NL7906214A - Acetyleenderivaten van androst-4-een en werkwijze voor de bereiding en toepassing ervan, alsmede farmaceuti- sche preparaten die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

4 \ '

Roussel-Uclaf, Société Ancnyme volgens Frans recht, te Parijs» Frankrijk.

Acetyleenderivaten van androst-l+-een en werkwijze voor de bereiding en toepassing ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

Se uitvinding heeft betrekking op nieuwe acetyleenderivaten van androst-k-een, pp de bereiding ervan, alsmede pp hun toepassing als geneesmiddel en op farmaceutische preparaten, waarin ze aanwezig zijn.

De uitvinding heeft betrekking pp verbindingen met for-' 5 mule 11 van het formuleblad, waarin R^ een alkylradikaal met 1-3 koolstof-atornen is, R' een van een organisch carbonylzuur of carbonzuur met 1-18 koolstofatomen afgeleid acylradikaal is, R^ een verzadigd of onverzadigd alkylradikaal met 1-12 koolstofatomen, en trifluormethylradikaal een aryl-radikaal met 6-12 koolstofatomen of een aralkylradikaal met 7-12 koolstof-10 atomen is, Y een waterstofatoom, een fluoratoom of een methylradikaal is, X een waterstofatoom, een chloor-, fluor- of broomatoam is, waarbij de stippellijnen in de ringen A en B éên of twee eventuele dubbele bindingen bij 1(2) en 6(7) voorstellen, op voorwaarde dat indien R1 een methylradikaal is en indien de ring B verzadigd is, X geen chloor-, fluor- of broom-15 atoom voorstelt, wanneer Y een waterstofatoom is, en geen waterstofatoom voorstelt, waaneer Y een fluoratoom is.

Van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen de produkten met formule 1 worden vermeld, waarin R.j, Rg, X, Y en de stippellijnen de al genoemde betekenissen hebben en R een van een organisch car-20 bonzuur met 1-18 koolstofatomen afgeleid acylradikaal voorstelt.

R stelt bij voorkeur de rest van een verzadigd of onverzadigde alifatisch of cycloalifatisch zuur voor en in het bijzonder de rest van een alkaanzuur, zoals bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, boter-zuur of isöboterzuur, valeriaanzuur of undecylzuur, de rest van een hy-2 5 droxyalkaanzuur, zoals bijvoorbeeld hydroxyazijnzuur, de rest van een cycloalkylcarbonzuur of (cycloalkyl) alkaanzuur, zoals bijvoorbeeld cyclo- 7906214 2 \ propyl-, cyclopentyl-:of cyclohexylcarbonzuur, cyclopentyl- of cyclohexyl-azijnzuur of -propionzuur, de rest van een benzo'ézuur of een fenylalkaan-zuur, zoals fenylaaijnzuur of fenylpropionzuur, de rest ven een aminozuur, zoals diethylaminoazijnzuur of as pert ine zuur, of de rest van mierezuur.

5 B' hah de al voor R genoemde betekenissen hebben en bovendien een van een organisch carbonylzuur afgeleide acylrest zijn en met name en alkoxycarbonyl- of alkenyloxycarbonyl-(eventueel gesubstitueerd) of een cycloalkoxycarbonylrest, zoals een methoxycarbonyl-, ethoxy-carbonyl-, .cyclohexylmethoxycarbonyl-, dicyclogexylmethoxycarbonyl-, vinyl-10 oxycarbonyl- of isopropenyloxycarbonylrest.

R1 is bij voorkeur een methyl- of ethylradikaal.

Indien Rg een verzadigd alkylradikaal is, is er bij voorkeur sprake van een methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, isobutyl-, n-pentyl-, n-hexyl-, 2-methylpentyl-, 2,3-dimethylbutyl- of 2,2-dimethyl-15 hexaradikaal.

Indien Rg een onverzadigde alkylradikaal is, is er bij voorkeur sprake van een vinyl-, isopropyl- öf isobutenylradikaal of ook van een allyl- of 2-methylallylradikaal.

Indien Rg een axyl- of axylkylradikaal is, is er bij 20 voorkeur sprake van een fenyl- of benzylradikaal.

Van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen bij voorkeur de verbindingen met formule 1' worden genoemd, waarin R^ een methylradikaal is.

Van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen met 25 name de verbindingen met formule 1' worden genoemd, waarbij de ring A

een ethylenische onverzadigdheid bij 1(2) heeft en die, waarbij de ring B verzadigd is.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de verbindingen met formule 1', waarin Y een waterstofatoom is; op die, waar-30 in X een waterstofatoom is en, waarin Rg een verzadigd of onverzadigd alkylradikaal met 1-k koolstof at omen en in het bijzonder het methylradikaal is.

Van de voorkeursverbindingen volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder worden genoemd de verbindingen met formule 1^, 35 waarin R' de eerder genoemde betekenissen heeft.

Eet zal duidelijk zijn, dat de uitvinding in het bij- 7906214

X

1 t 3 zonder vorden genoemd de verbindingen met formule 1^, vaar in R* de eerder genoemde betékenissen beeft.

Eet zal duidelijk zijn, dat de uitvinding in het bijzonder betrekking beeft op de verbindingen, waarvan de bereiding verderop 5 in bet experimentale gedeelte wordt besproken.

De verbindingen met formule 1' hebben belangwekkende farmacologische eigenschappen, vooral een opvallende aktiviteit tegen ontstekingen, voornamelijk langs plaatselijke veg.

De verbindingen met formule 1' kunnen bij de behandeling 10 van ontstekingsreactie vorden gebruikt; zij zijn vooral van belang voor de behandeling van plaatselijke ontstekingsreacties, zoals oedeem, dermar· tose, pruritis, verschillende vormen van eczeem en zonne-erytheem.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op de verbindingen met formule 1' als geneesmiddelen en in het bijzonder als geneesmidde-15 len die plaatselijk moeten vorden toegepast.

Van de geneesmiddelen van de uitvinding kunnen met name de verbindingen van de voorbeelden II en III vorden genoemd.

De geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen buccaal, rectaal, parenteraal en bij voorkeur locaal op de huid en de slijmvliezen 20 vorden toegediend. Zij kunnen vorden voorgeschreven in de vorm van tablet ten, dragees, cachets, capsules, korrels, emulsies, siropen, zetpillen, opgeloste stoffen en injecteerbare suspensies, en bij voorkeur in de vorm van zalven, crèmes, gelen en aerosolpreparaten.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmaceu-”5 tische preparaten, die als aktief bestanddeel tenminste één genoemd genees middel bevatten.

De farmaceutische preparaten vorden op bekend vijze bereid. Het aktieve bestanddeel kan erin vorden opgenomen met behulp van de excipiënten, die gevoonlijk in farmaceutische preparaten vorden gebruikt, ^ zoals talk, zetmeel, al dan niet waterige dragers, dierlijke of plantaardige vetten, paraffinederivaten, glycolen, verscheidene bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen of emulgeermiddelen en conserveermidddelen.

De nuttige dosering varieert in het bijzonder met het te behandelen individu en de betreffende aandoening. Deze kan tussen bij-35 voorbeeld liggen 1 en U toedieningen per dag van een zalf, die 0,1-5ί van het produkt van Voorbeeld II bevat, 7906214 t * u

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een -werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1' , zoals al vermeld, waarbij men een verbinding met formule:.2, waarin R^, Hg, Y, X en de stippellijnen de eerder genoemde betekenissen hebben onderwerpt aan de 5 werking van een veresteringsmiddel dat het acylradikaal R' alleen op de plaats 17 kan invoeren, waarbij R' dezelfde betékenis behoudt als hiervoor, zodat ook de overeenkomstige verbinding met formule 1' wordt verkregen.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een 10 werkwijze, zoals beschreven, waarbij het gebruikte veresteringsmiddel be antwoordt aan de formule 2a, waarin R' dezelfde betekenis als hiervoor behoudt, , Xg en X^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een nitrogroep voorstellen met dien verstaande dat tenminste één van de groepen X^, Xg en X^ een nitrogroep voorstelt, 15 Bij een voorkeursuitvoering van de werkwijze van de uit vinding beantwoordt het veresteringsmiddel aan formule 2b en het wordt in situ gevormd door inwerking van pikrinezuur op een verbinding RHal, waarin R de eerder genoemde betekenis heeft en Hal een halogeenatoom, eh bij voorkeur een chlooratoom, voorstelt.

20 Be uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze, zoals al beschreven, waarbij het gebruikte veresteringsmiddel beantwoordt aan formule Hal-R' ^, waarin een chloor- of broomatoom voorstelt en R* ^ een alkylradikaal, afgeleid van een organisch carbonylzuur met 1-18 koolstof-atomen, voorstelt.

25 Bij een voorkeursuitvoering van de werkwijze van de uit vinding wordt gewerkt bij aanwezigheid van een basische stof, die in het bijzonder een alkalihydride of pyridine kan zijn*

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1', zoals al vermeld, waar-30 bij men een verbinding met formule 3, waarin R^ Rg, X en Y de eerder genoemde betekenissen hebben en alc een alkylradikaal met 1-12 koolstof-atomen voorstelt, onderwerpt aan de inwerking van een veresteringsmiddel, zodat de overeenkomstige verbinding met formule U wordt verkregen, waarin R^, Rg, alc, X, Y en R' de al genoemde betekenissen hebben, waarna men 35 deze onderwerpt aan de inwerking van een reduktiemiddel zodat de overeen- komtige 11$-0H-verbinding wordt verkregen^ die wordt onderworpen aan de 7906214 * d 5 inwerking van een zuur hydrolysemiddel of van een stof, die de ketofunk-tie kan vrijmaken en het systeem Δ^,6 van dubbele bindingen kan doen ontstaan of aan de inwerking van een stof, die de ketofunktie kan vrijmaken en het systeem Δ1 ,4,6 van dubbele bindingen kan doen ontstaan, zodat de 5 overeennomstige verbinding met formule 1 onstaat.

Bij de genoemde voorkeursomstandigheden voor het uitvoeren van de werkwijze - wordt de verestering onder de reeds genoemde omstandigheden uitgevoerd met een van de al genoemde veresteringsmiddelen of met een organisch car- 10 bonzuur of een funktioneel derivaat, zoals bijvoorbeeld een halogenide of anhydride ervan, onder bekende omstandigheden; - is het zure hydrolysemiddel bijvoorkeur zoutzuur, zwavelzuur, azijnzuur, citroenzuur of p-tolueensulfonzuur; - is de stof, die de ketofunktie kan vrijmaken en het systeem Δ4,6 van 15 dubbele bindingen kan doen ontstaan bij voorkeur een derivaat van p-benzo- chinon, zoals 2,3-dichloor-5,6-dicyanobenzochonon of chloranil, waarbij de reactie in een waterige oplossing van aceton plaatsheeft; - maar men kan ook ter verkrijging van het systeem Δ4,6 de biochemische weg volgen, zoals bijvoorbeeld door middel van de bakterie "Arthrobacter 20 Simplex"; -~maakt men voor het vrijmaken van de ketofunktie en voor het doen ontstaan van het systeem Δ1,4,6 van dubbele bindingen bij voorkeur gebruik van een derivaat van p-benzochinon, zoals chloranil of 2,3-dichloor-5,6dicynoben-zochinon, waarbij de reactie in benzeen plaats heeft.

25 De produkten met formule 2, die als uitgangsprod.uk- ten voor de werkwijze van de uitvinding worden gebruikt, kunnen worden bereid met een werkwijze waarbij men een verbinding met formule 5, waarin R^, X en de stippellijnen dezelfde betekenissen als hiervoor genoemd, en waarin Z en V een eposybrug bij 93, 113- vormen of Z een radikaal OH bij 30 113 en V een waterstofatoom bij 9a voorstelt, onderwerpt aan de inwerking van een verbinding met formule 6, waarin R2 dezelfde betekenis als hiervoor heeft, bij aanwezigheid van een tertiair alkoholaat, zodat een verbinding met formule 2^ ontstaat, die men in het geval, waarbij Z en V tezamen een epozybrug vormen, onderwerpt aan de inwerking van een verbin-35 ding H-X^, waarin een chloor-, fluor- of broomatoom voorstelt, zodat de overeenkomstige verbinding met formule 2^ wordt verkregen.

7906214 \ 6 t* ♦

De als uitgangsprodukt gebruikte produkten net formule 5 beantwoorden bij voorkeur aan formule 5; waarin , Z en V dezelfde betekenissen als hiervoor genoemd.

Bij een voorkeursuitvoering van de werkwijze ter berei-5 ding van de verbindingen met formule 2 wordt als tertiair alkoholaat een ter terbutylaat of teramylaat van een alkalimetaal gebruikt, bijvoorbeeld natrium-, kalium- of lithiumterbutylaat of -teramylaat.

De produkten met formule 2 kunnen ook worden bereid volgens een variant van de beschreven bereidingswijze, waarbij men een 10 verbinding met formule 7» waarin K een in de vorm van een ketel of Oxim geblokkeerde ketofunktie voorstelt, of een verbinding met formule B, waarin T een alkylradikaal met 1-12 koolstof at omen voorstelt en R1, X en Y in formule 7 en 8 de reeds genoemde betekenissen hebben, onderwerpt aan de inwerking van een verbinding met formule 9, waarin T een lithium-, kalium-15 atoom of een radikaal HalMg voorstelt (Hal is een halogeenatoom), zodat een verbinding met formule 10 of een verbinding met formule 11 wordt verkregen," waarna men de verbinding met formule 10 ©f 11 onderwerpt aan de inwerking van een zuur hydrolysemiddel, zodat de verbinding met formule 2g wordt verkregen of aan de inwerking van een stof, die de ketofunktie 20 kan 'vrijmaken en het systeem Ah,6 van dubbele bindingen kan doen ontstaan, zodat de verbinding met formule 2^ wordt verkregen, of de inwerking van een stof, die de ketofunktie kan vrijmaken en het systeem Δ1 ,h,6 van dubbele bindingen kan doen ontstaan, zodat de bindingen met formule 2^, wordt verkregen.

25 In de variant van de bereidingswijze van de verbindingen met formule 2, die hierboven is beschreven, beantwoordt het gebruikte uitgangsprodukt bij voorkeur aan een formule 7 of een formule 8, waarin X een waterstofatoom voorstelt.

Indien K een in de vorm van oxim geblokkeerde keton-3° groep voorstelt, is er bij voorkeur sprake van een NOH- of NO-alc^ groep, waarbij alc^ een alkylradikaal met 1-h koolstof at omen voorstelt.

L is bij voorkeur een methyl-, ethyl- of n-propylradi-kaal» Hal is bij voorkeur een broomatoom.

Het zure hydrolysemiddel en ook de stoffen, die bij 3 35 het keton kunnen vrijmaken en de systemen Ah ,6 en A1,h,6 van dubbele bin dingen kunnen doen onstaanm zijn degene, die hiervoor reeds zijn genoemd.

79 0 62 1 4 n « -i 7

De verbindingen set formule 2 zijn, voor vat betreft enkele ervan, al in de Franse octrooiaanvrage 2.380.781 beschreven.

De verbindingen met de formules 5, 7 en 8, die als uitgangsprodukten bij de bereidingswijze van de produkten met formule 2 5 vorden gebruikt, zijn produkten, zie in het algemeen reeds bekend zijn.

Zij kunnen vorden bereid met de werkwijzen, die in de Franse Octrooischrif-ten 1.359.611 en 1,222.h2k of in de Amerikaanse Octrooischriften 3.010.

957 en 3.072.68¾ zijn beschreven.

De verbindingen met formule 3 kunnen, zoals in het 10 experimentele gedeelte hierna zal vorden beschreven, vorden bereid met de verkvijze, die voor de bereiding van de verbindingen met formule 1Q of 11 is beschreven, waarbij wordt uitgegaan van de overeenkomstige 17-oxo verbindingen, die zelf veer in het Amerikaanse Octrooischrift 3.055.917 zijn beschreven.

15 Het 3-ethoxy-118-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dieen- 17-on is een nieuw .produkt, waarvan de beréiding hierna in het experimentele gedeelte wordt beschreven.

De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uitvinding zonder deze echter te beperken.

20 Voorbeeld I

11 8-Hydroxy-17ct- (prop-1-ynyl)-17B-valeroyloxyandrosta-1 ,k-dieen-3-on 0,79 ml valeroylchloride en 0,6 cm3 pyridine verden toegevoegd aan een oplossing van 1,68 gram pikrinezuur in 20 cm3 methyleen-chloride. De verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur 10 minuten 25 geroerd, waarna 2 g 118,178-dihydroxy-17u-(prop-1-ynyl)-androsta-1,k-dieen-3-on werd toegevoegd.

Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur 68 uur geroerd. Daarna werd het in een verzadigde waterige oplossing van zuur natriumcarbonaat gegoten, met methyleenchloride geextraheerd en met een 30 verzadigde waterige oplossing van zuur natriumcarbonaat uitgewassen. Het verkregen produkt werd gedroogd en drooggedampt. Zo werd 2,9 g produkt verkregen en dit werd over silica gechromatografeerd, waarbij met benzeen: ethylacetaat 1:1 werd geelueerd. Zo werd 1,7 g produkt geïsoleerd en dit werd door herkristallisatie in methanol gezauiverd. 9^1 ®g gewenst produkt 35 met smpt. 19¾ °c werd verkregen, 7906214 \ Z' 8 173-Acetoxy-11 3-bydrosy-17a- (prop-1 -ynyl) -androsta-1 ,l*-dieen-3-on

Werkende volgens Voorbeeld I en uitgaande van 1,68g pikrinezuur, 0,^7 cm3 acetylchloride en 2 g 113,173-dihydroxy-17a-(prop-1-ynyl)-androsta-1 ,l*-dieen-3-on en 5 dagen roerende werd 1,57 g produkt 5 verkregen; dit werd uit isopropylether herkristalliseerd, zodat 1,033 g gewenst produkt met smpt. 239 °C werd verkregen.

Voorbeeld III .

11 S-Hydroxy-I78-propionyloxy-17α- (prop-1-ynyl)-androsta-1 ,U-dieen-3-on.

Werkende volgens Voorbeeld I en uitgaande van 2 g 10 113,17S-dihydroxy-'17d-(prop-1 -ynyl)-androsta-1 ,k-dieen-3-on, 1,68 g pikri- nezuur en 0,58 cm3 propionylchloride en 92 uur roerende werd 1,35 g produkt verkregen, dat uit methanol werd herkristalliseerd, zodat 99Tmg ge* wenst produkt met smpt. 21H °C werd verkregen.

Voorbeeld IV

15 173 -Buty ryloxy-113 -hydroxy-17α- (prop-1 -ynyl) -andr ost a-1,4-dieen-3-on

Werkende volgens Voorbeeld Ie n uitgaande van 1,68 g pikrinezuur, 0,686 cm3 butyrylchloride en 2 g 113,173-dihydroxy-17a-(prop-1-ynyl)-androsta-1 ,U-dieen-3-on werd U dagen roerende 1,205 g produkt verkregen; dit werd uit een mengsel van methyleenehloride en isopropylether 20 herkristalliseerd, zodat 1,12 g gewenst produkt met smpt. 205 °C werd ver kregen.

Voorbeeld V

113 -Hydroxy-178-( 3-methy1-1 -oxo-buty loxy)-17a-(prop-1 -ynyl )-androsta-1, U-dieen-3-on 25 Werkende volgens Voorbeeld I en uitgaande van 1,68g pikrinezuur, 0,819 cm3 isovalerylchloride en 2 g 113,173-dihydro-17a-(prop-1-ynyl)-androsta-1,k-dieen-3-on werd U dagen roerende 1g produkt verkregen, dat uit een mengsel van methyleenehloride én isopropylether werd herkristalliseerd, zodat 1,2^0 g gewenst produkt met smpt. 21U °C werd 30 verkregen.

Voorbeeld VI

113-Hydroxy-178-( ethoxy carbonyloxy) -17a- (prop-1 -yny 1) -androst a-1 ,U,6-tri-een-3-on

Trap A: verestering 3? Aan een suspensie van 2U0mg natriumhydride (55i-'s 7906214 % 9 in minerale olie) in 10 cm3 tetrahydrofursn verd onder inert gas 18,¾ g 3-ethoxy-11-oxo-178-hydroxy-21-methylpregna-3,5-dieen-20-yn toegevoegd, waarna 30 minuten aan een terugvloeikoeler verd verhit. Daarna verd tot 0 °C afgekoeld, 1 cm3 ethylcfcloorformiaat toegevoegd, 30 minuten op 0 °C 5 gehouden, in een waterige natriumbicarbonaatoplossing gegoten, met ether geextraheerd, gedroogd en drooggedampt. Het produkt verd als zodanig in de volgende trap gebruikt.

Trap B: reduktie 2 g kaliumboriumbydride en 2 g fenol verden bij een 10 oplossing van 2,5 g van in trap A verkregen produkt in ItOcmS dimetbylfor- amide met 10? water gevoegd. Eer verd 22 uur geroerd, 1 g kaliumborium-hydride en 1 g fenol verden toegevoegd, waarna 2¾ uur verd geroerd. Daar*» na verd het reactiemengsel op 500cm3 van een mengsel water-ijs gegoten, 2 uur geroerd, afgezogen, met water uitgewassen, gevolgd door met een 15 waterige oplossing van natriumbicarbonaat en tenslotte met water, waarna verd gedroogd en het gewenste produkt verkregen.

Trap-C: vorming van het trienon

Een oplossing van het bovenstaande produkt in 30cm3 benzeen verd bij een oplossing van 5 g 2,3-dichloor-5,6-dicyanonbenzochi-20 non in 70cm3 benzeen gevoegd. Bij 20 °C werd 30 minuten geroerd, waarna op een waterige oplossing van natriumbicarbonaat verd uitgegoten, met ether geetraheerd, met een 0,5 N natriumthiosulfaatoplossing en daarna met een natriumbicarbonaatoplossing uitgewassen, gedroogd en drooggedampt. Het residu werd over silica gechromatografeerd, waarbij met een 7:3-meng-25 sel van benzeen: ethylacetaat verd geëlueerd, zodat het gewenste ruwe pro dukt verd verkregen; dit verd in isopropylether geherkristalliseerd. Zo verd 260 mg produkt met sopt. 1M) °C verkregen.

Analyse voor σ^Η^Ο^ΤΟ,Ηί?)

Berekend: C 73,1W; H 7,37?; 30 Gevonden: C 72,9 ?; H 7,5 ? /e/^°* -80° - 2,5° (c » 0,7? in CHC13).

Door direkte verestering van 11 {5, 173-dihydroxy-17a-(prop-1-ynyl)-androsta-1 ,¾ ,6-trieen-3-on met ethylchloorcormiaat bij aanwezigheid van natriumbydride werd ook het gewenste produkt, dat aan het 35 bovenstaande identiek was, verkregen.

Bereiding 1 7906214 r v 10 11 8, 17ö*Dihydroxy-21 -methylpregna-k ,6-dieen-20-yn-3-on

Trap A: 3-ethoxy-118,17S-dihydroxy-2 lmethylpregnaf-3,5-dieen-20-yn 70Cm3 van een 0,75 aolaire oplossing van ethylmag-nesiumbromide in tetrahydrofuran verd tot 0 °C afgedeeld. Propyn verd 2 5 uur "borrelend ingeleid en- het mengsel kon veer op kamertemperatuur komen.

Daarna verd 3,1*5 g 3-ethoxy-118-hydroxy-androsta-3,5-dieen-17-on en lUcm3 droge tetrahydrofuran toegevoegd.De reactieeplossing verd 1+5 minuten op 20-25 °C gehouden. Daarna verd in een koude oplossing van ammoniumchlo-ride uitgegoten, met ether geetraheerd, de etherfase met een verzadigde 10 natriumbicarbonaatoplossing uitgewassen, over natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel bij verlaagde druk verdampt, zodat het gewenste produkt verd verkregen; dit werd als zodanig in de volgende trap gebruikt.

Trap B: 118,178—dihydroxy-21-methylpregna-U,6-dieen-20-yn-3-on 1+g 3-ethoxy-118,178-dihydroxy-21 -methylpregna-3,5-15 dieen-20-yn verd in 100cm3 aceton opgelost. 5 cm3 gedestilleerd water en l+,8 g 2,3-dichloor-5,6-dicyanobenzochinon verd toegevoegd. Bij kamertemperatuur verd een uur geroerd. Daarna verd in een verzadigde natriumbicarbonaat oplos sing uitgegoten en met methyleenchloride geextraheerd. De organische fase werd met een 0,5 molaire natriumthiosulfaatoplossing uitge-20 vassen en boven natriumsulfaat gedroogd. Na droogdampen verd 3,8 g produkt verkregen, .dit verd over silica gechromatografeerd, waarbij met 50:50 benzeen: ethelacetaat verd geelueerd. Het produkt met = 0,25 werd geïsoleerd en door herkristallisatie is isopropylether gezuiverd. Zo verd het gewenste produkt met smpt. 200 °C verkregen.

25 Analyse voor C22^28°3 (3^0,1+66):

Berekend: C 77,6%; h 8,29?;

Gevonden: C 77,8?; H 8,3 ?

Bereiding 2: 118,173-Dihydroxy-21 -methylpregna-1 ,l+,6-trieen-20-yn-3-on 3° Onder roeren werd in een stikstofstroom een oplos sing van 3,7 gram 3-ethoxy-118,17B-dihydroxy-21-methylpregna-3,5-dieen-20-yn en 50cm3 benzeen in een oplossing van 6,8 g 2,3-dichloor-5,6-dicyano-denzochinon gegoten* Nadat 25 minuten was geroerd, verd met een verzadigde waterige natriumbicarbonaat oplossing en vervolgens met een 0,5 molaire 35 natriumthiosulfaatoplossing uitgewassen en de organische fase over natrium sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel verd verdampt bij verlaagde druk. Zo verd 7906214 11 2,75 g ruw produkt verkregen, dat over silica verd gechromatografeerd (elueeraiddel 50:50 benzeen:ethylacetaat). 1.2 g Produkt net = 0,20 verd geïsoleerd en het ver in een mengeel van isopropylether en methyleen-chloride geherkristalliseerd. Zo verd 8l9mg gevenst produkt met smpt.

5 216 °C verkregen.

Analyse voor c22Sz6°3 ^338»^5^

Berekend: C 78,07*; H 7,7Wi Gevonden: C 77,9 *; H 7,7 *.

Bereiding 3: 10 11 ,17 -Dihydroxy-21 -fenylpregna^· 1, J+-dieen-20-3-on

Onder roeren en hij kamertemperatuur verd 2,91 g kalium-tert-butylaat en 2,75 cm3 fenylacetyleen in 100 cm3 dioxan overge-bracht. Daarna verd nog 1 uur geroerd en 3 g 110-hydroxy-androsta-1, U-diën-3,17-dion (bereid volgens de methode van het Amerikaanse Octrooischrift 15 3.010.957) en 30 cm3 dioxan toegevoegd· Nadat de ontstane suspensie nog 2 uur vas geroerd, verd een waterige oplossing van azijnzuur toegevoegd, met.water verdund en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organisch fase werd met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing uitgewassen en boven natriumsulfaat gedroogd. Zo verd k,25 g ruw produkt verkregen en dit verd 20 over silica gechromatografeerd (elueermiddel 6ik benzeen:ethylacetaat).

1,265 g produkt met Rf s 0,20 verd geïsoleerd en in een mengsel van methyleen-chloride en isopropylether geherkristalliseerd. Het gewenste produkt verd met smpt. 262 °C verkregen; /a^20 = -21° +2° (c * 0,7* in CHCl^).

Bereiding h 25 110,17B-Dihydroxy-21-trifluormethylpregna-1 ,U-dieen-20-yn-3-on

Onder stikstof bij -70 °C een oplossing van 2,1 g 11β-hydroxy-androsta-l ,t-dieen-3,17-dion, 35 cm3 watervrij tetrahydrofu-ran en 3,5 cm3 hexamethylfosfotriamide geroerd. Een stroom trifluor methyl-acetyleen werd ingeleid. Druppelgevijs werd een oplossing van 3,b g kalium-30 terbutylaat (96*-*s), 70 cm3 tetrahydrofuran en 3,5 cm3 hexamethylfosfctri- amide toegevoegd. Hét verkregen produkt werd in een waterige ammoniumchlo-rideoplossing gegoten, met ethylether geëxtraheerd, de organische fase gedroogd en het oplosmiddel verdampt. Het verkregen produkt werd over silica gechromatografeerd (elueermiddel 6:U benzeen:ethylacetaat). Zo werd 35 2,7 g produkt geïsoleerd; dit verd uit een mengsel van isopropylether en 7906214 ·% w 12 methyleenchloride herkristalliseerd. Zo werd 2,2U8 g gewenst produkt met smpt. 25^-255 °C verkregen: /a/^0-* -6,5° + 1,5° (c = 0,755* in CHClg). Breiding 5 113,17 3-Dihydroxy-6a ,21 -dimethylpregna-1 ,l*-dieen-20-yn-3-on 5 Propyn werd 1s uur in een oplossing van 200 cm3 tetrahydrofuran en 10,3 g kaliumterbutylaat (9655—ig) geleid. Na het inleiden werd enkele uren geroerd en 20 cm3 hexamet hy 1 fos fort ri amide toegevoegd. Het mengsel werd op -15 °C getracht en hij deze temperatuur werd een oplossing van 5,75 g 113-hydrosy-6a-methyl-androsta-1-dieen-3,17-10 dion in 60 cm3 tetrahydrofuran toegeovegd (bereid volgens het Frans Octrooi- schrift 1.359.611). Onder roeren werd het mengsel k uur op -15 °C gehouden. Daarna werd in een waterige zoutzuuroplossing uit gegoten, met ether geëxtraheerd, met water uitgewassen en gedroogd. Zo werd 6,05 g produkt verkregen; dit werd door chromatografie over silica (elueermiddel 8:2 15 methyleen chloride:aceton) en daarna gedurende een sekonde over silica (elueermiddel 6ik benzeeniethylacetaat) gezuiverd. Na herkristallisatie uit isopropylether werd 1,105 g gewenst produkt verkregen; smpt. 196 °C; /a/jj° * -1U° + 2° (c = 0,55* in CHC13).

Bereiding 6 20 113,173-Dihydroxy-6,21-dimethy-pregna-U ,6-dieen-20-yn-3-on

Ben stroom propyn werd bij 0 °C onder roeren en in een stroom stikstof in een oplossing (1,15 molair) ethylmagnesium-bromide in tetrahydrofuran geleid. Men liet het mengsel weer op kamertemperatuur komen en roerde vervolgens nog anderhalf uur. Daarna werd 6,3 g 3-ethoxy-113-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dieen-17-on (zie bereiding 10) 25 toegeovegd. Daarna werd weer anderhal uur geroerd. Vervolgens werd in een waterige ammoniumchlorideoplossing uitgegoten, met ijs afgekoeld en met ether geestraheerd. De organische fase werd met een waterige natrium-bicarbonaatoplossing uitgewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd bij verlaagde druk verdampt. U,7 g produkt werd geïsoleerd; dit werd in een op-30 lossing van 100 cm3 aceton en 5 cm3 water opgelost. Daarna werd 2,5 g 2,3-dichloor-5,6-dicyanobenzochinon toegevoegd. Het reactiemengsel werd in een waterige natriumcarbonaatoplossing gegoten en met methyleenchloride geextraheerd; de organische fase werd met natriumthiosulfaat uitgewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel bij verlaagde druk ver-35 dampt. Het verkregen produkt werd over silica gechromatografeerd (elueer- 7906214 \ % 13 middel 1:1 benzeensethylacetaat) en 2,95 g gewenst produkt werd verkregen^ (CDC13) 60 MHz; CH3 * 81,5 Hz; 71,5 Hz, 110 Hz; H bij 270 Hz; ethylenische H bij 352 Hz.

Analyse voor (35^7) 5 Berekend: C 76,7$; H 8,57)*;

Gevonden: 76,6!*; H 8,7 !*.

Bereiding 7 116.178- Dibydroxy-21 -fenyl-pregna-1(-een-2-yn-3-on

Druppelgevijs werd bij 0 °C 7,2 cm3 fenylacetyleen 10 aan een oplossing van 1(0 cm3 van een 1,3 molaire oplossing van n-butylli- thium in bezaan en 1(0 cm3 vatervrije tetrahydrofuran toegevoegd. Vervolgens werd 3 g 3-etho*y-11Ö-hydroxy-androsta-3,5-dieen-17-on toegevoegd, waarna bij kamertemperatuur 17 uur werd geroerd. Het mengsel werd in een waterige ammoniumcblorideoplossing gegoten en met ether werd geeztraheerd. 15 Het verkregen produkt werd over silica gechromatografeerd (elueermiddel benzeen:etbylacetaat met 0,2!* triethylamine). Het produkt met R^, * 0,35 werd geïsoleerd en in 30 minuten met een oplossing van 125 cm3 methyl-alkobol en 25 cm3 van een- 1 ff zout zuur oplossing behandeld. Daarna werd in water uitgegoten, met methyleenchloride geëxtraheerd en boven natrium-20 sulfaat gedroogd. De oplosmiddelen werden verdampt en het verkregen pro dukt door chromatografie gezuiverd. Zo werd 1,1 g gewenst produkt verkregen; /e/p° * -^° + 2° (c B 0,7!* in CHClg).

Bereiding 8 118.178- Dihydroxy-9u-fluor-21-methyl-pregna-1, 1(-dieen-20-yn-3-on 25 Trap A: 178-hydroxy-98,118-epoxy-21-methyl-pregna-1,1(-dieen-20-yn-3-on 15,6 g 0,6jS-'s kaliumterbutylaat werd in 600 cm3 te-trahydrofuran overgebracht. Propyn werd anderhalg uur in de verkregen oplossing geleid. Daarna werd een oplossing van U g 9,116-epozy-androsta-1,U-dieen-3,17-dion, bereid volgens het Franse Octrooischrift 1.222.1(21(, 30 in 1(0 cm3 tetrahydrofuran toegevoegd· Vervolgens werd nog 3 dagen geroerd.

Daarna werd in water uitgegoten, met ether geeztraheerd, met water gewassen, over natriumsulfaat gedroogd en bij verlaagde druk drooggedampt. Zo werd U,5 g wan een produkt, dat vervolgens als zodanig werd gebruikt, verkregen. Trap B: 118,178-Dihydro3qr-9a-fluor-21-methyl-pregna-1,l(-dieen-35 20-yn-3-on

Bij —1(0 °C werd bij het in trap A verkregen produkt, 7906214 τ ·+ * ·*· 1¾ als oplossing in 1*5 cm3 dixnethylformaari.de, een komplex van 1*5 cm3 fluor-waterstofauur en dimethylformaaiide gegoten. De temperatuur mocht veer op kamertemperatuur komen en er verd nog 1*8 uur geroerd. Daarna verd in een oplossing, die water, ijs en aamioniak bevatte, uitgegoten. Ha af zuigen 5 verd tot neutrale reactie uitgevassen. Zo verd 3,5 g produkt verkregen.

De moederlogen werden met ether geëxtraheerd, zodat 1,1 produkt verd verkregen. De heide zo verkregen porties werden hij elkaar gevoegd en door chromatografie over silica (elueermiddelen 6:1* benzeen-ethylacetaat, daarna 8:2 methyleenchloride:aceton) gezuiverd en uit een mengsel van methyleen-10 chloride en isopropylether herkristalliseerd. Zo verd 1,115 g gewenst produkt met smpt 220 °C verkregen; /a/^° * -2,5° + 2° (c * 0,5/5 in CHCl^) Analyse voor C22H27°3F (358,1*5):

Berekend: C 73,71*; H 7,59*; F 5,29*

Gevonden: C 73,5*; H 7,7 *} F 5,0*.

15 Bereiding 9

Bereiding van 3-ethoxy-11a-hydroxylandrosta-3,5-dieen-17-on 1*3 g 11B-hydroxy-androst-l*-een-3,17-dion, hereid volgens het Amerikaanse Octrooischrift 3*072.681*, 215 cm3 ethanol en 1*3 cm3 van een 0,26 molaire oplossing van ethylorthoformiaat werden tot 20 50 °C verwarmd. Vervolgens verd 5,2 cm3 van een oplossing van 0,1*8 g p-to- lueensulfonzuur in 50 cm3 ethanol toegevoegd. De ontstane oplossing verd 5 minuten op 50 °C gehouden, waarna 8,6 cm3 triethylamine verd toegevoegd en tot 20 C afgekoeld. Daarna verd 258 cm3 water toegevoegd. Het reactie-mengsel verd een uur op 0 + 5 °C gehouden, gefiltreerd, met een mengsel van ' 25 ethanol: water:pyridine (50:50:0,5) uitgevassen, zodat 1*0,1 g gewenst produkt werd verkregen; dit verd als zodanig gébruikt.

Bereiding 10

Bereiding van 3-ethoxy-11 B-hydroxy-6-methy-androsta-3,5-dieen-17-on 1,80 g 11B-hydroxy-6e-methyl-androst-l*-een-3,17-30 dion verd in een oplossing van 10 cm3 ethanol en 2 cm3 trlethoxymethaan gesuspendeerd. De suspensie verd in een stroom stikstof hij 50°C geroerd. Daarna verd 0,25 cm3 van een oplossing van 1*80 mg p-tolueensulfonzuur in 50 cm3 ethanol toegevoegd, 5 minuten later gevolgd door 0,1* cm3 triëthyl-* amine, waarna in een had ijs verd gekoeld en druppelgevijs water verd toe-35 gevoegd. Iet verkregen neerslag verd afgezogen, met een 7:3 mengsel van ethanol:water uitgewassen en gedroogd. Zo verd 1,66 g produkt met Rf = 7906214 ff 15 0,55 (1:1 "benzeen:ethylacetaat) verkregen.

Bereiding 11 3-Ethoxy-l 1 -oxo-173 -hydroxy-pregna-3,5-di een-20-yn

Droog propyn verd 2 uur bij 0 °C in 132 cm3 5 van een 1,15 solaire oplossing van ethylmagnesiumbromide in tetrahydrofu- ran geleid. Onder voortgezet doorleiden kan de temperatuur op 20 °C komen, vaaraa in U0 minuten een oplossing van 20 g 3-ethoxy-11,17-dioxo-androst ar· 3,5-dieen (in het Amerikaanse Octrooischrift 3.055*917 beschreven) in 80 cm3 droge tetrahydrofuran verd toegevoegd. Er., verd 1 uur geroerd, in 10 een met ijs gekoelde oplossing van ammoniumchloride uitgegoten, met ether geëxtraheerd, set vater uitgewassen, gedroogd en drooggedaopt. De kristallen verden met isopropylether die enkele druppels pyridine bevatte o

uitgewassen waarna 17,7 g gewenst produkt met smpt. 172 C werd verkregen. Voorbeeld VII

15 Farmaceutische preparaten

Een zalf voor plaatselijke toepassing met onderstaande samenstelling verd bereid:

Produkt van Voorbeeld II 1 g

Excipiënt, aanvullen tot 100 g

ExcipiSnt bestaat uit lanoline en vaseline 20 ...

Onderzoek naar de huidaktxviteit van de urodukten van Voorbeeld II en III.

die hierna produkt A en -produkt B zullen worden genoemd

De huxdaktiviteit verd met de proef van croton- oedeern onderzocht.

Proef van crotonoedeem:

De gebruikte techniek berustte op die van Tonel- 25 li es (zie Endocrinologie 21 (19^5), 625): oedeem werd bij muizen veroorzaakt door crotonolie pp een oor aante brengen.

- bij de suizen van de eerste groep verd de oplossing van crotonolie op het rechte oor opgebracht; - bij de muizen van de tweede groep werd op het rechte oor de oplossing 30 van crotonolxe, waaraan het te onderzoeken produkt was toegevoegd, opgebracht.

- op de linker oren van de muizen werd geen enkel produkt opgebracht.

Na 6 uur verden de oren afgesneden en gewogen.

35 79 0 62 1 4 * *>-- 16

Het gewichtsverschil tussen het rechter en linker oor was een maatstaf voor de ontsteking.

Het bleek dat bij een dosering van 0,2mg/kg A en B duidelijk aktiviteit tegen ontsteking vertoonden.

7906214

Claims (6)

1. Acetyleenderivaten net formule 1* van het formuleblad, vaarin een alkylradikaal net 1-3 kool&tofatomen is, Rf een van een organisch carbonzuur of carbonylzuur net 1-18 koolstofatomen afgeleid acylradikaal is, R^ een verzadigd of onverzadigd alkylradikaal net 5 1-12 koolstof at omen, een trifluormethylradikaal, een axylradikaal met 6-12 koolstfatcoen of een aralkylradikaal net 7-12 koolstofatonen is, 7 een waterstofatoom, een fluoratoom of een methylradikaal is, X een waterstofatoom, een chloor-, fluor- of broomatocm is en de stippellijnen in de ringen A en B een of twee, eventueel bij 1(2) en 6(7) aanwezige dubbele 10 bindingen voorstellen, met duin verstande dat indien R^ een methylradikaal is en indien de ring B verzadigd is, X geen chloor-, fluor- of broomatocm is, wanneer 7 een waterstofatoom is, en geen waterstofatoom is, wanneer 7 een fluor is.

2. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, 15 waarin R^, R^, X, 7, en de stippellijnen de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben en R een van een organisch carbonzuur met 1-18 kool-stofatomen afgeleid acylradikaal voorstelt.

3. Verbindingen met formule 1' volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ een methylradikaal is.

4. Verbindingen met formule 1’ volgens een der conclusies 1-3, waarin de ring A een ethylenisch onverzadigdheid bij 1(2) bevat.

5. Verbindingen met formule 1' volgens een der conclusies 1-4, waarin de ring B verzadigd is.

6. Verbindingen met formule 1’ volgens een der conclusie 1-5» waarin 7 een waterstofatoom is.

7· Verbindingen met formule 1' volgens een der conclusies 1-6, waarin X een waterstofatoom is.

8. Verbindingen met formule 1' volgens een der 30 conclusies 1-7» waarin Rg een verzadigd of onverzadigd alkylradikaal met 1-4 koolstof atomen en in het bijzonder een methylradikaal is.

9. Verbindingen met formule 1^ van het formuleblad, waarin Rf de in conclusie 1 genoemde betekenissen heeft.

10. Geneesmiddelen, bestaande uit de verbindingen 7906214 V volgens een der conclusies 1-9.

11. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk. dat zij als aktief bestanddeel tenminste een geneesmiddel volgens conclusie 10 bevatten.

12. Farmaceutische preperaten die plaatselijk moe ten vorden toegediend, met het kenmerk, dat zij als aktief bestanddeel tenminste een geneesmiddel volgens conclusies 10 bevatten.

13. Werkwijze ter bereiding vanrnieuwe organische verbindingen, met het kenmerk, dat verbindingen met formule 1' van het 10 formuleblad volgens een der conclusies 1-9 vorden bereid, door men een verbinding met formule 2, waarin E1, R^, Y, X en de stippellijnen de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, te onderworpen aan de inwerking van een veresteringsmiddel, dat het acylradikaal R’ alleen op de 17-plaats kan invoeren, waarbij R' de in conclusie 1 genoemde betékenis heeft, zo-15 dat de overeenkomstige verbinding met formule 1' wordt verkregen. lil·. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk. dat het gebruikte veresteringsmiddel beantwoordt aan formule 2a, waarin R dezelfde betekenis heeft als in conclusie 2, X1, X^, X^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een nitrogroep 20 voorstellen, met dien verstande dat tenminste een van de groepen , X^ en X^ een nitrogroep is.

15. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk. dat het gebruikte veresteringsmiddel beantwoordt aan de formule Hal-RJ , waarin Hal een chloor- of broomatoom is en R' 1 een van een orga- 25 nisch carbonylzuur met 1-18 koolstof atomen, afgeleid acylderivaat is?·

16. Werkwijze ter breiding van nieuwe organische verbindingen, met het kenmerk, dat verbindingen met formule 1' volgens een der conclusies 1-9 worden bereid, door een verbinding met formule 3, waarin Rj, Rg, X en Y de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben en alc 30 een alkylradikaal met 1-12 koolstofatomen is, te onderwerpen aan de inwer king van een veresteringsmiddel zodat de overeenkomstige verbinding met formule k% waarin R^, Rg, alc, X, Y en R' de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, wordt verkregen, waarna men deze onderwerpt aan de inwerking van een réduktiemiddel, zodat de overeenkomstige 113-OH verbin-35 ding wordt verkregen, die men onderwerpt aan de inwerking van een zuur hydrolysemiddel of van een stof,- die de keto funktie kan vrijmaken en het 7906214 systeem Δ^,6 Tan dubbele bindingen kan doen ontstaan, of aan de inwerking ▼an een stof, die de keto fonktie kan vrijmaken en bet systeem Δ1,1^,6 van dubbele bindingen kan doen ontstaan, zodat de overeenkomstige verbinding met formule 1 ’ wordt verkregen. / J ✓ 7906214 5 , Ri OH nD» H0\^xl__y0R c=rCR2 NcsCR* 1 , 1* y 1 y 0H or' HO ^i’ ^OH T'C=C-CHj 'C-CF^ «w^A °^r 2 y NOZ R, L_ J__ Z\^J__/0H R0-fyh RO—Q>-NO, % 2a N°2 2b o^Y . 2a Y OH R1 OH ΠΜ Rl \z\_/ 9” OH CHX I J C=CRt C^CRe °^T 2 b o^V 2C Y Y °<* /0H OH * ,cY^-K 0lt/vv y°H 'CsCRj. CHjf Nv Γ * T CsCRj o^J 2q o^kA-J 2e y I Y Rt OH n Rt ,0R* °γ-Ν / °Y^xL_y C sC— R2 il l'"C=C — R^ jCKi ‘o jCKj^ / alcO^TJ 3 alcO^^Y 4 Y Y 7906214 5' ζγ1_/ \^Sj° 5 Y R, . OH O 6h^n f HCs-CRj 7

6. X I / x T Y OH Rl 0 JTj T C= CRj 9 LO | 8 Y °H R’ OH -]/H ^M^Sc-cr*. /vj5CÜV'C2CR^ Χ^Χγ lo'^5^T i Y 11 10 * . 7906214 ] η i a Amamwiha 7rnT crane IPfilTlfi iöGht . tfi Ρ&ΓΙ.Ι S « FrflUknjk