on the sebaceous gland ("flank organ") on the left side of the animal and 4 [ig testosterone-containing acetone daily on the right side sebum gland ("flank organ"). Other groups receive acetone alone on the left side sebum gland ("flank organ") and 4 (ig testosterone + 400 [ig acetone containing the compound prepared according to the invention on the right side sebum gland ("flank organ") daily.

Am Ende der 3-wöchigen Behandlung werden die Tiere getötet, und die Organe werden gemessen und in Fixativ für eine histologische Prüfung gelegt. At the end of the 3-week treatment, the animals are sacrificed and the organs are measured and placed in a fixative for a histological examination.

Eine aktive Verbindung würde das durch Testosteron induzierte Wachstum der Talgdrüse («flank organ») hemmen. An active compound would inhibit the growth of the sebum gland (flank organ) induced by testosterone.

Einige der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 5, 6 und 9, sind sehr wirksam im Hemmen der Anregung der Drüse durch Testosteron. Die histologische Prüfung bestätigt, dass eine beträchtliche Reduktion hinsichtlich der Grösse der Talgdrüsen («flank organ») eingetreten ist. Some of the compounds produced according to the invention, in particular the compounds of Examples 5, 6 and 9, are very effective in inhibiting the stimulation of the gland by testosterone. The histological examination confirms that there has been a considerable reduction in the size of the sebaceous glands (“flank organ”).

5. Die Wirkung der Verbindung auf die Talgsekretion bei Ratten 5. The effect of the compound on sebum secretion in rats

Die Fähigkeit der Verbindungen, die Talgabsonderung bei Ratten zu hemmen, wird im wesentlichen nach dem Verfahren bestimmt, das von F. J. Ebling in «J. of Investigative Dermato-logy» 62 (1974), S. 161 bis 171 einschliesslich der darin genannten Referenzen, beschrieben worden ist. The ability of the compounds to inhibit sebum secretion in rats is determined essentially by the method described by F. J. Ebling in "J. of Investigative Dermato-logy »62 (1974), pp. 161 to 171 including the references mentioned therein.

Einige der Verbindungen, insbesondere die der Beispiele 5, und 6 und insbesondere die Verbindung des Beispiels 5 sind sehr wirksam im Hemmen der durch Testosteron angeregten Talgsekretion bei kastrierten männlichen Ratten bei einer Verabreichung von 25 mg/kg auf subcutanem Wege, doch sind die Verbindungen unwirksam im Hemmen der durch 5 a-Dihydro-testosteron angeregten Talgabsonderung in gleicher Dosierungsmenge. Dies dürfte anzeigen, dass die Verbindungen über den Weg der 5a-Reductase-Hemmung und nicht über den Weg des klassischen antiandrogenen Mechanismus wirken. Some of the compounds, especially those of Examples 5 and 6, and particularly the compound of Example 5, are very effective in inhibiting testosterone-induced sebum secretion in castrated male rats when administered 25 mg / kg subcutaneously, but the compounds are ineffective in inhibiting the sebum secretion stimulated by 5 a-dihydro-testosterone in the same dosage amount. This should indicate that the compounds work via the 5a reductase inhibition route and not via the classic antiandrogenic mechanism.

6. Toxizität 6. Toxicity

Es werden keinerlei toxische Symptome festgestellt, wenn die Verbindung des Beispiels 5 Mäusen oral in einer Dosis bis zu 900 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. No toxic symptoms are found when the compound of Example 5 is administered orally in a dose up to 900 mg / kg body weight.

11 11

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

B B

Claims

621 560

2. The method according to claim 1, characterized in that the radicals R3 are alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms or phenylalkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, it being possible for the phenyl radicals to be substituted.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 16-position disubstituted 3-ketosteroids of the formula I

0

in which R3 denotes alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, alkenyl or cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms or phenylalkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl radical, where the phenyl radicals can be substituted, R4 is the hydroxyl group or the radical --ORô, where Rß is one Acyl radical having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or the benzyl group, which may be substituted, and Rs represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, R4 and Rs together with the carbon atom that they are bonded, can form the carbonyl group, characterized in that a compound of the general formula IV

in which X is a carbonyl group protected by a hydrolytically removable group, R3, R4 and Rs have the meanings given above, the protective group is removed and the carbonyl group is thus formed.

3. The method according to claim 1, characterized in that R3 is methyl, ethyl, propyl, allyl or butenyl, preferably methyl.

4. The method according to claims 1, 2 or 3, characterized in that in compound IV R4 is a hydroxyl group or a hydroxyl group acylated with 2 to 7 carbon atoms and R3 is methyl or ethyl.

5. The method according to claims 1, 2 or 3, characterized in that in compound IV R4 and'Rs represent an oxo group.

6. The method according to claims 4 or 5, characterized in that R3 is methyl or ethyl.

7. The method according to claim 6, characterized in that R4 is hydroxy, acetoxy, propionyloxy, caproyloxy or heptanoyloxy, preferably a β-hydroxy group.

8. The method according to claim 1, characterized in that one starts from a compound of formula IV, wherein X is a ketal, hemithioketal or thioketal.

9. The method according to claim 1, characterized in

that in a compound obtained in which R4 is a hydroxyl group, the latter is acylated.

10. Application of the method according to claim 1 to the starting material of the formula IV, in which R3 has the definition given in claim 1, R4 is the hydroxyl group and Rs is a hydrogen atom, characterized in that a compound of the formula V

0

wherein X has the definition given in claim 1, with a compound of the formula R3Y, in which R3 has the above meaning and Y is a cleavable radical, and then reduces the 17-carbonyl group.

11. Use according to claim 10, characterized in that Y is a halogen, tosylate, mesylate or azide.