SE440781B - Nya stereoidforeningar och anvendning derav sasom antiinflammatoriska medel - Google Patents

Description

._,~.- 7901M31 -9 Bland föreningarna enligt uppfinningen kan i synner- het nämnas de föreningar med formeln I, vari R1 betecknar en metylgrupp.

Bland föreningarna enligt uppfinningen nämnes i syn- nerhet de föreningar med-formeln I, vari ringen A har en etylen- -omättnad i 1(2)-ställningen och de vari ringen B har en etylen- -omättnad i 6(7)-ställningen.

I Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar med for- meln I, vari Y betecknar en väteatom, och de vari Y betecknar en metylgrupp. 7 Uppfinningen avser naturligtvis i synnerhet de förenin- gar, som framställes nedan i den experimentella delen, och i synnerhet 11ß,1lå-dihydroxi-21-metyl-pregna-1,4,6-trien-20-yn- -3-on.

Föreningarna med formeln I har intressanta farmakolo- giska egenskaper, i synnerhet en anmärkningsvärd anti-inflamma- torisk aktivitet, huvudsakligen vid topisk administrering.

Föreningarna med formeln I kan användas vid behand- ling av polyartrit, artros, lumbalgier, och de är i synnerhet intressanta för behandling av lokala inflammatoriskåšreaktioner såsom t.ex. ödem, dermatoser, pruriter, olika former av eksem och solerytem.

Uppfinningen avser således användning av föreningar- na med formeln I såsom anti-inflammatoriska medel, och i synner- het såsom läkemedel för topisk administrering.

Bland dessa läkemedel nämnes i synnerhet de ovan nämn- da föredragna föreningarna.

Läkemedlen kan användas oralt, rektalt, parenteralt eller företrädesvis lokalt genom applicering på huden och slem- hinnorna.

De kan ordineras i form av tabletter, överdragna tab- letter, stärkelsekapslar, kapslar, granulat, emulsioner, sira- per, suppositorier, lösningar och injicerbara suspensioner, po- mador, krämer, geler och aerosolpreparat.

Uppfinningen avser således även farmaceutiska kompo- sitioner, i synnerhet för topisk administrering, innehållande såsom aktiv huvudbeståndsdel minst ett läkemedel, definierat OVaIl . ?9Ûhl+31-9 De farmaceutiska kompositionerna framställes med van- liga förfaranden.

Den aktiva beståndsdelen kan inkorporeras däri med vanliga utdrygningsmedel, som användes i farmaceutiska komposi- tioner såsom talk, stärkelse, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, animaliska eller vegetabiliska fetter, paraffinderivat, glyko- ler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel samt konserve- ringsmedel.

Den lämpliga dagliga dosen varierar i synnerhet be- roende på den individ, som skall behandlas, och åkomman ifråga.

Den kan t.ex. ligga mellan 1 och 4 administreringar per dag av en pomada innehållande 0,1 - 5% av produkten enligt exempel 2.

Vid oral administrering kan den ligga mellan 10 mg och 1 g av produkten enligt exempel 2.

Föreningarna med formeln I enligt ovan kan framstäl- las genom att man omsätter en förening med formeln II R 1 H0 0 fi H ° z Y vari R1, Y och de prickade linjerna har ovan angivna betydel- ser, med en förening med formeln HCECRZ vari R2 har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett tertiärt alkoholat för framställning av en förening med formeln I 7901M31 *9 Företrädesvis användes utgângsföreningen med formeln II H0 CH vari R1 har ovan angiven betydelse.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet an- vändes såsom tertiärt alkoholat ett alkalimetall-tert.-butylat eller ett alkalimetall-tert.-amylat, såsom t.ex. natrium-, kali- um- eller litium-tert.-butylat eller natrium-, kalium- eller litium-tert.-amylat.

En utföringsform av framställningsförfarandet för för- eningarna med formeln I, definierad ovan, kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln III Ä ou n C53 III 7904431~9 vari K betecknar en ketonfunktlon, blockerad i form av ketal eller oxim, eller en förening med formeln IV Y vari L betecknar en alkylgrupp med l - 12 kolatomer, och RL och Y har de för formeln III och IV angivna betydelserna, med en förening med formeln V mcgcnz v vari T betecknar en litium-, kaliumatom eller en grupp HalMg. vari Hal betecknar en halogenatom, för framställning av en fö- rening med formeln VI o R1 on CH “~cgcR2 VI K ' o Y eller en förening med formeln VII R ox 1 on CH3 \ \cgçn2 vxx LO 7904431-9 varefter föreningen med formeln VI eller med formeln VII - antingen omsättes hed ett surt hyärolyserande medel för fram- ställning av föreningen med formeln IA R of: 1 on C 3 '“ \ I C_=_-¿CR2 l I Y - eller ømsåttes med ett medel, som kan frigöra ketonfunktio~ nen och alstra ett system med dubbelbindningar A 4, 6 för e framställning av en förening med førmeln IB OH Rl OH ca ~ 3 “cgca2 Is / Û sz - eller omsättes med ett medel, som kan frigöra ketonfunktio- nen och alstra ett system med dubbelbindningar A l, 4, 6 för framställning av föreningen meél formeln IC 7905H+31*9 vid utföringaformen av det beskrivna förfarandet rör det sig, när K betecknar en ketalqrupp, företrädesvis om en cyklisk alkyl/ketalgrupp med 2 ~ 4 kolatomer och i synnerhet etylenketalen eller propylenketalen eller en dialkylketal, t.ex. dimetyl- eller dietylketalen.

När K betecknar en ketonfunktion, blockerad i form av oxim, rör det sig företrädesvis om en grupp NOH eller Noalk, vari alk betecknar en alkylgrupp med l - 4 kolatomer.

L betecknar företrädesvis en metyl~, etyl- eller n~propylgrupp.

Hal betecknar företrädesvis en bromatom.

Det sura hydrolyserande medlet är företrädesvis klor-, svavel-, ättik-, citron- eller paratoluen-sulfonsyra.

Det medel, som kan frigöra ketonfunktionen och alst- ra systemet med dubbelbindningarA4,6 är företrädesvis ett deri~ vat at p-bensokinon såsom 2,3~diklor~5,6~dicyanøbensokinon el» ler kloranil, varvid omsättningen sker i en vattenlösning av aceton.

Men man kan även för att alstra systemet med bind» ningen A4,6 utnyttja den biokemiska vägen t.ex. med bakterien "Arthrobacter Simplex".

För att frigöra ketonfunktionen och alstra systemet med dubbelbindningarna ll l,4,6 användes företrädesvis ett de- rivat av bensokinon såsom kloranil eller 2,3-diklor-5,6~di~ cyanobensokinon, varvid omsättningen sker i bensen.

Föreningarna med formlerna II, III och IV, använda såsom utgångsprodukter vid förfarandet enligt uppfinningen år föreningar, som är helt allmänt kända. De kan framställas t.ex. med de förfaranden som beskrivas i de franska patenten l 359 611, 1 222 424 eller i de amerikanska patentat USP 3 010 957 och 3 072 684. 3-etoxi~llP~hydroxi-6-metyl«androsta-3,S-dien~l7-onen är en ny produkt, vars framställning beskrivas nedan i den ex- perimentella delen, och uppfinningen avser således även denna substans såsom ny kemisk förening.

Följande exenmel beskriver uppfinningen utan att be~ gränsa den. 7904431-9 ëlfefßeLl ll få ,l7ß -dihydroxbZbmetyl-pregna-4 ,6-c1i.en~20-yn- 3~on. ' §_t_e_g__g: B-etoxi-llß , 17 ß -flíihydroxi-Ql-metyl-pregxza-B , 5- dien-20-yn.

Till Oo C kyles 20 ml av en 0,75 M etylmagnesium~ bromidlösning i tetrahydrofuran. Propyn får bubbla qenom lös~ ningen under 2 timmar, varefter blandningen får återta rumstem~ peratur. 3,45 g 3-etoxi-llpr~hydroxi~anñrosta-3,5-diem-l7~on (beskrivas i det belgiska patentet 864 170) och 14 ml torr tetrahydrofuran tillsättes. Reaktionslösningen hålles vid 200 C ~ 25 ° C under 45 minuter. Därefter hälles blandningen i en kall lösning av ammoniumklorid, extraheras med eter, eterfasen tvättas med en mättad lösning av natriumbikarbonat, torkas över natriumsulfat, lösningsmedlet inêunstas till torrhet under sänkt tryck och man erhåller âen önskade produkten, som använ- des som den är i följanäe steg. §t_e_g____1?¿_:_ ll ß ,l7 få -äibydroxi-Zl-metyl-pregna-li ,6-clien-20~yn- 3-on.

I 4 g 3-etoxi-ll ß -l7 13 »dihydroxi-2l-metyl-pregna~ 3,5~dien-20-yn lösqes i 100 ml aceton. 5 ml destillerat vatten tillsättes och 4,8 g 2,3-diklor-5,6~dicyanobensokinon. Därefter omröres vid rumstemperatur under 1 timme. Blandningen hälles i en mättad lösning av natriumbikarbonat och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med en 0,5 M lösning av natriumtiosulfat och torkas över natriumsulflat. Därefter kon~ centreras till torrhet ooh man erhåller 3,8 g av en produkt, som kromatograferas genom silika meå bensen-etylacetat 50/50 såsom elueringsmedel. Produkten meä rf~värdet 0,25 isoleras och renas genom omkristallisation i isopropyleter. Man erhåller så- lunda den önskade produkten meå en smältpunkt av 2000 C.

Analys: C23H2¿O3 = 340,466 beräknat: C % 77,6 H % 3,29 funnet: 77,8 8,3 790k431~9 ll få ,l7 ß -dihydroxi-Zl-metyl-pregna-l ,4 , G--triew- 20-yn-3-on.

Under omrörning och under strömmande kvävgas hållas en lösning innenallanae 3,1 g 3-etox1-11fs-17g -ainjaroxi-zl- metyl~pregna~3,5~dien-20-yn och 50 ml bensen i en lösning inne- hållande 6,8 g 2,3-diklor~5,6-dicyanobensoklnon. Efter omrör~ ning 20 minuter tvättas med en mättad lösning av natriumbikarb- onat i vatten, och därefter med en 0,5 M natriumtiosulfatlös- ning. Därefter torkas den organiska fasen över natriumsulfat.

Lösningsmedlat inäunstas under sänkt tryck. Man erhåller 2,75 g av en rå produkt, sm kromatograferas på silika med bensen~ etylacetat 50/50 såsom elueringsmedel. 1,2 g av produkten med rf-värdet 0,20 isoleras och omkristalllseras 1 en blandning av isopropyleter~aceton-matylenklorid. Man erhåller sålunda 819 mg av den önskade produkten med en smältpunkt av 2l6° C.

Analys: C22H26O3 = 338,45 beräknat: C % 78,07 H % 7,74 funnet: 77,9 7,7 ëåäaëi ll ß , l7ß -wlihydroxi-Zl-fenyl-pregna-l A-dien-ZO- yn-3-on Unfler omrörning satsas vid rumstemperatur 2,91 g kaliumtert.~butylat och 2,75 ml fenylacetylen i 100 ml dioxan.

Omrörningen upprätthålles under l time, och 3 g llß -hydrox1- adrosta~l,4-dien~3J7-dion (framställd med det förfiaranäe, som beskrivas 1 det amerikanska patentet USP 3 010 9â7) och 30 ml dioxan satsas. Sedan den så erhållna suspensionen omrörts unäer 2 timmar tillsättes en vattenlösninq av ättiksyra, spådd med vatten och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med en mättad lösning av natriumbikarbonat, torkas över natriusulfat och man erhåller 4,25 g rå produkt, som kro- matograferas qenom silika med bensen~etylacetat 6/4 såsom alue- ringsmedel. 1,265 g av en produkt med rf-värdet 0,20 isoleras och omkristallisaras ur en blandning av metylenklorid och iso- propyleter. Man erhåller sålunda den önskade produkten med en smältpunkt av Z62° C. 79011431-9 10 /a/D = -21° i 2° (0,7 a, cac13> Exemgel 4 ll ß ,17p -dihydroxij-Zl-trifluorxaetyl-pregna-l , 4- dien-20-yn-3~on.

Vid -70° C och under kvävgasatmosfär omröres en lös- ning innehållande 2,1 g ll!~hydroxi-androsta-l,4-dien~3,l7- dion, 35 ml vattenfri tetrahydrofuran och 3,5 ml hexametyl- fosfortriamid. En ström av trifluormetylacetylen får bubbla ge- nom blandningen. Droppvis tillsättes en lösninq bestående av -3,4 g 96-procentig kalium tert.~butylat, 70 ml tetrahydrofuran och 3,5 ml hexametylfosfotriamid. Den erhållna produkten hälles i en vattenlösning av ammoniuklorid och extraheras med etyl- eter. Den organiska fasen torkas och lösningsmedlet indunstas.

Den erhållna produkten kromatograferas genom silika med bensen~ etylacetat 6/á-såsom elueringsmedel. Man isolerar sålunda 2,7 g av en produkt, som omkristalliseras ur en blandning av iso: propyleter och metylenkloridl Man erhåller 2,248 g av den öns- kade produkten med en smältpunkt av 254 - 2550 C. lea/D == -s,s° i 1,s° (ons e, cnc13> i åremgel 5 ll lå , l7 ? *dihydroxi-Gu -Zl-dimetyl-pregna-Lb- dien-20-yn-3-on.

' Propyn bubblas under en och en halv timme ned i en lösning innehållande 200 ml tetrahydrofuran och 10,3 q 96-pro- centig kalium tert.~buty1at. Därefter omröres nâcra timmar ef- ter avslutad genombubbling och 20 ml hexametylfosfotriamid tillsättes. Blandningen bringas till en temperatur av -l5° C och vid denna temperatur satsas en lösning innehållande 5,75 g llfis~hydroxi~6ßi-metyl-andrcsta-l,4-dien-3,l7-dion i 60 ml tetrahydrofuran (framställd med det förfarande, som anges i det franska patentet l 359 611). Blandningen hâlles under om- rörning vid ~l5° C under 4 timar. Därefter hälles den i en vat- tenlösning av saltsyra, varefter extraheras med eter, tvättas med vatten och torkas. Man erhåller 6,05 9 av en Pr°¿ukt, som renas genom kromatografi på silika med metylenklorid-aceton 8/2 såsom elueringsmedel och därefter med en andra kromatografering på silika med bensen-etylacetat 6/4 såsom elueringsmedel. Däref~ ter omkristalliseras i isopropyleter och man erhåller 1,105 g 11' av den önskade produkten med en smältpunkt av l96° C.

ND = -14° i 2° (0,5 fa, cnc13) §šåEB2š_§ ll P ,l7p -dihydroxl-G-ZI-dimetyl-pregna--Ll , 6-dien- 20-yn-3-on.

Under omrörning och strömmande kvävgas bubblas vid 0° C en propynström genom en lösning av 1,15 M etylmagnesium- bromid i tetrahydrofuran. Blendningen får återta rumstempera- tur, varefter omröres ytterligare under en ooh en halv time. 6,3 g 3-etoxi~l1[3~hydrox1-6-metyl~androsta-3,5-dien-17-on till» sättas (framställning av denna produkt beskriven 1 slutet av den experimentella delen). Blandningen omröres på nytt under en ooh en halv timme. Därefter hälles den i en iskylå vettenlös« ning av ammoniumklorid och extrnheras med eter. Den organiska fasen tvättas med en vattenlösning av nntriumbikarbonnt och torkas. Lösningsmedlet avdrives under sänkt tryck. 4,7 g av en proñukt isoleras och löses 1 en lösning bestående av 100 ml aceton och 5 ml vatten. 2,5 g 2,3-dlklor-5,6~dicyanobensokinon tillsättes. Reaktioneblandningen hälles i en vattenlösning av natriumblkarbonat, extraheras med metylenklorid, den organiska fasen tvättas med natriumtiosulfat, torkas över natriumsulfat och löeningsmedlet indunstes under sänkt tryck. Den erhållna produkten kromatograferapå sillka med användning av bensen- etylecetat l/l såsom elueringsmedel, och man erhåller 2,95 g av den önskade produkten.

NMR-spektrum: (CDCI3) 60 MHz CH3 = 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz H vid 270 Hz etylenväte vid 352 Hz Analys: C¿3 H30 03 = 354,47 beräknat: C % 76,76 H % 8,57 funnet: 76,6 8,7 ggemgel 7 llß ,l7P -d1hydroxi~21-feny1-pregna-4-en-20-yn-3~on.

Vid 0° C satsas droppvls 7,2 ml fenylacotylen 1 en lösning innehållande 40 ml 1,3 M n~butyllítium 1 hexan och 40 ml vattenfri tetrahydrofuran. Därefter tillsättes 3 g 3-etox1-llp- hydroxi~androsta~3,5-dien-l7~on, och omröres vid rumstemperatur 7904431-9 7 7904431-9 12; 17 timmar. Därefter hälles blandningen 1 en vattenlösning av ammoniumklorid och extraheras med eter. Den erhållna produkten kromatograferas genom silika med bensen~etylacetat innehållande 0,2 % trietylamin såsom elueringsmedel. Produkten med rf-värdet 0,35 isoleras och behandlas under 30 minuter med en lösning in- nehållande l25 ml metylalkohol och 25 ml av en l N saltsyra- lösning. Blandningen hälles i vatten, extraheras med metylen- klorid och torkas över natriumsulfat. Lösnlngsmedlen avdrives, och den erhållna produkten renas genom kromatografi. Man erhål- ler sålunda 1,1 9 av den önskade produkten. då" = -4° i 2° (c == 0,7 s, cHc13) gëgmgel B ll t , UP -dihydroxi-G Jl-dimetyl-pregna-l ,4 , G-trien- 29-yn-3-on.

Vid Oo C under omrörning 30 minuter och under stäm- mande inert gas bnbblas propyn i en löaning av etylmagnesium~ bromid 1 tetrahydrofuran (l,l5 M). Temperaturen får stiga under det att genombubblingen fortsättes en och en halv timme. 4,5 g 3-etoxi-ll ~hydroxl-6~metyl-andresta-3,5-dien-17-on tillsät- tes. Därefter omröres under l timme vid 20° C och därefter häl- les reaktionsblandningen 1 en vattenlösning av ammoniumklorid vid 0° C. Man extraherar med eter, tvättar den organiska fasen med en vattenlösning av natriumbikarbonat och torkar. Lösnings- medlet avdrives och man erhåller 4,3 q produkt, som löses i 80 ml bensen. Hârtill sättas en lösning av 9 g 2,3~dik1or-5,6- dieyano-bensokinon 1 200 ml bensen. Därefter omröres 30 minuter vid 20° C, och reaktionsblandningen hälles 1 en vattenlösning av natriumbikarbonat, extraheras med eter, den organiska fasen tvättas med en 0,5 N natriumtiosulfatlösning och därefter med en natriumbikarbonatlösning, torkas och lösningsmedlet avdri~ vas. Man erhåller 3,4 g rå produkt, som kromatograferas på silika med användning av en blandning av bensen och etylacetat 3/7 såsom elueringsmedel. Man erhåller 2,95 q av den önskade produkten, som omkristalliseras i metanol med en smältpunkt av 14s° c.

Analys: czsiæza o3, neon beräknat: C % 74,97 H % 8,39 funnet: 75,3 8,4 7904431-9 13 IR-spektrum (CHCl3) närvara av on, -c_=_c-cz:3, c =- o (lasa - 1553 en" c - c (Laos mfl) UV-spektrum (Et0H) 1) max. 228 mn (2 = 12 700) Infl. 250 nm (f. == s soo) Max. 304 nm (i, = 10 700) Framställning av B-etoxi-ll ß *hydroxi-G-metyl- androsta-3,5-dien~l7-on, använd som utgångssubstans i exempel 6 eller 8. 1,80 g llp -hydroxi-Sofl -metyl-androst-Ibwen-B,17-dion suspenderas i en lösning innehållande 10 ml etanol och 2 ml trietoximetan. Suspensionen omröres vid 500 C under strömmande kväve. ,25 ml av en lösning innehållande 480 mg paratoluen- sulfonsyra i 50 ml etanml tillsättes, och efter 5 minuter till~ sättas 0,4 ml trietylamin, varefter kylen i isbad och vatten tillsättes droppvis. Den erhållna fällningen centrifugeras, tvättas med en blandning av etanol och vatten 7/3 och torkas.

Man erhåller sålunda 1,56 g produkt med ett rf-värde av 0,55 (bensen-etylacetat l/l). §§snnel_2 Farmakologisk undersökning av föreninqarna enligt exempel 2 och 4, hädanefter benämnda föreningarna A och B.

Föreningarna har använts i en vattendispersicn inne* hållande 0,25 % karboximetylcellulosa och 0,20 % polysorbat 80. 1. Undersökning av den anti-inflamatoriska aktiviteten vid oral administrering.

Den anti-inflamatoriska aktiviteten har undersökts med det klassiska granulomftestet.

I Vid det använda förfarandet, som är en modifikation av metoden enligt R. Maier et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469) får Wistar-råttor vanligen honor, med en vikt av 100 - 110 g en implantation av två bomullstussar med vardera en vikt av 10 mg under toraxhuden. Den orala behandlinqen, som börjar ome~ delbart efter denna implantation, varar 2 dagar och sker med två administreringar per dag. 16 timmar efter den sista intag- ningen, eller på tredje dagen, dödas djuren. 79nu4s1-9 14 Tussarna, omgivna av bildad granulomvävnad, vägas i nyuttaqet tillstånd och sedan efter 18 timmar vid 60° C.

Granulomvikten erhålles genom att bomullens ursprungliga vikt draqes av.

Resultaten uttryckta i AD50 (d.v.s. den dos som ger en 50~procentig inhibiering av qranulom) är följande: Anse produkt A 10 mg/kg produkt B 4 mg/kg Resultat: Föreningarna A och B har en tämligen bra aktivitet, när de administreras oralt. a2. Undersökning av föreningarnas hudaktivitet.

Hudaktiviteten undersöktes med den testmetod, var- vid man utnyttjar ödem, orsakat av kroton.

Undersökning av krotonödem: net använda förfarandet är baserat på det, som be- skrivas av Tonelli et al. (Endocrinology 1965 77, sid. 625): ett ödem orsakas på mus genom applicering av krotonolja på ett öra.

- Pâ möss-1 en första grupp appliceras krotonolje- lösningen på det högra örat. ' - Pâ möss i en andra grupp appliceras på det högra örat krotonoljelösningen försett med förening A eller B. n- Ingen förening appliceras på mössens vänstra öron.

Efter 6 timar klipps öronen av och väges. Skillna- den i vikt mellan det högra och det vänstra örat anger inflam~ mationsgraden.

Resultaten uttryckas i ACSÛ eller aktiv koncentra~ tion som minskar det ödem till hälften, som orsakats av kroton~ oljan hos kontrolldjuren. '7904431-9 15 \ ACSO produkt A 0,07 mg/kg produkt B 0,3 mg/kg Resultat: Föreningarna A och B har en anmärkningsvärd aktivitet vid topisk administrering.

Exempel 10 Exempel på farmaceutiska kompositioner.

En pomada för topisk administrering har framställts med följande sammansättning: - förening A 1,5 g - utdrygningsmedel q.s.p. 100 g Exempel på utdrygningsmedel: lanolin och vaselin.

Jämförande farmakologiska försök Jämförande farmakoligiska försök har utförts mellan föreningen enligt exempel 2 enligt föreliggande uppfinning och l1$.17fi- -dihydroxi-Gusfluoro-l7u=(prop-1-ynyl)-androst-4-en-3-on eller 6-fluoro-llß-hydroxi-IW-metyletynyl-testosteron enligt exem- pel 1 i det brittiska patentet 893 149 genom undersökning av produkternas hudaktivítet. Hudaktiviteten har undersökts med testet med krotonínducerat ödem.

Den anförda tekniken är inspirerad av TONELLI et al, (Edocrinology 1965 11. sid 625): ett öden orsakas hos mus genom anbringning av krotonolja på ett öra. _ Mössen i den första gruppen fick krotonoljelösningen på det högra örat.

- Mössen i den andra gruppen fick krotonoljelösníngen försatt med någon av de substanser. som skulle undersökas, på det högra örat.

- Man anbringade inte någon produkt på mössens vänstra öron. 7901M31 -9 16 Efter 6 timmar klipps öronen av och väges. Skillnaden i vikt mellan det högra och vänstra örat ger graden av inf1ammati0n Resultaten är uttryckta i AKSO eller den aktiva koncentra- tion som till hälften minskar det ödem, som orsakas av kroton- oljan. hos kontrollerna.

AK50 ~ Produkt enligt exempel 2 enligt föreliggande uppfinning 0.07 mg/kg - 6-fluoro-llp-hydroxi~l7d-metyl- etynyl-testosteron beskriven i GB 893 149 0.18 mg/kg Det framgår att föreningen enligt föreliggande uppfinning har en starkare effekt än den undersökta föreningen enligt den brittiska patentskriften 893 149.

Claims (8)

7904431-9 I? Patentkrav

1. Steroidföreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln I CH3 \-/J \\C5CRz (I) e É Y vari RI betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatoner. R2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatoner, en trifluormetylgrupp. eller en fenylgrupp. Y betecknar en väteaton eller en netylgrupp. de prickade lin- jerna anger i ringarna A och B en eller tvâ eventuella dubbel- bindningar i 1(2)- och 6(7)-ställningarna, varvid Y betecknar en metylgrupp on RI betecknar en netylgrupp, on R2 beteck- nar en mättad alkylgrupp och on ringen B är mättad.

2. Föreningar enligt krav 1. k ä n n e t e c k a a e av att R1 betecknar en metylgrupp.

3. Föreningar enligt krav 1 och/eller 2. k ä n n e t e c k - n a d e av att rinqen A har en etylenonättnad i 1(2)-stäl1- ningen.

4. Föreningar enligt ett eller flera av kraven 1-3, k ä n _ n e t e c k n a d e av att ringen B har en etylenonättnad i 6(7)-ställningen. 790Mr31'9 I?

5. Föreningar enligt ett eller flera av kraven 1-4, k ä n ~ n e t e c k n a d e av att Y betecknar en väteatom.

6. Föreningar enligt ett eller flera av kraven 1-4, k ä n - n e t e c k n a d e av att Y betecknar en metylgrupp.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1¶ø,1jfirdihydroxi-21~metyl-pregna-1,4,6-trien- -20-yn-3-on.

8. Användning av föreningar med formeln I enligt krav 1 som anti-inflammatoriska medel.