SE435186B - Nya acetylenderivat av androst-4-en samt en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

71905865-7 Ríbetecknar i synnerhet en ehdkarbonylgrupp.

När R2 betecknar en mättad alkylgrupp rör det sig före- trädesvis om en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutylgrupp.

Bland föreningarna enligt uppfinningen kan i synnerhet nämnas de föreningar med formeln I', för vilka ringen A bär en etylenoaäflamd il(2)-ställningen och de för vilka ringen B är mättad.

Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar med for- meln I', för vilka R2 betecknar en metylgrupp.

Bland de föredragna föreningarna enligt uppfinningen kan i synnerhet nämnas föreningarna med formeln IA vari R' har ovan angiven betydelse. 79058-65-7 Uppfinningen avser naturligtvis i synnerhet de förening- ar, vars framställning beskrives nedan i den experimentella dele .

Föreningarna med formeln Iíhar intressanta farmakologi- ska egenskaper, i synnerhet en anmärkningsvärd antiinflammatorisk aktivitet, huvudsakligen vid topisk administrering.

Föreningarna med formeln Iïkan användas vid behandling av inflammatoriska reaktioner, och de är i synnerhet intressanta för behandling av lokala inflammatoriska reaktioner såsom t.ex. ödem, dermatoser, pruriter, olika former av eksem och solerytem.

Uppfinningen avser såldes föreningarna med formeln I' såsom läkemedel, i synnerhet såsom läkemedel för topisk administ- rering.

Bland läkemedlen enligt uppfinningen kan i synnerhet näm- nas föreningarna enligt exemplen 2 och 3.

Läkemedlen enligt uppfinningen kan användas oralt, rek- talt, parenteralt och företrädesvis lokalt genom topisk applice- ring på huden och slemhinnorna. De kan föreskrivas i form av tab- letter, överdragna tabletter, stärkelsekapslar, kapslar, granulat, emulsioner, siraper, suppositorier, injicerbara lösningar och sus- pensioner, och företrädesvis i form av pomador, krämer, geler och aerosolberedningar.

Uppfinningen avser således farmaceutiska kompositioner innehållande såsom aktiv huvudbestândsdel minst ett läkemedel, definerat ovan.

De farmaceutiska kompositionerna framställes med vanli- ga förfaranden. Den aktiva beståndsdelen kan inkorporeras däri med vanliga utdrygningsmedel, som användes i dylika farmaceutiska kompositioner, såsom talk, stärkelse, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, animaliska eller vegetabiliska fetter, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel samt konser- veringsmedel. 79 6.5 8.63- 7 Den lämpliga dosen varierar i synnerhet beroende på den individ, som skall behandlas och âkomman ifråga. Den kan t.ex. ligga mellan l och 4 appliceringar per dag av en pomada inne- hållande 0,1 ~ 5 % av produkten enligt exempel 2.

Föreningarna med formeln I', definerad ovan, kan fram- ställas genom att man omsätter en förening med formeln II II . - - ' b _ vari Rl, R2, Y, X och de streckade linjerna har ovan angivna e __ . .. R” tydelser, med ett forestrande medel, S0m kan lnf0ra aCY1gIuPPen endast i 17-ställlningen, varvid R' har ovan angiven betydelse, för framställning av motsvarande förening med fOrmeln I - Det använda förestrade medlet har i synnerhet fOImeln 7995865-7 vari R' har samma betydelse som ovan, X1, X2, X3 är lika eller olika och betecknar en väteatom eller en nitrogrupp, varvid minst en av grupperna X1, X2 och X3 betecknar en nitrogrupp.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet har det använda förestrande medlet formeln NO R'o N02 NO och bildar in situ genom omsättning av pikrinsyra och en före- ning med formeln R'Hal, vari R'har ovan angiven betydelse, och Hal betecknar en halogenatom, företrädesvis en kloratom.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet arbe- tar man i närvaro av ett basiskt medel, som i synnerhet kan vara en alkalihydrid eller pyridin.

Föreningarna med formeln I“, definerade ovan, kan även framställas genom att man omsätter en förening med formeln III 19 sås sis- 7 III vari Rl,_R2 X och Y har ovan angivna betydelser, och alk beteck- nar en alkylgrupp med l - 12 kolatomer, med ett förestrande me- del för framställning_av motsvarande förening med formeln IV IV a1kÖ 7935865-7 vari Rl, R2, Alk, X, Y och R” har ovan angivna betydelser, vilken förening omsättes med ett reduktionsmedel för framställning av motsvarande llß-OH-förening, som anttræn omsättes med ett surt hydrolyserande medel eller med ett medel, som kan frigöra keton- funktionen och alstra systemet med dubbelbindingar Ål 4,6, eller med ett medel som kan frigöra ketonfunktionen och alstra systemet med dubbelbidningarna [Ä l,4,6 för framställning av motsvarande förening med formeln I”.

Föredragna utföringsbetingelser för ovanstående förfaran- de är följande: - förestringen utföres under de redan Omnämnda betingelserna med något av de nämnda förestrande medlen eller med en organisk karboxylsyra eller ett funktionellt derivat därav såsom t.ex. en halogenid eller en anhydrid under vanliga betingelser, - reduktionsmedlet är en alkalimetallborhydrid, - det sura hydrolyserande medlet är företrädesvis saltsyra, svavelsyra, ättiksyra, citronsyra eller paratoluensulfonsyra, - det medel, som kan frigöra ketonfunktionen och alstra syste- met med dubbelbindingarna ¿Ä 4,6 är företrädesvis ett p-ben- sokinonderivat såsom 2,3-diklor-5,6-dicyano-bensokinon eller kloranil, varvid omsättningen sker i en vattenlösning av aceton, å - man kan emellertid, även för att alstra bindningssystemet ¿Å 4,6 använda ett biokemiskt förfarande och t.ex. utnyttja bakterien “Arthrobacter Simplex", - för att frigöra ketonfunktionen och skapa systemet med dubbel- bindningarna.¿Ä l,4,6 användes företrädesvis ett derivat av p-bensokinon såsom kloranil eller 2,3~diklor-5,6-dicyano- bensokinon, varvid reaktionen sker i bensen.

Föreningarna med formeln II, använda såsom utgångssub- stanser vid förfarandet, kan framställas med ett förfarande, enligt vilket man omsätter en förening med formeln V ívààssoisiis-fv vari Rl, Y och de streckade linjerna har ovan angivna betydel- ser, och vari antingen Z älarv bildar en epoxibrygga i 93, llß- ställningen eller betecknar Z~en OH-grupp i llß-ställningen och V en väteatom i 9a-ställningen med en förening med formeln VI HC 2 CR2 VI vari R2 har ovan angiven betydelse, i närvaro av ett tertiärt alkoholat för framställning av en förening med formeln IIA II Y som, när Z och V tillsammans bildar en epoxibrygga, omsättes É med en förening med formeln H - X1, vari X1 betecknar en klor-, fluor- eller bromatom, för framställning av motsvarande före- : ning med formeln IIB ä vøessss-1 IIB Y _ Föreningarna med formeln V, som användes såsom utgångs- substanser, har företrädesvis formeln V' ' vari El, Z och V har ovan angivna betydelser.

Enligt en föredragen utföringsform av framställninge- förfarandet för föreningarna med formeln II användes såsom tertiärt alkoholat ett alkalimetall-tert-butylat eller -tert~ amylat, såsom t.ex. natrium-, kalium- eller 1itium-tert-buty- lat eller -tert-amylat.

Föreningarna med formeln II kan även framställas med en utföringsform av det framställningsförfarande, som beskri- vits ovan, varvid man omsätter en förening med formeln VII oH Ri VII -reesass-á 10 vari K betecknar en ketonfunktion, blockerad i form av en ke- tal eller en oxim, eller en förening med formeln VIII VIII vari L betecknar en alkylgrupp med l - 12 kolatomer, och R1, X och Y har i formlerna VII och VIII samma betydelser, som an- givits ovan, med en förening med formeln IX mc s 0112' ' IX vari T betecknar en litium- eller kaliumatom eller en grupp HalMg; vari Hal betecknar en halogenatom, för framställning av en förening med formeln X Y eller en förening med formeln XI '7905865-7 XI Y varefter föreningen med formeln X eller med formeln ÉI - antingen omsättes med ett surt hydrolyserande medel för fram- ställning av föreningen med formeln IIC - eller omsättes med ett medel, som kan frigöra ketonfunktio- nen och alstra systemet med dubbelbindningarna 134,6 för framställning av föreningen med formeln II3 II -19 asus-v e 12 - eller omsättes med ett medel, som kan frigöra ketonfunktio- bnen och alstra systemet med dubbelbíndningarna [§l,4,6 för framställning av föreningen med formeln IIE OH 1 I Y Enligt en utföringsform av det ovan beskrivna fram- ställningsförfarandet för föreningarna med formeln II, har ut- gångssubstansen företrädesvis formeln VII eller formeln VIII, vari X betecknar en väteatom. ' Enligt en utföringsform av det beskrivna förfarandet rör det sig företrädesvis, när K betecknar en ketalgrupp, om en cyklisk alkylketalgrupp med 2 - 4 kolatomer, och i synner- het om etylenketalen eller propylenketalen eller en dialkylke- tal såsom t.ex. dimetyl- eller dietylketalen.

När K betecknar en ketongrupp, blockerad i form av en oxim, rör det sig företrädesvis om en grupp NOH eller NOalkl, vari alkl betecknar en alkylgrupp med l - 4 kolatomer.

L betecknar företrädesvis en metyl-, etyl- eller n-pro- pylgrupp, och Hal betecknar företrädesvis en bromatom.

Det sura hydrolyserande medlet samt de medel, som kan frigöra ketonen i 3-ställningen och skapa systemen med dubbel- bindningarna ¿§4,6 och ¿§l¿4,6, är de, som nämnts ovan.

En del av föreningarna med formeln II beskrives i den publicerade franska patentansökningen 2.380.781 (motsvarande den svenska p.ans 7801152-8).

Föreningarna med formeln V, VII och VIII, använda såsom utgângssubstanser vid framställningen av föreningarna med formeln II, är allmänt kända föreningar. De kan t.ex. framställas med de förfaranden, som beskrives i de franska pa- 79@586"5-7 sig f - - tenten 1.559.611, 1.222.424 eller i de amerikanska patenten USP 5.010.957 och 5.072.684.

Föreningarna med formeln III kan framställas, såsom be- skrives nedan i den experimentella delen, med det förfarande, som beskrivits för framställningen av föreningarna med formeln X eller XI, utgående ifrån motsvarande 17-oxo-föreningar, som beskrivas i det amerikanska patentet 5.055.917. 5-etoxi-llß-hydroxi-6-metyl-androsta-5,5-dien-17-on är en ny produkt, vars framställning beskrives nedan i den expe- rimentella delen.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begrän- sa den.

Exempel 1: llß-hydroxi-l7m-(prop-1-ynyl)-l7B-valeroyloxi-and- rosta-1,4-dien-3-on 0,79 ml valeroylklorid och 0,6 ml pyridin sättes till en lösning bestående av 1,68 g pikrinsyra i 20 ml metylenklo- rid.

Den erhållna lösningen omröres under 10 minuter vid rumstemperatur och 2 g llß,176-dihydroxi-l7d(prop-l~ynyl)-and- rosta-1,4-dien-5-on tillsättes.

Reaktionsblandningen omröres under 68 timmar vid rums- temperatur.

Reaktionsblandningen hälles i en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, extraheras med metylenklorid och tvät- tas med en mättad vattenlösning av natrinmvätekarbonat. Där- efter torkas och den erhållna produkten avdrives till torrhet.

Man erhåller sålunda 2,9 g av en produkt, som kromatograferas på kiseldioxid med användning av bensen-etylacetat 1 : 1 såsom elueringsmedel. 1,7 g produkt isoleras och renas genom omkris- tallisation ur metanol. Man erhåller 941 mg av den önskade produkten med en smältpunkt av 1940 C.

Exempel 2: 173-acetoxi-llß-hydroxi-l7m-(prop-l-ynyl)-androsta- 1,4-dien-5-on På samma sätt såsom i exempel l utgående från 1,68 g .l 79essss«7 I 2% pikrinsyra, 0,47 ml acetylklorid och 2 g 1lß,l7ß-dihydroxi- 1?d-(prop-1-ynyl)-androsta-1,4-dien-5-on och under omrörning 5 dagar erhålles 1,57 g produkt, som omkristalliseras i iso- propyleter för framställning av 1,055 g av den önskade produk- ten med en smältpunkt av 259° C.

Exempel 5: llß-hydroxi-175-propionyloxi-1?d-(prop-1-ynyl)- androsta-1,4-dien-5-on 4 På samma sätt som i exempel 1 utgående från 2 g llß, 175-dihydroxi-17d-(prop-1-ynyl)-androsta-1,4-díen-5-on, 1,68 g pikrinsyra och 0,58 ml propionylklorid och under omrörning 92 timmar erhålles 1,55 g av en produkt, som omkristalliseras ur metanol, varvid 997 mg av den önskade produkten erhålles med en smältpunkt av 214° C. ' Exempel 4: 176-butyryloxi-llß-hydroxi-17m-(prop-1-ynyl)- 5 androsta-1,4-dien-5-on På samma sätt som i exempel 1 utgående från 1,68 g pik- rinsyra, 0,686 ml butyrylklorid och 2 g 11B,17ß-dihydroxi-17d- (prop-1-ynyl)-androsta-1,4-dien-5-on, och under omrörning 4 dagar erhålles 1,205 g av en produkt, som omkristalliseras ur en blandning av metylenklorid och isopropyleter för framställ- ning av 1,12 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 2o5° c. ' Exempel 5: llß-hydroxi-17ß-(5-metyl-1-oxo-butyloxi)-l?a-(prop- 1-ynyl)-androsta-1,4-dien-3-on På samma sätt som i exempel 1 utgående från 1,68 g pik- rinsyra, 0,819 ml isovalerylklorid och 2 g llB,17ß-dihydro-l7a- (prop-1-ynyl)-gndrosta-1,4-dien-5-on och under omrörning 4- dag- ar erhålles 1,44 g av en produkt, som omkristalliseras ur en blandning av metylenklorid och isopropyleter för framställning av 1,240 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 2140 C.

Exempel 6š llß-hydroxi-176-(etoxi-karbonyloxi)-17a-(prop-1- ynyl)-androsta-1,4,6-trien-5-on Steg A: Förestring Till en suspension av 240 mg natriumhydrid (55 %-ig J 79fl5865~7 KS i mineralolja) i lO ml tetrahydrofuran sättes under inert gas 1,84 g 5-etoxi-ll-oxo-176-hydroxi-21-metyl-pregna-5,5-dien-20- yn och àterloppskokas 50 minuter. Därefter kyles till Oo Ü och 1 ml etylklorformiat tillsättes och blandningen hålles vid 00 C under 50 minuter, hälles i en vattenlösning av natriumbi- karbonat, extraheras med eter, torkas och indunstas till torr- het. Man använder produkten som den är i följande steg.

Steg B: Reduktion 2 g kaliumborhydrid och 2 g fenol sättes till en lös- ning av 2,5 g_av den produkt, som erhölls i steg A, i 40 ml dimetylformamid 10 %-ig i vatten. Därefter omröres 22 timmar och l g kaliumborhydrid och l g fenol tillsättes, varefter om- röres 24 timmar.

Blandningen hälles på 500 ml av en blandning av vatten och is, omröres 2 timmar, centrifugeras, tvättas med vatten och därefter med en vattenlösning av natriumbikarbonat och slutligen med vatten samt torkas varvid man erhåller den önska- de produkten.

Steg C: Framställning av trienonen En lösning av produkten ovan i 50 ml bensen sättas till en lösning innehållande 5 g 2,5-diklor-5,6-dicyano-bensokinon i 70 ml bensen. Därefter omröres vid 20° G under 50 minuter, blandningen hälles på en vattenlösning av natriumbikarbonat, extraheras med eter, tvättas med en 0,5 N natriumtiosulfatlös- ning och därefter med en natriumbikarbonatlösning, varefter torkas och indunstas till torrhet. Återstoden kromatograferas på kiseldioxid med en blandning av bensen-etylacetat (7 : 5) såsom elueringsmedel, varvid man erhåller den önskade råa pro- dukten, som omkristalliseras ur isopropyleter.p Man erhåller 260 mg produkt med en smältpunkt av 1400 C.

Analys: C25 H50 05 = 410,49 Beräknat: C % 75,14 H % 7,57 Funnet: 72,9 7,5 /u/ä = _ so? i 2,5° (konc. o,7 m cHc15> Genom direkt förestring av llß,l7ß-dihydroxi-l7m~(prop~ l-ynyl)-androsta-l,4,6-trien-šeon med etylklorformiat i när-J m: vafisses-1 varo av natriumhydrid erhålles även den önskade produkten, som är identisk med den, som erhölls ovan. lëereéeieal= llß,173-dihydroxi-2l-metyl-pregna-4,6-dien-20yn-5-on Steg A: 5-etoxi-llß,173-dihydroxí-2l-metyl~pregna~5,5- dien-20-yn Till Oo C kyles 70 ml av en 0,75 N etylmagnesiumbromid- lösning i tetrahydrofuran. Propyn bubblas genom lösningen un- der 2 timmar, varefter denna får återta rumstemperatur. 5,45 g 3-etoxi-llß-hydroxi-androsta-5,5-dien-17-on och 14 ml torr tet- rahydrofuran tillsättes. Reaktionslösningen hålles vid 20 - 25° C under 45 minuter. Därefter hälles den i en kall lösning av ammoniumklorid, extraheras med eter, eterfasen tvättas med en mättad lösning av natriumbikarbonat, torkas över natriumsul- fat_och lösningsmedlet indunstas under sänkt tryck, varvid man erhåller den önskade produkten, som användes som den är i föl- jande steg. I ' Steg B: llß,173-dihydroxi-21-metyl-pregna-4,6-dienf 20-yn-5-on -4 g 3-etoxi-116,l7ß-dihydroxi~2l-metyl-pregna-5,5-dien- 20-yn löses i 100 ml aceton.- 5 ml dest. vatten tillsättes samt 4,8 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-bensokinon. Blandningen omröres vid rumstemperatur under l timme. Blandningen hälles i en mät- tad lösning av natriumbikarbonat och extraheras med metylenklo- rid. Den organiska fasen tvättas med en 0,5 M lösning av nat- riumtiosulfat och torkas över natriumsulfat. Därefter koncent- reras till torrhet och man erhåller 5,8 g rå produkt, som kro- matograferas över kiseldioxid med användning av bensen-etylace- tat 50 : 50 såsom elueringsmedel. Den produkt, som har Rf-vär- det 0,25 isoleras och renas genom omkristallisation i isopro- pyleter. Man erhåller sålunda den önskade produkten med en smältpunku av 2oo° c.

Analysz* C22H28O5 = 540,466 Beräknat: C %' 77,6i H % 8,29 Funnet: 77,8 7 8,5 7995865-7 I? ësäsëeiespê llß,17ß-dihydroxi-21-metyl-pregna-1,4,6-trien-20-yn-5-on Under omrörning och strömmande kvävgas hälles en lös- ning innehållande 5,7 g 5-etoxi-llß-17B-dihydroxi-2l-mety1-preg- na-5,5-dien-20-yn och 50 ml bensen i en lösning innehållande 6,8 g 2,5-diklor-5,6-dicyano-bensokinon. Efter det att bland- ningen omrörts 25 minuter tvättas med en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och därefter med en 0,5 M lösning av nat- riumtiosulfat, varefter den organiska fasen torkas över natri- umsulfat. Lösningsmedlet indunstas under sänkt tryck. Man er- håller 2,75 g av en rå produkt, som kromatograferas över kisel- dioxid med bensen-etylacetat 50 : 50 såsom elueringsmedel. 1,2 g av den produkt, som har Rf-värdet 0,20 isoleras och om- kristalliseras ur en blandning av isopropyleter-aceton-metylen- klorid. Man erhåller sålunda 819 mg av den önskade produkten med en smältpunkt av 2160 C.

Analys: C22H26O5 = 558,45 Beräknat: C % 78,07 H % 7,74 Funnet: 77,9 7,7 êsæsêaàsslöß llß,176-dihydroxi-21-fenyl-pregna-l,4-dien-20-yn-5-on Under omrörning satsas vid rumstemperatur 2,91 g kali- um-tert-butylat och 2,75 ml fenylacetylen i l0O ml dioxan.

Blandningen hålles under omrörning under l timme, och 5 g llß- hydroxi-androsta-1,4-dien-5,l7-dion (framställd med det förfa- rande, som beskrives i det amerikanska patentet 5.010.957) och 50 ml dioxan tillsättes. Efter det att den så erhållna suspen- sionen omrörts 2 timmar tillsättes en vattenlösning av ättiksy- ra, spädes med vatten och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med en mättad lösning av natriumbikar- bonat och torkas över natriumsulfat. Man erhåller 4,25 g rå produkt, som kromatograferas över kiseldioxid med bensen-etyl- acetat 6 - 4 såsom elueringsmedel. 1,265 g av en produkt med Rf-värdet 0,20 isoleras och omkristalliseras i en blandning av metylenklorid och isopropyleter. Man erhåller sålunda den öns- kade produkten med en smältpunkt av 262° C. J ratsássëv 18 /n/äf = _ 2l° i 2° (kent. o,7 ß, cnclš) §22sê2i§s_&= _llß,176-dihydroxi-21-trifluormetyl-pregna-1,4-dien-20-yn-3-on Vid - 700 C omröres under kvävgasatmosfär en lösning innehållande 2,1 g llß-hydroki-androsta-1,4-dien-5,l7~dion, 55 ml vattenfri tetrahydrofuran och 5,5 ml hexametylfosfortri- amid. En ström av trifluormetylacetylen bubblas genom bland- ningen. Droppvis tillsättes en lösning innehållande 5,4 g 96 %-ig kalium-tert-butylat, 70 ml tetrahydrofuran och 5,5 ml hexametylfosfotriamid. Den erhållna produkten hälles i en vat- tenlösning av ammoniumklorid, extraheras med etyleter, den or- ganiska fasen torkas och lösningsmedlet indunstas. Den erhåll- na produkten kromatograferas på kiseldioxid med bensen-ety1ace- tat 6:: 4 såsom elueringsmedel. Sålunda isoleras 2,7 g av en produkt, som omkristalliseras i en blandning av isopropyleter och metylenklorid. Man erhåller sålunda 2,248 g av den önska- de produkten med en smältpunkt av 252 - 2550 G. /n/äf = - e,5° i l,5° (kene. o,75 n, oaolš) ÉÉɧÉEÉÉE-É= llß,178-dihydroxi-6u,21-dimetyl-pregna-1,4-dien-20-yn~5-on 'Propyn bubblas under 1 1/2 timme in i en lösning inne- hållande 200 ml tetrahydrofuran och 10,5 g 96 %-ig kalium- tert-butylat. När bubblingen avslutats omröres några timmar och 20 ml hexametylfosfotriamid tillsättes. Därefter kyles till - l5° c een vid denna temperatur tillsättes en lösning innehållande 5,75 g llB-hydroxi-6a-metyl-androsta-1,4-dien- 5,17-dion i 60 ml tetrahydrofuran, framställd med det förfaran- de, som beskrivas i det franska patentet 1.559.611. Därefter omröres vid - 150 C under 4 timmar. Blandningen hälles i en vattenlösning av saltsyra, varefter extraheras med eter, tvät- tas med vatten och torkas, Man erhåller 6,05 g av en produkt, som renas genom kromatografi på kiseldioxid med metylenklorid och aceton 8 :.2 såsom elueringsmedel och därefter med en and- ra kromatografering på kiseldioxid med bensen och etylacetat ' . _! 79ü53$$47 ïfi _ _ _. _ 6 : 4 såsom elueringsmedel. Därefter omkristalliseras i iso- propyleter, och man erhåller sålunda 1,105 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 1960 C. /a/äf = - 14° 1 2° (kone. 0,5 s, cnciš) ëess§2àss_ê= llß,173-dihydroxi-6,2l-dimetyl-pregna-4,6-dien-20-yn-5-on I en lösning innehållande 1,15 M etylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran bubblas en ström av propyn vid O° G under om- rörning samt under kvävgasström. Blandningen får anta rumstem- peratur och omröres ytterligare under 1 1/2 timme. 6,5 g 5- etoxi-llß-hydroxi-6-metyl-androsta-5¿5-dien-1?-on tillsättes (framställningen av denna produkt beskrives nedan i beredning 10). Därefter omröres på nytt under l 1/2 timme. Blandningen hälles i en vattenlösning av ammoniumklorid, kyles och extra- heras med eter. Den organiska fasen tvättas med en vattenlös- ning av natriumbikarbonat och torkas. Lösningsmedlet induns- tas under sänkt tryck. Man isolerar 4,7 g av en produkt, som löses i en lösning innehållande 100 ml aceton och 5 ml vatten. 2,5 g 2,5-diklor-5,6-dicyanobensokinon tillsättes. Reaktions- blandningen hälles i en vattenlösning av natriumbikarbonat, extraheras med metylenklorid och den organiska fasen tvättas med natriumtiosulfat, torkas över natriumsulfat och lösnings- medlet indunstas under sänkt tryck. Den erhållna produkten kromatograferas på kiseldioxid med bensen - etylacetat 1 : l såsom elueringsmedel, varvid man erhåller 2,95 g av den önska- de produkten.

NM-spektrum: (CDCl5)' 60 MHz ena = 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz H vid 270 Hz Etylenväte vid 552 Hz Analys: C25H5OO5 = 554,47 Beräknat: C % 76,76 H % 8,57 Funnef= 76,6 5 8,7 âsrsëaiss_Z= llß,175-dihydroxi-2l-fenyl-pregna-4-en-20-yn-3-on ' 1v§ ass 6s-v la Vid Oo C satsas droppvis 7,2 ml fenylacetylen i en lös- ning innehållande 40 ml 1,5 M n-butyllitium i hexan och 40 ml vattenfri tetrahydrofuran. Därefter tillsättes Elg 5-etoxi-llß- hydroxi~androsta-3,5-dien-l?-on och omröres vid rumstemperatur under 1? timmar. Därefter hälles blandningen i en vattenlös- ning av ammoniumklorid och extraheras med eter., Därefter kro- matograferas den erhållna produkten på kiseldioxid med bensen - etylacetat innehållande 0,2 % trietylamin såsom elueringsmedel.

Man isolerar den produkt, som har Rf-värdet 0,55, som behandlas under 30 minuter med en lösning innehållande l25 ml metylalko- hol och 25 ml av en l N lösning av saltsyra. Därefter hälles blandningen i vatten, varefter extraheras med metylenklorid och torkas över natriumsulfat. Lösningsmedlen avdrives, och den erhållna produkten renas genom kromatografi. Sålunda erhålles 1,1 g av den önskade produkten. /u/äf = - 4° i 2° (konc. 0,7 % cnclšy ësssësisa? llß,175-dihydroxi-9m-fluor-21-metyl-pregna-l,4-dien-20-yn-5-on Steg A: 175-hydroXi*9ß,115-epoxi-21-metyl-pregna-l,4- dien-20-yn-3-on 15,6 g 0,6 %-ig kalium-tert-butylat satsas i 600 ml tetrahydrofuran. Propyn bubblas in i den erhållna lösningen under l l/2 timme. Därefter tillsättes en lösning innehållan- de 4 g_9,llß-epoxi-androsta-l,4-dien-5,17-dion, framställd med det förfarande, som beskrives i det franska patentet 1.222.424 i 40 ml tetrahydrofuran. Blandningen omröres under 5 dagar. 30 ml av en 6 N saltsyralösning tillsättes, varefter omröres 50 minuter. Därefter hälles blandningen i vatten, varefter 2 extraheras med eter, tvättas med vatten; torkas över natrium- sulfat och bringas till torrhet under sänkt tryck. Man erhål- ler sålunda 4,5 g av en produkt, som användes som den är nedan. _ Steg B: llß,175-dihydroxi-9u-fluor-2l-metyl-pregna- 1,4-dien-20-yn-5-on Till den produkt, som erhölls i steg A, i lösning i 45 m1 aimetyiformamia sättas via - 4o° o 45 m1 av ett komplex mellan fluorvätesyra och dimetylformamid. Blandningen får J vøessss-1 återta rumstemperatur och hålles under omrörning 48 timmar.

Därefter hälles den i en lösning innehållande vatten, is och ammoniak. Därefter centrifugeras och tvättas till neutral reaktion. Man erhåller sålunda 5,5 g produkt. Moderlutarna extraheras med eter, varvid man erhåller 1,1 g produkt. De så erhållna utbytena förenas och renas genom kromatografi på kíseldioxid med bensen ~ etylacetat 6 : 4 och därefter metylen- aceton 8 : 2 såsom elueringsmedel, varefter omkristalliseras i en blandning av metylenklorid och isopropyleter. Sålunda erhålles l,ll5 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 22o° o. /m/É? = - 2,5° i 2° (keno. 0,5 % cficlš) Analys: O22H2705F = 358,45 Beräknat: C % 75,71' H % 7,59 F % 5,29 Funnet: 75,5 7,7 5,0 Eessësias_2= Framställning av 5-etoki-lld-hydroxi-androsta-5,5-dien-17-on 45 g llß-hydroxi-androst-4-en-5,l?-dion, framställd enligt det amerikanska patentet 5.072.684, 215 ml etanol och 45 ml av en 0,26 M etylortoformiatlösning värmes till 500 C.

Därefter tillsättes 5,2 ml av en lösning innehållande 0,48 g paratoluensulfonsyra i 50 ml etanol. Den erhållna lösningen hålles 5 minuter vid 500 C och 8,6 ml trietylamin tillsättes, varefter kyles till 200 0. Därefter tillsättes 258 ml vatten.

Reaktionsblandningen kyles under l timme till en temperatur mellan O och + 5° C, varefter filtreras och tvättas med en blandning av etanol - vatten - pyridin 50 : 50 : 0,5, varvid man erhåller 40,1 g av den önskade produkten, som användes som den är. ës2§ë§i2s_l9= Framställning av 5-etoxi-ll3-hydroxi-6~metyl-androsta-5,5~ dien-17-on _ 1,80 g llß-hydroxi-Ga-metyl-androst-4-en-5,17-dion sus- penderas i en lösning innehållande lO ml etanol och 2 ml tri- etoximetan. Suspensionen omröres vid 500 C under strÖmmandeJ e mssès-v 2.1. kvävgas. 0,25 ml av en lösning innehållande 480 mg paratolu- ensulfonsyra.i 50 ml etanol tillsättes, och efter 5 minuter tillsättes 0,4 ml trietylamin, varefter kyles i isbad och vat~ ten tillsättes droppvis. Den erhållna fällningen centrifuge- ras, tvättas med en blandning av etanol och vatten 7 : 5 och torkas. Man erhåller sålunda l,66 g produkt med Rf-värdet 0,55 (bensen - etylacetat 1 : 1). ëeæeëeiëe 111 I 5-etoxi-ll-oxo-173-hydroki-2l-metyl-pregna-5,5-dien-20-yn Torr propyn bubblas under 2 timmar in i 152 ml av ene _l,l5 M etylmagnesiumbromidlösning i tetrahydrofuran vid OO 0.

Blandningen får återta en temperatur av 200 C under det att bubblingen fortsättes, och därefter satsas under 40 minuter en lösning av 20 g 5-etoxi-ll,17-dioxo-androstafš,5-dien (be- skrives i det amerikanska patentet 5.055.917) i 80 ml torr tetrahydrofuran. Därefter omröres under l timme, blandning- en hälles på en iskyld lösning av ammoniumklorid, varefter extraheras med eter, tvättas med vatten, torkas och koncent- ' reras till torrhet. Kristallerna tvättas med isopropyleter, innehållande några droppar pyridin, varvid man erhåller 17,? g av den önskade produkten med en smältpunkt av 1720 C.

Exempel 7: Exempel på farmaceutiska kompositioner För applicering på huden framställes en pomada med följande sammansättning: ' Produkt enligt exempel 2 _ l g Utdrygningsmedel q.s.p. 100 g Exempel på utdrygningsmedel lanolín och vaselin Undersökning av aktiviteten på huden av produkterna enligt exempel 2 och 3, nedan benämnda produkt A och produkt B Aktiviteten på huden har undersökts med ödemtest med kroton. Ödemtest med kroton: Det använda förfarandet är baserat på det, som beskri- ves av Tonelli et al (Endocrinology 1965, ZZ, sid. 625). J vánsàes-1 ZS Ett ödem framkallas på mus genom applicering av krotonolja på ett öra.

På mössen i den första gruppen appliceras lösningen av krotonolja på det högra örat. i På mössen i den andra gruppen appliceras krotonolje~ lösningen, försatt med den produkt, som skall undersökas, på det högra örat.

Ingen produkt appliceras på mössens vänstra öron.

Efter 6 timmar klipps öronen av och väges. Skillna- den i vikt mellan det högra och det vänstra örat anger inflam- mationsgraden.

Det har konstaterats att dosen 0,2 mg/kg av produkter- na A och B ger en tydlig antiinflammatorisk aktivitet.

Claims (5)

a¿ 7905965-7 lll 1984-04-04 Patentkrav

1. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av,att de har for- meln I' vari R* betecknar-en metylgrupp, R' betecknar en rak eller grenad valeroylgrupp, en acetylq propionyl-, butyryl- eller en etoxikarbonylgruppl R2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer¿ Y betecknar en väteatom, X betecknar en väte-' atom, de streckade linjerna i ringarna A och B betecknar en eller tvâ eventuella dubbelbindningar i l(2)- och 6(7)-stäl1- ningarna.

2. ; Föreningar med formeln I' enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d e av,att ringen A bär en etylenisk omättnad i l(2)~ställningen.

3. Föreningar med formeln I' enligt krav l eller 2, k ä n - n e t e c k n a d e av;att ringen B är mättad.

4. Föreningar med formeln I' enligt ett eller flera av kraven 1 - 3; 'k ä n n'e t e c k n a d e av,att R2 betecknar en metylgrupp.

5. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av, att de har formeln IA 7965865-7 25 OH O" A vari R' har den i krav 1 angivna betydelsen. G. Farmaceutisk komposition med anti-inflammatorisk effekt, k ä n n e t e c k n a d av,att den såsom aktiv beståndsdel innehåller minst en förening enligt något av kraven l - 5 med formeln I' Rle | å 1' / I I Y vari Rl betecknar en metylgrupp, R' betecknar en rak eller grenad valeroy1grupp¿ en afleqflr, propionyl-, butyryl- eller en etoxíkarbonylgrupp, R2 betecknar en mättad alkylgrupp med l - 4 kolatomer, Y betecknar en väteatom, X betecknar en väte- atom, de streckade linjerna i ringarna A och B betecknar en eller tvâ eventuella dubbelbindningar i 1(2)- och 6(7)-stäl1- ning. 790 5865-1 Sammandrag ' Uppfinningen avser föreningarna med formeln I' Y vari Rl betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, R' ett acylderivat av en karboxyl- eller karbonsyra med 1 - 18 kol- ratomer, R2 betecknar en mättad eller omättad alkylgrupp med l - 12 kolatomer, en trifluormetylgrupp, en arylgrupp med 6 - 12 kolatomer eller en aralkylgrupp med 7 - 12 kolatomer, Y obetecknar en väte- eller fluoratom eller en metylgrupp, X be- tecknar en väte-, klor-, fluor- eller bromatom, och de strecka- de linjerna anger eventuella dubbelbindningar, varvid om Rl betecknar en metylgrupp och om B är mättad X inte kan beteck- na halogen, när Y betecknar väte, och inte beteckna väte, när Y betecknar en fluoratom. Föreningarna med formeln I' har anti-inflammatorisk verkan, i synnerhet vid topisk administrering. Uppfinningen avser även förfaranden för framställning av de nya föreningarna.