PT87117B - Processo para a preparacao de 17 a-etinil-17 b-hidroxi-18-metil-4,15-estradieno-3-ona e novos produtos intermediarios para este processo - Google Patents
Processo para a preparacao de 17 a-etinil-17 b-hidroxi-18-metil-4,15-estradieno-3-ona e novos produtos intermediarios para este processo Download PDFInfo
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Description
Memória descritiva
4. presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de 17 OC-etinil-17 -hidroxi-18-me til-'ι, 15-estradieno-3-ona (Gestoden) e dos novos compostos intermediários para este processo. 0 Gestoden é urn gestagénio fortemente activo que, por exemplo, pode ser usado como componente ges. tagénico em composiçães farmacêuticas para a contracepção (meméria descritiva da Patente Alemã DE 25 ^6 062.), 'Já se conhecem vários processos para a preparação J. 1 de Gestoden. A introdução da ligação dupla , no entcinto, não se considera ainda como problema suficientemente resolvido. Os métodos químicos de desidrogenação decorrem com pequenos rendimentos porque o grupo 18-metilo inibe a reacção (me
- 1 mória descritiva publicada para inspecção nublica da Patente Alemã 24 39 082). A desidrogenação com o auxilio da rnicrcbiolo gia caracteriza-se por elevados custos de síntese (memória descritiva publicada para inspecção publica da Patente Alerã 24 56 068).
Em Tetrahedron, 42, (1986), 2971-2977, descreve—se um processo para a desidrogenação d.e cetonas por reo.cções catalisadas por paládio de enolacetatos cor.' carbonatos de alilo.
A requerente verificou que a desidrogenação catalisada por paládio se Õode utilizar para a inserção dupla
E
Z\ em gestoden. 0 processo tem a vantagem de a desidrogenação se realizar em condições relativamente suaves e com maio res rendimentos do que com os processos conhecidos.
A presente invenção referc-s'' por consequência a um novo processo para a preparação de gestoden, caracteriza do pelo fôfto de se fazerem reagir compostos da fórmula geral II
na qual significa um radical alquilo com 1 - 3 áto;.^s de carbono e Rg significa um grupe aoilo ou um grupo trialquilsililo com até 10 átomos de carbono, sob catálise provocada por paládio, com obtenção de compostos da fótmula geral III
na qual significa um radical alquilo com 1-3 átomos de carbono e »duzir-se o grupo 17-ceto procedendo de maneira conhecida, se fazer reagir o anel-A aromático com amoníaco líquido de acordo com Birch de maneira a obter-se 3-metoxi-2,5(10),15-estratrieno-17 jjS -ol, se reoxidar o grupo 17-hidroxi com obtenção do grupo 17-ceto, se etilinar o grupo 17-ceto e se eliminar o 3-enoléter.
Nas fórmulas II e III, o símbolo significa um radical alquilo com 1 até 3 átomos de carbono, doe quais os preferidos são os radicais metilo e etilo. Como radicais acilo Rg na fórmula II interessam os de ácidos carboxilicos com até 10 átomos de carbono; como exemplos podem mencionar-se os radicais acetilo, trifluoracetilo, trimetilacetilo, proplonilo, butirilo, heptanoílo e benzoílo, dos quais o preferido é o radical acetilo. Como grupo trialquilsililo, utiliza-se especialmente o grupo trimetilsililo.
A reacção catalizada com paládio dos correspondentes enolacetatos realiza-se com alcóxido de trialqu.ilsililo ou com alcóxido de trialquilestanho e carbonato de alilo com bons rendimentos. Como dissolventes interessam nitrilos em especial, acetonitrilo.
De acordo com uma forma de realização preferida, trata-se o derivado de enol, no seio de acetonitrilo,
com quantidades catalíticas de acetato de paládio assim como COB1 quantidades catalíticas de metóxido de tributilestanho em presença de carbonato de limetilo em excesso sob aquecimento a refluxo. Depois de um tempo de reacção de 1 - 3 horr.s pode separar-se o produto desidrogenado e purificar-se por cromatografia.
processamento posterior dos compostos da fórmula geral III para obtenção deGestoden da fórmula I é esclarecido por meio do seguinte esquema reaccional.
Reduz-se a 17-cetona, por exemplo, com boro-hidreto de sódio em presença de iões cério-(lll); por redução de acordo com Birch do Anel-A aromático, oxidação do 17 -álcool, por exemplo, com dióxido de manganês, etinilação da 17-oetona e subsequente eliminação ácida do enoléter, obtém-se ••Grestoden” da fórmula I.
EXEMPLO 1
17-Acetoxi-3-metoxi-18-metil-1,3,5Í1Q),16-estratetreno
A 120°C de temperatura do banho, agitam-se 3θ gramas de 3*-metoxi-18-metil-l,3,5(10)“estratrieno- 17-ona / J. | Org. Chem 40 (1975) 681/ com 1,5 gramas de ácido p-toluenossul-’ fónico, no seio de 200 mililitros de acetato de isopropanilo durante 22 horas* Em seguida, dilui-se com acetato de etilo, lava-se coe solução de carbonato de sódio e cora solução de cloreto de sódio, seoa-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura* Depois de cromatografia, obtêm-se 27,6 gramas de l-acetoxi-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10),16-estratetreno com o ponto de fusão de 105 - 106°C.
EXEMPLO 2
3-Metoxi-18-metil-l,3 «5(10),15-estratetreno-17-ona
No seio de 5O mililitros de acetonitrilo, squecem-se a refluxo durante 1,5 horas 3,4 gramas de 17-acetoxi-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10),16-estratetreno com 2,3 mililitros de carbanatode alilmetilo, 220 miligramas de acetato de paládio e 58O microlitros de metóxido de tributilestanho. Depois, dilui-se com água, extrai-se com diclorometano e concentra-se até à secura em vácuo. Depois da purificação por cromatografia, obtêm-se 2,1 gramas de 3-nietoxi-18-metil-l,3,5(10) ,15-estratetreno-17-ona com o ponto de fusão de 158 - 160°C,
EXEMPLO 3
3-Metoxi-18-metil-l*3,5Í1Q)*15-estratetreno-17 J^-ol
No seio de 3θ mililitros de tetra-hidrofure.no e 45 mililitros de metanol, misturaram-se 4,7 gramas de 3-metoxi-18-me t il-1,3,5(10) ,15-estratetreno-17-ona com 6,8 gramas de cloreto de cério-(TIl) hepta-hidratado. A 0°C adiciona-se 1,0 grama de boro-hidreto de sódio em várias porções. Depois de 1 hora, adiciona-se a mistura reaccional a gelo/água» Separa-se o produto que precipitou por filtração sob sucção, dissolve-se em acetato de etilo, lava-se com água e seca-se. Obtêm
=,, 4,5 gramas d© 3-metoxi-18-metil-l(3,5(l^),15_sstratetreno-17 J» -ol sob a forma de espuma.
EXEMPLO 4
3-Metoxi-18-metil-2,5(10).15~estratrieno-17 fo -ol
Adicionam-se 5,θ gramas de 3-metoxi-18-irietil-1,3,5(10),15-estratetreno“l 7J3 -ol no seio de 25O mililitros de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C, a 25O mililitros de amoníaco líquido. Mistura-se com 30 mililitros de etanol e juntam-se 1,5 gramas de litio em pequenas porções. Depois de a reacção se completar, evapora-se o amoníaco, sob arrefecimento adiciona-se água gota a gota, dilui-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica até à neutralidade e seca-se0 Obtêm-se 4,7 gramas de 3-metoxi-18-metil-2,5(10),15-®stratrieno-17 p -ol sob a forma de espuma.
EXEMPLO 5
3-Metoxi-18-metil-2,5(10),15-estratrieno-17-ona
No seio de 25O mililitros e 35 mililitros de t-butanol, aquecem-se a refluxo durante 18 horas 4,7 gramas de 3-metoxl-18-metil-2,5(10),15-estratrieno-17 -ol com 10 gramas de dióxido de manganês. Em seguida, filtra-se sob sucção através de Celite, lava-se com clorofórmio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida. Depois da purificação por cromatografia em gel de sílica com hexano/acetato de etilo, obtêm-se 4,1 gramas de 3-iuetoxi-18-metil-2,5(10) ,15-estratrieno-17-ona pura, com o ponto de fusão igual a 89 - 91°C.
EXEMPLO 6
C^--Etinil-17 -hidroxi-18-metil~4,15-estradieno-3-ona (Gestoden)
Numa solução de 40 mililitros de n-butil-lítio (a 15 por cento em hexano) em 100 mililitros de tetra-hidrofurano introduz-se a 0°C durante 3θ minutos uma corrente de acetileno e depois adicionam-se gota a gota 4,0 gramas de 3-metoxi-2,5(10),15-e stratrieno-17-ona em 40 mililitros de tetra-hi- 6 -
drofurano. Depois de 45 minutos, à mistura reaccional adicionara-se 16 mililitros de ácido clorídrico semiconcentrado e agita-se durante 4j> minutos à temperatura ambiente. Dilui-se com acetato de etilo, lava-se com água até à neutralidade e seca-se. Depois de se recristalizar em acetato de etilo, obtêm-se 2,4 gramas de 17 oí -etinil-17-hidroxi-18-metil-4,15-estradieno-3-ona com o ponto de fusão igual a 19ó°C.
Claims (3)
- Processo para a preparação de 17c4 -etinil-17J5 -hidroxi-18-metil-415-estradieno-3-ona da fórmula I17-enoléster caracterizado pelo facto de se fazer reagir umII- 7 í í na qual o símbolo R^ significa uir. radical com 1-3 átomos de carbono e o símbolo R^ significa sililo com até 10 átomos sob catálise de paládio fórmula geral III um de grupo acilo ou um grupo trialquil carbono, maneira a obter-se compostos daIII qual o símbolo R^ significa um carbono, e se reduzir o grupo 17-ceto, se fazer reagir o anel A com amoníaco líquido segundo a reacção de Birch de maneira a obter-se J-metoxí-2,3(10),15-estratrieno-17 /ò-ol, se reoxidar o grupo 17-hidroxi com obtenção do grupo 17-ceto, se eti17-ceto e se eliminar o 3~enoléter.radical alquilo com 1-3 átomos de hilar o grupo
- 2Processo de acordo com as rei\rindicão1, caracterizado dos seguintes pelo facto de, como produto final, se obter compostos s uma)b)c)d)
- 3-metoxi-18-metil-l,3,5(1°),lõ-est^3 tetreno-17-onaj 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10),15-estratetreno-17 /3-olj 3-metoxi-l8-metil-2,5(10),15-estra trieno-17 /$-ol; 3-metoxi-18-metil-2,5(10),15-estratrieno-17-ona._ 8 Λ requerente declara uue o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã em 31 de Março de 1987, sob o nS. P 37 10 728.3.
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920110 |
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| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
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