HU180520B

HU180520B - Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one

Info

Publication number: HU180520B
Application number: HU79RO1032A
Authority: HU
Inventors: Jean G Teutsch; Roger Deraedt
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1978-08-16
Filing date: 1979-07-24
Publication date: 1983-03-28
Also published as: BE878256A; AU4995879A; SE435186B; GB2029833B; PT70060A; ZA793967B; CH641814A5; FR2433536A1; GB2029833A; ATA553479A; DE2933258A1; SE7905865L; NL7906214A; FR2433536B1; JPS636559B2; IT7950049A0; IE791578L; JPS5528982A; DE2933258C2; IE48931B1

Description

A találmány tárgya eljárás a llp-hidroxi-andoszt-4-én-3-on (Γ) általános képletü új acetilénszármazékainak előállítására — ahol a képletben R, jelentése metilcsoport, R' jelentése 1-7 szónatomos alkanoil- vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, R₂ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X es Y jelentése hidrogénatom és az A és B gyűrűbe zárt szaggatott vonalak a mole| kula 1(2) és/vagy 6(7) helyzetében adott esetei : ben jelenlévő kettős kötést képviselnek.

RA találmány szerinti eljárással előállított (I') általános képletü vegyületekkel rokon szerkezetű ,< vegyületeket az 1349 113 számú francia és a ί 3 010 957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertettek. A fenti szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületek leginkább abban térnek el a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy a francia szabadalmi leírásban szereplő vegyület a szteránváz 6-os helyzetében, az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyület pedig a 9-es * helyzetben halogénatomot tartalmaz.

. Az (I') általános képletü vegyületek külön csoportját alkotják az (I) általános képletü származékok — ahol a képletben R_x, R₂, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a fenti, míg R 1-7 szénatomos alkanoilcsoportot jelent.

Az (I) általános képletü vegyületekben R előnyösen valamely telített alifás egyenes vagy elága- 30 180520 zó szénláncú karbonsavból levezethető acilcsoportot, így hangyasavból, ecetsavból, propionsavból, vajsavból, vagy izovajsavból, valeriánsavból vagy izovaleriánsavakból, kapronsavból vagy izokapron5 savakból, önantsavból vagy izoönantsavakból levezethető acilcsoportot képvisel.

Az (I') általános képletü vegyületekben R' az R szubsztituens jelentésénél felsorolt’acilcsoportokon kívül a szénsav félészterekből levezethető acil10 csoportokat, vagyis egy alkoxi-karbonil-csoportot, így metoxi-karbonil-, otoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szék-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot jelenthet.

R, metil-csoport,

R₂ alkilcsoportként előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot jelenthet.

Előnyösnek bizonyultak azok az (I') általános 20 képletü vegyületek is, amelyekben az A gyűrű az 1 (2) helyzetben telítetlen kötést tartalmaz, a B gyűrű pedig telített.

LTgyancsak aló'nyösek azok az (I') általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése hidrogén25 atom, X jelentése hidrogénatom, és R₂ metil-csoportot jelent.

Az (I') általános képletü vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják az (I_A) általános képletű származékok, amelyekben R' jelentése a fenti.

Az (Γ) általános képletü vegyületek értékes gyó1 gyászati aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyületek — elsősorban helyi kezelés esetén — kiváló gyulladásgátló hatást fejtenek ki.

Az (I') általános képletű vegyületeket ennek megfelelően a gyógyászatban gyulladások kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I') általános képletű vegyületek különösen előnyösen használhatók fel helyi gyulladásos reakciók, például ödéma, bőrgyulladás, viszketegség, különféle ekcéma-típusok és napfényokozta bőrgyulladás kezelésére.

Az (I') általános képletű vegyületeket gyógyászati készítményekké (elsősorban helyileg alkalmazható kompozíciókká) alakíthatjuk. Oltalmi igényünk a gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítmények hatóanyagaiként különösen előnyösen használhatjuk fel a 2. és 3. példa szerint előállított vegyületeket.

A gyógyászati készítmények orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható kompozíciók is lehetnek, előnyösen azonban a bőr és a nyálkahártyák helyi kezelésére alkalmas készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítményeket tabletták, drazsék, ostyatokos kompozíciók, kapszulák, granulátumok, emulziók, szirupok, kúpok, injektálható oldatok cs szuszpenziók formájában is forgalomba hozhatjuk, előnyösen azonban kenőcsöket, krémeket, góleket és aeroszolos készítményeket állítunk elő.

A gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (I') általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert gyógyszerkészítési módszerekkel állítjuk elő. Ezek a készítmények a hatóanyagokon kívül szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, például talkumot, keményítőt, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgálószereket, konzerválószereket és hasonlókat tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények adagolási módja a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, valamint a kezelt egyén általános élettani jellemzőitől függően változik. Helyi kezelés esetén például a kezelendő felületre napi 1—4 alkalommal vihetünk fel 0,1—5% hatóanyagtartalmú kenőcsöt; a kenőcs hatóanyagként például a 2. példa szerint előállított vegyületet tartalmazhatja.

Az (I') általános képletű vegyületeket a találmány a) eljárása szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületek — ahol R_1; R₂, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a fenti — 17-es helyzetébe megfelelő észterező reagenssel R' acil-csoportot viszünk be.

Észterező reagensekként igen előnyösen használhatunk fel (XII) általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése a fenti, X_n X₂ és X₃ pedig egymástól függgetlenül hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelent, azonban e csoportok közül legalább egy nitro-csoportot képvisel.

Egy igen előnyös módszer szerint észterező reagensekként (XIII) általános képletű vegyületeket használunk fel — ahol R jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket célszerűen közvetlenül az észterezés reakcióelegyében állítjuk elő úgy, hogy egy R Hal általános képletű halogenidet — ahol R jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — pikrinsavval reagáltat unk.

Észterező reagensekként előnyösen alkalmaz- a hatunk (XIV) általános képletű halogenideket is — ahol Hal klóratomot vagy brómatomot jelent, R'j pedig valamely (1-4 szénatomos) alkoxi-karhonil-csoportot képvisel. Ebben az esetben a reakciót célszerűen bázikus reagens jelenlétében hajtjuk végre. Bázikus reagensként előnyösen használhatunk fel például alkálifém-hidrideket vagy piridint.

Az (I') általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, a b) eljárás szerint, hogy a (III) általános képletű vegyületeket — ahol Rj, R₂, X és Y jelentése a fenti, alk pedig 1-12 szénatomos alkil-csoportot jelent — észterezéssel (IV) általános képletű vegyületékké alakítjuk — ahol Rj, R₂, alk, X, Y és R' jelentése a fenti —, a kapott vegyületeket redukálószerrel kezelve a megfelelő ΙΙβ-ΟΗ-származékokká alakítjuk, majd a Ιΐβ-OH-származékokat sav jelenlétében hidrolizáljuk, vagy a 3-oxo-csoport és a A^4,“ kötésrendszer kialakítására alkalmas reagenssel, illetve a 3-oxo-csoport és a Δ^1,4,6 kötésrendszer kialakítására alkalmas reagenssel kezeljük.

A b) eljárás egyes műveleti lépéseit előnyösen a következőképpen hajtjuk végre:

Az észterezési műveletben észterező reagensekként a korábban felsorolt reagenseket alkalmazhatjuk, azonban az észterezést szerves karbonsavakkal vagy azok reakcióképes származékaival (például a megfelelő savhalogenidekkel vagy savnnhidridekkel) is végrehajthatjuk.

Redukálószerként előnyösen alkálifém-bórhidri<leket használunk fel.

A savas hidrolízishez savként célszerűen sósavat, kénsavat, eitromsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk fel.

A 3-oxo-csoport és a Δ^4,6 kötésrendszer kialakításához reagensként p-benzokinon-származékokat, így 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont vagy kloranilt alkalmazunk, és a reakciót vizes acetonban hatjuk végre.

A 3-oxo-csoport és a Δ¹'⁴·’ kötésrendszer kialaki- <

fásához reagensként ugyanazok p-benzokinonszármazékokat, így klóranilt vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont használunk fel. A reakciót azonban benzolban hajtjuk végre. ₃

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületeket — ahol Rj, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a fenti, és Z a 11βhelyzetben lévő hidroxil-csoportot és ugyanakkor V a 9a-helyzetben lévő hidrogénatomot képvisel — (ΑΊ) általános képletű vegyületekkel — ahol R₂jelentése a fenti — reagáltatjuk egy tercier alkoholát jelenlétében.

A (II) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagokként előnyösen az (V) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V') általános képletű származékokat használjuk fel — ahol Rj, Z és A' jelentése a fenti.

A (II) általános képletü vegyületek előállítása során tercier alkoholéiként előnyösen valamely alkálifém, így a nátrium, kálium vagy lítium tercier butilátját vagy tercier amilátját használjuk > fel.

A (II) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletü vegyületeket — ahol X, Y és R_x jelentése a fenti, K • pedig ketál vagy oxim formájában védett ketocsoportot jelent — vagy a (VIII) általános képletü vegyületeket — ahol X, Y és R_x jelentése a fenti, L pedig 1-12 szénatomos alkil-csoportot képvisel — (IX) általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R₂ jelentése a fenti, míg T lítium- vagy káliumatomot vagy IlalMg általános képletü csoportot és ebben Hal halogénatomot jelent —, cs a kapott (X) vagy (XI) általános képletü vegyületeket — ahol X, Y, R_n R₂, K és L jelentése a fenti —

a) savas hidrolízissel (H_c) általános képletü vegyületekké alakítjuk — ahol X, Y, R_x és R„ jelentése a fenti — ; vagy

h) a 3-oxo-csoport és a Δ⁴·’ kötósrendszer kialakítására alkalmas reagenssel kezelve (II_U) általános képletü vegyületekké alakítjuk — ahol X, Y, R_xés R₂ jelentése a fenti; vagy

c) a 3-oxo-csoport és a Δ¹'^4,6 kötésrendszer kialakítására alkalmas reagenssel kezelve (II_E) általános képletü vegyületekké alakítjuk — ahol X, Y, R, és R₂ jelentése a fenti.

A (VII) általános képletü vegyületekben K ketálcsoportonként előnyösen 2-4 szénatomos gyűrűs alkilketál-csoportot, célszerűen etilénketál- vagy propilénketál-csoportot, továbbá dialkilketál-csoportot jelenthet.

A (VIT) általános képletü vegyületekben K oxim formájában védett keto-csoportként előnyösen valamely = NO II vagy = N0alk_x képletü csoportot jelenthet, ahol az utóbbi képletben alk_x 1-4 szénatomos alkil-csoportot képvisel.

A (VIII) általános képletü vegyületekben L előnyösen meti]-, etil- vagy n-propil-csoportot jelenthet.

Amennyiben a (IX) általános képletü vegyületekben T HalMg általános képletü csoportot jelent, ebben a csoportban Hal előnyösen brómato» mot képviselhet.

A (II_C), (II_D) és (II_B) általános képletü vegyületek kialakításához savas hidrolizálószerekként, illetve a 3-oxo-csoport és a kettős kötés(ek) kialakí, fására alkalmas reagensekként előnyösen a korábban felsorolt vegyületeket használhatjuk fel.

A (II) általános képletü vegyületek egyes képviselőit a 2 380 781 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti.

A (II) általános képletü vegyületek előállításában kiindulási anyagokként felhasznált (V), (VII) és (VIII) általános képletü vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel, például az 1359 611 és 1 222 424 sz. francia szabadalmi leírásban, illetve a 3 010 957 és 3 072 684 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletü vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertet jük. Ezeket a vegyületeket a (X) vagy (XI) általános képletü vegyületek előállításánál közölt reakcióval alakíthatjuk ki a megfelelő 17-oxo-származékokból. A 17-oxo-származékok előállítását a 3 055 917 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

A következőkben az (Γ) általános képletü vegyüetek gyulladásgátló hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit közöljük. A kísérletek során a 2. példa szerint előállított 17p-acetoxi-l^-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-on („A” vegyület) és a 3. példa szerint előállított 11βhidroxi-17p-propioniloxi-17a-(prop-l-inil)-androszta l,4-dién-3-on („B” vegyület) aktivitását vizsgáltuk.

A kísérleteket Tonelli és munkatársai módszerével [Endocrinology 77, 625 (1965)] végeztük. Kísérleti állatokként egereket, ödémakeltő anyagként pedig krotonolajat használtunk fel. Az első kísérletsorozatban az egerek jobb fülére krotonolajat vi tünk fel. A második kísérletsorozatban az egerek jobb fülére a hatóanyag és krotonolaj keverékét juttattuk. Az egerek bal fülét egyik kísérletsorozatban sem kezeltük.

órával a kezelés után az egerek mindkét fülét levágtuk és lemértük. A vegyületek gyulladásgátló aktivitását a jobb fül és a bal fül súlyának különbsége alapján határoztuk meg. Ebben a kísérletben az „A” és a ,,B” vegyület 0,2 mg/kg-os dózisban jelentős gyulladásgátló aktivitást mutatott.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa llp-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-173-valeroiloxi-and- roszta-I,4-dién-3-on előállítása

1,68 g pikrinsav 20 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,79 ml valeroilkloridot és 0,6 ml piridint adunk. A kapott oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 2 g 11β, 17β-ύίΙιίύroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-ont adunk. A reakeióelegyet 68 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-hidrogcnkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 2,9 g nyers terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 1:1 arányú benzol-etilacetát-elegyet használunk. 1,7 g termeket különítünk el, amit metanolos átkristályosítással tisztítunk. Tisztítás után 941 mg 11β-Ιιίύτοχί-17α-(ρΓθρ-1 iml)-17p-valcroiloxi-androszta-l,4-dión-3-ont kapunk; op.: 194 ’C.

2. példa ll^-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-173-acetoxi-and- roszta-l,4-dién-3-on előállítása

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,68 g pikrinsavból. 0,47 ml acötilkloridból és 2 g 11β, 17β-dihidroxi-17α-(pΓop-1 inil)-androszta-l,4-dién-3-onból indulunk ki, ős a reakeióelegyet 5 napig keverjük. 1,57 g nyers terméket kapunk, amit izopropiléterből átkristályosítunk. 1,033 g llp-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17p3

-acetoxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk; op.:

239 ’C.

3. példa llp-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17p-propioniloxi- 5 -androszta-l,4-dién-3-on előállítása

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2 g 11β, 173-dihidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-onból, 1,68 g pikrinsavból cs 0,58 ml propionikloridból indulunk γθ ki, és a reakcióelegyet 92 órán át keverjük. 1,35 g terméket kapunk, amit metanolból átkristályosí tünk. 997 mg l^-hidroxi-17a-(prop-l ίηί1)-17β-propioniloxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk; op.: 214 ’C. ₁₅

4. példa llp-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17p-butiriloxi-

-androszta-l,4-dién-3-on előállítása

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,68 g pikrinsavból, 0,686 ml 20 butirilkloridból és 2 g 11β, 17p-dihidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-onból indulunk ki, és a reakcióelegyet 4 napig keverjük. 1,205 g terméket kapunk, amit metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítunk. 1,12 g llp-hidroxi-17a-(prop- 25 -l-inil).17p-butiriloxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk; op.: 205 ’C.

5. példa 113-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17p-(3-metiI-l-oxo-

-butoxi)-androszta-l,4-dién-3-on előállítása 30

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,68 g pikrinsavból, 0,819 ml izovalerilkloridból és 2 g 11β, 173-diliidroxi-17a-(prop-l-inil) -androszta-l,4-dién-3-onból indulunk ki, és a reakcióelegyet 4 napig keverjük. 1,44 g tér- 35 méket kapunk, amit metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítunk. 1,240 g Ιΐβ-hidroxi-17p-(3-metil-l-oxo-butoxi)-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk; op.: 214 ’C.

6. példa llp-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17p-(etoxi-karbo- nil-oxi)-androszta-l,4,6-trién-3-on előállítása

A. lépés: Észterképzés

240 mg nátriumhidrid (55%-os ásványolajos diszperzió) 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához közömbös gáz-atmoszférában 1,84 g 3-etoxi-ll-oxo-17p-hidroxi-21-metil-pregna-3,5-dién-20-int adunk, és a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 1 ml klórhangyasav-etilésztert adunk hoz- ⁵⁰zá, fél órán át 0 °C-on tartjuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.

B. lépés: Redukció

2,5 g, az A. lépés szerint előállított termék 40 ml, 10% víztartalmú dimetilformamiddal készített oldatához 2 g kálium-bórhidridet és 2 g fenolt adunk. Az elegyet 22 órán át keverjük, majd újabb 1 g kálium-bórhidridet és 1 g fenolt adunk hozzá. Ezután az elegyet 24 órán át keverjük.

A reakciólegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, a ka- 65 t pott elegyet 2 órán át keverjük. A kivált terméke, vákuumban leszűrjük, vízzel, vizes nátrium-hidro génkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, végül szárítjuk. A kapott terméket a következő lépésben használjuk fel.

C. lépés: A trienon-szerkezet kialakítása

A B. lépés szerint kapott terméket 30 ml benzolban oldjuk, és ezt az oldatot 5 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon 70 ml benzollal készített oldatához adjuk. Az elegyet 30 percig 20 C°-on keverjük, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot 0,5 n vizes nátrium-tioszulfát- oldattal, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 7:3 arányú benzol-etilacetát-elegyet használunk. A kapott nyers terméket izopropiléterből átkristályosítjuk. 260 mg llp-hidroxi-17a-(prop-linil)-17β (etoxi-karbonil-oxi)-androszta-1,4,6-trién-3-ont kapunk; op.^-. 140 ’C.

Elemzés a C₂₅H₃₀O₅ képlet alapján (M = 410,49): számított: C: 73,14%, H: 7,37%;

talált: C: 72,9%; H: 7,5%.

[«]” = —80±2,5° (c = 0,7%, kloroformban).

Ha llp,17p-diliidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-1,4,6· trión 3-ont nátriumhidrid jelenlétében klórhangyasav-etilészterrel közvetlenül ószterezünk, termékként ugyancsak llp-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-173-(etoxi-karbonil-oxi)-androszta-l,4,6-trién-3-ont kapunk, mely termék adatai megegyeznek az előzőek szerint előállított vegyületével.

7. példa 113-173-Dihidroxi-21-metil-pregna-4,6-dién-20-in-3-on előállítása (II. képletü anyag)

A. lépés: 3-Etoxi-l^-173-dihidroxi-21-metil-pregna-3,5-dién-20-in előállítása ml 0,75 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldatba 0 ’C-on, 2 órán át propin-gázt vezetünk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 3,45 g 3-ctoxi-113-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont és 14 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet 45 percig 20—25 ’C-on tartjuk, majd hideg, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Á kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépesben.

B. lépés: 11β,17β-Ι)ί1)ί<1Γοχί-21-ηΐ(4ί1-ρπ?2ηη-ί-,6-dién-20-in-3-on előállítása g 3-etoxi-llp,17p-dilűdroxi-21-metil-pregna-3,5-dién-20-in 100 ml acetonnal készített oldatához 5 ml desztillált vizet és 4,8 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont adunk, és az elegyet 1 órán

180 520 át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük, és a kapott elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,5 mólos vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött 5 szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 3,8 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50:50 arányú benzol-etilacetát-elegyet használunk. Az R, — 0,25-nél megjelenő terméket elkülönítjük, és izopropiléterből végzett át- 10 kristályosítással tisztítjuk. 200 °C-on olvadó 11β17p-dihidroxi-21-metil-pregna-4-,6-dión-20-in-3-ont kapunk.

Elemzés a C₂₂H₂₈O₃ képlet alapján (M = 340,466):

számított: C: 77,6%, H: 8,29%; talált: C: 77,8%, H: 8,3 %.

8. példa llp,17p-Dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-on előállítása (II. képletü anyag) 25

6,8 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont tartalmazó oldathoz keverés közben, nitrogén-atmoszférában 3,7 g 3-etoxi-113-17p-dihidr-oxi-21-metilprogna-3,5-dién-20-in 50 ml benzollal készített ol- 30 datát adjuk. Az elegyet 25 percig keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 0,5 mólos vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson le- 35 pároljuk. A kapott 2,75 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50:50 arányú benzol- etilacetát-elegyet használunk. 1,2 g terméket (R, = 0,20) különítünk el, amit izopropiléter, aceton és metilénklorid elegyéből átkristá- 40 lyosítunk. 819 mg 113-173-dihidroxi-21-met.il-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-ont kapunk; op.: 216 C°.

Elemzés a C₂₂H_2eO₃ képlet alapján (M = 338,45): számított: C: 78,07%, H: 7,74%; 45 talált: C: 77,9%, H: 7,7%.

9. példa

3-Etoxi-ll-oxo-17p-hidroxi-21-metil-pregna-3,5- 50 -dién-20-in előállítása (III. képletü anyag)

132 ml 1,15 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldatba 0 C°-on, 2 órán át vízmentes propin-gázt vezetünk. A reakcióelegyet a propin- 55 gáz bevezetése közben 20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegyhez 20 g 3-etoxi-ll,17-dioxo-androszta-3,5-dién (a 3055 917 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett termék) 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített ol- 60 datát adjuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hideg vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük. A kapott oldatot éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A kristályos maradékot néhány csepp piri- 65 dint tartalmazó izopropiléterrel mossuk. 17,7 g 2 -etoxi-11 -oxo-17 β-li idroxi-21 -met il-pregna-3,5-ilién-20-int kapunk; op.: 172 °C.

10. példa

Gyógyászati készítmény előállítása

A kővetkező összetételű, helyi kezelésre alkalmas kenőcsöt állítjuk elő:

A 2. példa szerint előállított vegyület 1 g Excipiensek (lanolin és vazelin) q. s. ad 100 g

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a 17p-hidroxi-androszt-4-én-3-on (Γ) általános képletü acetilén-származékainak előállítására — a képletben

Rj jelentése metilcsoport,

R’ jelentése 1—7 szénatomos alkanoil- vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport,

R₂ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

X és Y jelentése hidrogénatom és az

A és B gyűrűbe zárt szaggatott vonalak a molekula 1(2) és/vagy 6(7) helyzetében adott esetben jelenlévő kettős kötést képviselnek, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletü vegyület — a képletben R], R_a, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a tárgyi kör szerinti — 17-OH csoportját egy 1—7 szénatomos alkanoil-halogeniddel (adott esetben pikrinsav vagy pikrinsav-származék jelenlétében) vagy egy (1 — 4 szénatomos) alkoxi-karbonil-halogeniddel észterezzük, vagy

b) egy (III) általános képletü vegyületet — a képletben R_p R₂, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, -alk pedig 1—12 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy 1—7 szénatomos alkanoil-halogeniddel (adott esetben pikrinsav vagy pikrinsav-származék jelenlétében) vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-halogeniddel észterezünk, a kapott (IV) általános képletü vegyületet — a képletben R_n R₂, alk, X, Y és R’ jelentése a fenti — egy redukálószerrel, előnyösen egy alkálifém-bór-hidriddel redukáljuk és a kapott ΙΙβ-ΟΗ-^ármazékot sav — előnyösen sósav, kénsav, ecetsav, citromsav vagy toluolszulfonsav — jelenlétében hidrolizáljuk, vagy egy p-benzokinon-származékkal, előnyösen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy kloranillal vizes acetonos közegben, illetve egy p-benzokinon-származékkal, előnyösen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vágj⁷ kloranillal benzolos közegben kezeljük.

(Elsőbbsége: 1979. 07. 24.)
2. Eljárás a 17β-Ηίάτοχί- androszt-4-én-3-on (Γ) álatlános képletü acetilén-származékainak előállítására — a képletben

R, jelentése metilcsoport,

R’ jelentése 1—7 szénatomos alkanoil- vagy

1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,

R₂ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

-511

180 520

X és Y jelentése hidrogénatom és az

A és B gyűrűbe zárt szaggatott vonalak a molekula 1(2) és/vagy 6(7) helyzetében adott esetben jelenlévő kettős kötést képviselnek, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyület — a képletben R_1; R₂, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a tárgyi kör szerinti — 17-OH csoportját egy 1—7 szénatomos alkanoil-halogeniddel (adott esetben pikrinsav vagy pikrinsav-származék jelenlétében) vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-halogeniddel észterezzük.

(Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (Γ) általános képletü vegyületek szűkebb 15 körét képező (I) általános képletü vegyületek előállítására — a képletben R,, R₂, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a 2. igénypont szerinti, R pedig 1—7 szénatomos alkanoilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyület — a képletben R_1; R₂, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a 2. igénypont szerinti — 17-OH csoportját egy 1—7 szénatomos alkanoil-halogeniddel (adott esetben pikrinsav vagy pikrinsav-származék jelenlétében) észterezzük.

(Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy észterező reagensként egy (XII) általános képletü vegyületet használunk — a képletben R jelentése a 3. igénypont szerinti, Χ_η X₂, és X₃ pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelent, azonban egyikük minden esetben nitrocsoportot jelent.

(Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy észterező reagensként egy (XIV) általános képletü vegyületet használunk fel — a képletben Hal klór- vagy brómatomot jelent és R\ jelentése valamely 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

(Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítá- 45 sara, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I’) általános képletű vegyületet, — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése a 2. igénypont szerinti — a gyógy5 szerkészítésben szokásosan használt hordozó és/ vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)

10
7. A 6. és 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében a szubsztituensek jelentáse a 3. igénypont szerinti — használunk fel.

(Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati ké

20 szítniényeket helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformákként készítjük ki.

(Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)
9. A 8. és 3. igénypont szerinti eljárás foganato25 sítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése a 3. igénypont szerinti — használunk fel.

30 Elsőbbsége: 1978. 08. 16.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I’) általános képletű vegyületet — amelynek képletében a szubsz-

35 tituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1979. 07. 24.)

1. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményeket helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformákként készítjük ki.